Адреномиметики

Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность адренергических синапсов

Симпатическая нервная система является важным регулятором активности сердца и периферических сосудов, в особенности в ответ на стресс.

Адренергический синапс состоит из пресинаптической мембраны, то есть окончаний адренергического нерва, синаптической цели и постсинаптической мембраны, то есть эффектора.

В отличие от холинергических рецепторов, адренергические рецепторы возбуждаются несколькими эндогенными (вырабатываемыми в организме) биологически активными веществами. Два из них – норадреналин и дофамин — являются нейромедиаторами, синтезируемыми в пресинаптических утолщениях адренергических нейронов (нервных клеток), а третье  – адреналин – является гормоном, синтезируемым в мозговом веществе надпочечников. В отличие от нейромедиаторов (норадреналин и дофамин) адреналин выбрасывается не в синаптическую щель, а в кровь, а затем уже током крови «доставляется» к соответствующему рецепторному образованию – адренорецептору. Вместе с тем в последнее время появились сообщения о том, что адреналин может выступать в роли истинного нейромедиатора – в центральной нервной системе обнаружены нервные клетки, которые при возбуждении выделяют адреналин. Все эти три биологически активные вещества синтезируются в организме из одного и того же вещества — аминокислоты тирозина. На пресинаптической мембране из тирозина под влиянием ряда ферментов образуется дофа, дофамин и затем норадреналин, который находится здесь в виде трех фракций: стабильной (резервной), лабильной и свободной, из которой норадреналин выделяется при поступлении нервного импульса. Эти фракции находятся в состоянии динамического равновесия, то есть при истощении одной, она пополняется из другой.

Судьба выделенного в синаптическую щель норадреналина. Адренергический синапс работает более экономно, чем холинергический, здесь до 80% выделенного норадреналина вновь захватывается нервным окончанием (нейрональный захват) и депонируется. Небольшая часть захватывается постсинаптической мембраной, то есть эффектором (экстранейрональный захват). Моноаминооксидаза (МАО) инактивирует норадреналин в волокне и эффекторах, а катехол-орто-метилтрансфераза (КОМТ) – в щели, в крови и также в эффекторах.

На постсинаптической мембране находятся адренорецепторы, то есть биохимические системы чувствительные к норадреналину. В зависимости от чувствительности к различным веществам адренорецепторы делятся на α-адренорецепторы, которые делятся на α_1, α₂  и  β-адренорецепторы, которые делятся на β₁, β₂ , β₃.

α₁-адренорецепторы располагаются постсинаптически, а именно в сосудах: слизистых оболочек, кожи, подкожной клетчатки, кишечника, почек, в крупных магистральных сосудах, а также в центральной нервной системе, радикальной мышце радужки, в капсуле селезенки, в мышцах и сфинктерах желудочно-кишечного тракта, матке, мочевом пузыре и т.д.

α₂-адренорецепторы находятся, во-первых,  пресинаптически и регулируют  обратную отрицательную связь выделения норадреналина в синаптическую щель, то есть при их возбуждении выделение норадреналина уменьшается, а при блокаде  – увеличивается; во-вторых, внесинаптически, то есть к ним нерв не подходит. Например, в некоторых сосудах и возбуждаются адреналином, циркулирующим в крови.

Постсинаптические и внесинаптические β-адренорецепторы распологаются:

β₂ – в коронарных, мозговых, печеночных, легочных сосудах и сосудах скелетных мышц, а также в бронхах, матке, печени и др.

β₁–адренорецепторы, например, находятся в сердце,

β₃ – в жировой ткани. β-адренорецепторы находятся и в центральной нервной системе.

Пресинаптические β₂–адренорецепторы осуществляют положительную обратную связь выделения норадреналина в синаптическую щель, то есть при их возбуждении увеличивается выделение норадреналина, а при блокаде – уменьшается. Функционально более важны пресинаптические α₂-адренорецепторы, чем β₂-адренорецепторы.

Через α-адренорецепторы симпатическая нервная система реализует стимулирующие влияния на органы и ткани, например, сосуды суживаются, капсула селезенки и матка сокращаются, кроме кишечника, тонус мышц которого снижается.

Через β-адренорецепторы симпатическая нервная система реализует угнетающие влияния на органы и ткани, например, бронхи и матка расслабляются, сосуды расширяются. Но возбуждение β₁-адренорецепторов сердца сопровождается стимуляцией его работы. Через β-адренорецепторы симпатическая нервная система реализует активирующие влияния и на обмен веществ, стимулируя гликогенолиз и липолиз.

Стимуляция α-адренорецепторов

Основные эффекты:

• к сужение периферических кровеносных сосудов;
• сокращению мышц мочевого пузыря, матки, сокращение радиальной мышцы радужки (мидриаз – расширение зрачков);
• понижению тонуса и ослабление перистальтики кишечника.

Стимуляция β₁-адренорецепторов

Основные эффекты:
– повышение силы сокращений
– повышение частоты сокращений
– облегчение атриовентрикулярной проводимости;
– повышение автоматизма волокон проводящей системы

Стимуляция β₂-адренорецепторов

Основные эффекты:
– расширение кровеносных сосудов
– расслабление гладких мышц бронхов
– снижение тонуса и ритмической сократительной   активности миометрия
– гликонеогенолиз

Классификация адренергических средств

1. I. Адреномиметики:  состоит из 3-х подгрупп средств.

 1)  Средства, стимулирующие одновременно α- β  адренорецепторы

• адреналин – прямой α- β – адреномиметик;
• норадреналин – как медиатор на α- β – адренорецепторы, как лекарство – на α-адренорецепторы.

2) Средства стимулирующие преимущественно α– адренорецепторы

– фенилэфрин (мезатон –  α₁)

– нафтизин (нафазолин, санорин –  α₂) – периферического действия

– галазолин (ксилометазолин – α₂)

– метилдопа (допегит), клонидин (клофелин), гуанфацин – (α₂) – центрального действия

 3) Средства  стимулирующие преимущественно β – адренорецепторы

           а) неселективные, то есть действующие и на β₁, и на β₂ адренорецепторы

– изопреналин  (изадрин)

– орципреналин (алупент, астмопент)

б)  селективные (преимущественно β₂– рецепторы)

1) средней продолжительности действие –  до 6 часов.

– сальбутамол

– фенотерол (беротек)

2) продолжительного  действие –  до 10 часов.

– сальметерол  и др.

в)  селективные (преимущественно β₁– рецепторы)

– добутамин (добутрекс)

II.Симпатомиметики:

– эфедрин

1. I. α и β-адреномиметики
2. Адреналина гидрохлорид (Adrenalini hydrochloridum) –  1%  раствор  в  ампулах  по  1 мл.

К нему более чувствительны  β-адренорецепторы, а при увеличении дозы возбуждаются и α-адренорецепторы.

К β-адреномиметическим эффектам адреналина относятся:

• его стимулирующий эффект на сердце. Адреналин, возбуждая β₁ адренорецепторы сердца, увеличивает все 4 функции сердца:

– повышает силу сокращений, то есть увеличивает сократимость миокарда (положительный инотропный эффект);

– повышает частоту сокращений (положительный хронотропный эффект);

– улучшает проводимость (положительный дромотропный эффект);

– повышает автоматизм (положительный батмотропный эффект).

Вследствие чего увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, а значит, ударный и минутный объемы сердца. Этот эффект сопровождается очень неблагоприятным явлением – повышением потребности миокарда в кислороде!

• расширение коронарных, легочных, мозговых, печеночных сосудов и сосудов скелетных мышц, за счет чего может снизиться диастолическое давление;
• бронхолитический эффект, так как возбуждает β₂-адренорецепторы бронхов, адренергические влияния усиливаются и бронхи расширяются;
• снижается тонус матки;
• адреналин стимулирует обмен веществ.

Возбуждая β-адренорецепторы, функционально связанные с аденилатциклазой, которая переводит АТФ в циклический 3’5′ АМФ (аденозинмонофосфат), который сам и через протеинкиназы стимулирует гликогенолиз в печени и мышцах и липолиз, вследствие чего появляется гипергликемия и увеличение в крови жирных кислот, которые как и глюкоза являются непосредственным источником энергии. В общем выше перечисленные эффекты, возникающие под влиянием небольших доз адреналина, адаптируют организм к усиленной мышечной деятельности. В этом и заключается биологическое значение адреналина, который поступает в кровь при эмоциональном напряжении, связанном с предстоящей борьбой или бегством.

К α-адреномиметическим эффектам адреналина, которые развиваются от больших доз, относятся:

1) мидриаз, так как адреналин возбуждает α-адренорецепторы радиальной мышцы радужки, увеличивая на нее адренергические влияния, мышца сокращается, что приводит к расширению зрачка;

2) несмотря на мидриаз, внутриглазное давление снижается за счет сужения сосудов и уменьшения образования внутриглазной жидкости;

3) возбуждая α-адренорецепторы сосудов слизистых оболочек, кожи, подкожной клетчатки, кишечника, почек и крупных магистральных сосудов, он их суживает, вследствие чего повышается артериальное давление, то есть возникает прессорный эффект;

4) адреналин сокращает капсулу селезенки. Сокращение капсулы селезенки сопровождается выбросом в кровь большого количества эритроцитов. Последнее носит защитный характер при реакциях напряжения, например, вследствие гипоксии и кровопотери;

5) повышает тонус матки;

6) сфинктеров желудочно-кишечного тракта, но снижает тонус мышц и перистальтику кишечника.

Влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему

при подкожном и внутривенном введениях.

При подкожном введении он местно суживает сосуды, так как возбуждает в них α-адренорецепторы и через суженные сосуды всасывается в кровь медленно, то есть в малой дозе, которая возбуждает только наиболее чувствительные β-адренорецепторы. За счет возбуждения β-адренорецепторов сердца возникает тахикардия и расширение сосудов, где есть β-адренорецепторы. При внутривенном введении этой же дозы, которая сразу появляется в крови, возбуждается, кроме β-адренорецепторов и α-адренорецепторы.

За счёт возбуждения α-адренорецепторов сосуды суживаются, артериальное давление повышается. При этом на сердце действуют две противоположно-направленные силы: прямая стимулирующая за счёт возбуждения β₁-адренорецепторов сердца и рефлекторная тормозящая за счёт повышения артериального давления и раздражения барорецепторв дуги аорты, что ведёт к повышению влияния блуждающего нерва на сердце. Превалирует рефлекторная сила, поэтому возникает рефлекторная брадикардия. Такое противоположное влияние на сердце очень неблагоприятно, что в сочетании с повышением потребности миокарда в кислороде может привести к эктопическому ритму, то есть к аритмии. Поэтому адреналин в настоящее время внутривенно не вводят, за исключением анафилактического шока.

Показания к применению. При введении внутрь адреналина гидрохлорид разрушается.

β- адреномиметический эффект, который достигается подкожным введением, используется:

1) при атриовентрикулярной блокаде;

2) для купирования приступа бронхиальной астмы;

3) при гипогликемии (передозировке инсулина);

4) интракордиально вводят при остановке сердца.

α-адреномиметический эффект используется:

1) для расширения зрачка и при некоторых формах глаукомы;

2) для удлинения и усиления эффекта местных анестетиков, так как он суживает сосуды, и анестетик в кровь всасывается медленно;

3) иногда – для остановки кровотечения применяют тампоны, смоченные адренолином;

4) в глазной и ЛОР-практике адреналин добавляют в капли и в мази как сосудосуживающее (противовоспалительное) средство.

5) при анафилактическом шоке адреналин является средством выбора, его вводят внутривенно для купирования бронхоспазма и повышения артериального давления.

Побочные эффекты:

• легкое беспокойство, тремор, возбуждение. Указанные симптомы не страшны, так как проявление данных эффектов кратковременное, да и к тому же больной находится в экстремальной ситуации;
• при внутривенном введении повышает артериальное давление;
• вызывает тахикардию;
• из-за повышения потребности миокарда в кислороде появляется боль в сердце;
• при в/в введении адреналин может вызвать аритмии сердца, в виде желудочковой фибрилляции, аритмии особенно опасны при введении адреналина на фоне действия средств, сенсибилизирующих к нему миокард (средства для наркоза, например современные фторсодержащие общие анестетики фторотан, циклопропан). Это существенный нежелательный эффект.
• при введении адреналина может возникнуть отек легких, поэтому лучше при шоках воспользоваться препаратом добутамин.

2. Эфедрина гидрохлорид- алкалоид эфедры. Он является непрямым β и α адреномиметиком, так как действует пресинаптически. Эфедрин увеличивает концентрацию норадреналина в синаптической щели за счёт усиления его выделения из нервных окончаний и угнетения нейронального захвата. Эфедрин действует аналогично адреналину, то есть у него такие же β и α-адреномиметические эффекты. Но в отличие от адреналина у эфедрина эффекты развиваются медленнее, но более длительны, так как он не инактивируется МАО и КОМТ. Он менее активен, к нему быстрее развивается привыкание, так как при повторном введении происходит истощение медиатора в окончаниях адренергических нервов. В отличие от норадреналина и адреналина эфедрин не инактивируется в желудочно-кишечном тракте, поэтому его можно вводить и внутрь.

Показания к применению:

• как бронхолитик (при бронхиальной астме);
• для повышения АД, при хронической гипотонии;
• при AV-блоке ;
• для расширения зрачка;
• при насморке, (местное суживание сосудов носа);
• в психиатрии при лечении больных с нарколепсией;
• при отравлениях снотворными и наркотическими средствами, то есть – средствами, угнетающими ЦНС

Так как он стимулирует ЦНС, в связи, с чем может вызвать бессонницу и на ночь вводить нельзя. Редко используется самостоятельно из-за побочных эффектов.

Входит в состав различных комбинированных препаратов:  Теофедрин, Солутан, Бронхолитин (отхаркивающие).

Побочные эффекты:

• повышение артериального давления
• сердцебиение, тахикардия
• приступы стенокардии
• головная боль
• тремор, напряжение
• возбуждение, спутанность сознания
• нарушение сна
• психоз, галлюцинации
• депрессия
• при повторном введении эфедрина через 10-30 минут от первого введения развивается явление тахифилаксии, то есть снижение степени ответа. Связано это с тем, что наступает истощение запасов норадреналина в депо.
• лекарственная зависимость (психическая)

3. Норадреналина гидротартрат преимущественно возбуждает α₁-адренорецепторы, поэтому наиболее выражено у него прессорное действие. Мало выражены β-адреномиметические эффекты и практического значения не имеют. Применяют только внутривенно капельно при острой сосудистой слабости (при струйном введении эффект длится 5-7 минут ); в/м и п/к не вводится из-за резкого сужения сосудов, вследствие чего может наступить некроз тканей.

Показания к применению:

Используют при состояниях, сопровождающихся острым падением АД. Все виды шока, кроме кардиогенного и геморрагического.

При кардиогенном (инфаркт миокарда) и геморрагическом шоке (кровопотеря) с выраженной гипотензией норадреналин применять нельзя, так как в еще большей степени ухудшится кровоснабжение тканей из-за спазма артериол, то есть наступит ухудшение микроциркуляции

Побочные эффекты: контроль за давлением!!

1. нарушение дыхания;
2. головная боль;
3. проявление аритмий сердца при сочетании со средствами, повышающими возбудимость миокарда;
4. на месте иньекции возможно появление некроза тканей (спазм артериол), при неосторожном введении обязательно обколоть альфа-блокатором – фентоламином.
5. сужение a₁ -АР сосудов почек. При длительном и чрезмерном назначении развивается ишемия и последующая почечная недостаточность.
6. вызывая сужение сосудов кишечника НА затрудняет всасывание различных лекарственных веществ. Эффект может сохраняться 2-3 дня.

1. II. α-адреномиметики

Они возбуждают α-адренорецепторы, суживают сосуды и

1) повышают артериальное давление. Это их основной эффект;

2) вызывают рефлекторную брадикардию за счёт повышения давления, раздражения барорецепторов дуги аорты и усиления влияния блуждающего нерва на сердце;

3) расширяют зрачок, понижают внутриглазное давление, вызывают и другие α-адреномиметические эффекты.

Препараты делятся на: 

1. α₁-адреномиметики – фенилэфрин (мезатон).
2. α ₂-адреномиметики периферического действия – нафтизин, галазолин и др.
3. α ₂ – адреномиметики центрального действия – метилдопа (допегит), клонидин (клофелин, гемитон), гуанфацин.

1. Фенилэфрин (мезатон) является стимулятором преимущественно α₁-АР; очень мало влияет на β-АР сердца. Вызывает сужение артериол и повышение АД (с возможной рефлекторной брадикардией). По сравнению с НА повышает АД менее резко. Эффект около 20 мин; эффективен при приеме внутрь (однако меньше, чем при парентеральном введении).

Показания к применению:

1. Лечение острых гипотоний (0,1-0,5 мл 1% р-р в 40 мл 5-40% р-ра глюкозы). При этом их вводят только внутривенно, так как при внутримышечном и подкожном введении местно суживаются сосуды и препарат будет всасываться в кровь очень медленно.
2. Риниты, конъюнктивиты (0,25 % – 0,5% р-ры).
3. С местными анестетиками (для уменьшения резорбтивного эффекта).
4. Осмотр глазного дна расширение зрачка (менее продолжительно, чем атропин).
5. Лечение открытоугольной формы глаукомы.

α ₂-Адреномиметики периферического действия

В связи с их способностью устранять отечность слизистых оболочек эти препараты получили также название деконгестантов. α ₂ – спазм артериол. Главный недостаток – снижение эффективности при длительном применении и рикошетное усиление заложенности носа при отмене.

2. Нафазолин (нафтизин, санорин) вызывает более длительное, чем α₁

адреномиметики, сужение периферических сосудов. Повышает АД, расширяет зрачки. Применяют нафазолин при острых ринитах, синуситах, гайморитах, евстахиитах, а также для облегчения риноскопии, для остановки носовых кровотечений, при аллергических конъюнктивитах. Системные побочные эффекты отмечаются редко; чаще встречаются местные реакции – ощущение жжения, сухость слизистой. Не рекомендуется применять нафазолин при хронических ринитах. Если препарат применяют длительно, то следует учитывать, что сосудосуживающий эффект его постепенно уменьшается (явление тахифилаксии), поэтому рекомендуется после 5–7 дней приема сделать перерыв на несколько дней. Нафазолин противопоказан при артериальной гипертензии, гипертиреозе, тяжелой глаукоме, сахарном диабете, в грудном возрасте.

3. Оксиметазолин (називин, назол) обладает более выраженным

терапевтическим эффектом по сравнению с другими сосудосуживающими препаратами. Его эффект продолжается в течение 6–8 ч. Показания и противопоказания аналогичны нафазолину.

4. Ксилометазолин (галазолин, ксимелин, отривин) по строению,

свойствам и действию близок к нафазолину и оксиметазолину; имеет аналогичные показания и противопоказания.

5. Тетризолин (визин) – в офтальмологии. Со слизистой конъюнктивы

практически не всасывается. Эффект развивается через несколько минут после закапывания и продолжается 4–8 ч. Тетризолин уменьшает отек и гиперемию конъюнктивы, ощущение жжения, зуда, болезненности слизистой оболочки глаз, слезотечение. Побочные эффекты тетризолина могут быть связаны с местнораздражающим его действием (жжение, затуманенность зрения, покраснение конъюнктивы). Препарат противопоказан при закрытоугольной глаукоме, в возрасте до 2 лет.

III. β-адреномиметики

Средства, действующие на b_1,2-адренорецепторы

Общие эффекты стимуляции бета-АР. b₂-АР- выраженное бронхолитическое действие, расширение сосудов мозга, сердца, брюшной полости, кожи и слизистых, торможение сокращений матки. b₁-АР –учащение и усиление сокращений сердца, повышение потребности миокарда в кислороде, увеличение сердечного выброса. Вместе с тем не суживает сосуды периферических органов. В связи с этим они не повышают АД. Пресинаптические b₂-АР – увеличение выброса НА из окончаний симпатических нервов.

Они делятся на β₁ и β₂-адреномиметики, т.е. неселективные: изадрин (новодрин) и орципреналина сульфат (алупент ).

Основные фармакологические эффекты:

Возбуждение β₂-адренорецепторов бронхов, приводит к:

• снижению тонуса бронхов.
• в расслаблению мышц матки (токолитический эффект)

Возбуждение β₁-адренорецепторов сердца приводит к:

• снижению системного сосудистого сопротивления (снижение ОПС);
• повышению минутного объема кровообращения за счет увеличения ударного объема, а также тахикардии.

Стимулирует ЦНС, на обмен веществ влияет аналогично адреналину.

Показания к применению:

• для купирования приступов бронхиальной астмы. При ингаляции изадрина бронхолитический эффект развивается очень быстро и сохраняется примерно 1 час.
• АВ-блокады, выраженная брадикардия и остановка сердца.

Побочные эффекты: тахикардия, сердцебиение, аритмии, изъязвление слизистой рта при приеме под язык, головная боль, тремор конечностей.

β₂-адреномиметики, т.е. селективные: тербуталин, салбутамол, фенотерол (беротек, партусистен), гексапреналина сульфат и др;

Данные вещества применяют как бронхолитики (ингаляционно, внутрь, парентерально), а также для снижения сократительной активности матки.

Селективные β₂-агонисты гораздо реже вызывают тремор (β₂-АР скелетных мышц – проявляется при пероральном приеме), головную боль и другие побочные эффекты. Механизм действия при БА включает наравне с бронходилатацией и снижением сопротивления дыхательных путей, также подавление высвобождения провоспалительных медиаторов (лейкортиенов, гистамина) тучными клетками (β₂-АР), усиление восходящего тока слизи, снижение проницаемости микрососудов (противоотечное действие) и м.б. ингибирование ФЛА2.

Современные β₂-агонисты (бронхолитики) делятся на β₂-агонисты короткого действия (ингаляционные формы – сальбутамол, фенотерол, тербуталин), β₂-агонисты длительного действия (ингаляционные формы – салметерол, формотерол; пероральные формы сальбутамола замедленного высвобождения – вольмакс, сальтос и др.)

β₂-Агонисты короткого действия обычно используются для быстрого скоропомощного купирования симптомов астмы. Длительное применение 10 и более ингаляционных доз в сутки β₂-агонистов короткого действия может привести к передозировке: сердцебиению, тошноте, а также снижению их эффективности, выраженному усугублению приступов удушья, что связано с десенситизацией (снижением чувствительности) и уменьшением количества β₂-рецепторов. Эти явления ограничивают частоту применения β₂-агонистов короткого действия.

β₂-Агонисты длительного действия характеризуются медленным началом эффекта. Их ценность заключается в том, что они способны обеспечить продолжительный период (около 12 ч) защиты от бронхоспазма. Поэтому они используются в качестве профилактической (базисной) терапии астмы и позволяют уменьшить потребность в бронхолитиках короткого действия.

Фармакокинетика

β₂-адреностимуляторов зависит от пути их введения. Препараты этой группы подвергаются пресистемному метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому биодоступность пероральных форм является сравнительно низкой. При ингаляционном пути биодоступность варьирует в зависимости от типа ингалятора (при применении дозированного аэрозоля лишь около 20% дозы достигает легких, при вдыхании сухой пудры (дискхалер, турбухалер) – до 30%, а при использовании небулайзера – лишь 5–7%. Поэтому терапевтически эквивалентные дозы сальбутамола при использовании дозированного ингалятора и небулайзера составляют 200 и 2500 мкг, соответственно. В/в назначение β₂-агонистов показано только при угрожающих жизни ситуациях.

Сальбутамол – продолжительность действия – 4–5 ч. Среди ПЭ – тахикардия и тремор рук (до 30%), реже – повышение уровня калия плазмы, секреции инсулина (как результат стимуляции β-АР панкреас). У пероральных – больший спектр побочных эффектов, чем у ингаляционных форм.

Фенотерол (как орципреналин и тербуталин – резорцинолы – ОН группы в 3,5 положениях бензольного кольца – устойчивость к КОМТ) – имеет несколько большую по сравнению с сальбутамолом активность и более длительный период полувыведения, назначают в форме дозируемых ингаляций в дозе 200–400 мкг.

Тербуталин при пероральном приеме всасывается хуже других ₂-агонистов (на 25–80%). Т1\2= 3–4 ч, действие препарата сохраняется до 4–4,5 ч. Рекомендуемая ингаляционная доза составляет 250–500 мкг.

Формотерол – новый β₂-симпатомиметик пролонгированного действия с продолжительностью бронхорасширяющего эффекта 8–12 ч, что позволяет принимать его 2 раза в день. Умеренно липофильный препарат – быстрое начало действия (спустя минуты) – купирование приступов астмы. С другой стороны, препарат проникает в липофильную область клеточной мембраны, откуда он постепенно выделяется для повторного взаимодействия с активным участком рецептора. Продолжительность действия формотерола зависит от концентрации (т.е. от количества депонированных молекул). Формотерол характеризуется дозозависимым бронхолитическим действием.

Сальметерол отличается наибольшей продолжительностью действия (12 ч и более). Салметерол по липофильности в 10 000 раз превосходит сальбутамол. Начало действия спустя примерно 30 мин. Длинная цепь молекулы прочно прикрепляется к клеточной мембране, а активный центр ее способен неоднократно активировать рецептор, что и обеспечивает высокую продолжительность действия этого препарата. Таким образом, связь салметерола с рецептором является обратимой и неконкурентой, а потому продолжительность действия салметерола не зависит от дозы. Именно благодаря уникальному механизму действия салметерола риск десенситизации рецепторов минимален. Наиболее часто препарат назначается в дозе 50 мкг 2 раза в день.

Гексопреналин (Гинипрал) – расслабление мускулатуры матки и уменьшению частоты и интенсивности ее сокращений.

Показания. Преждевременные родовые схватки, профилактика преждевременных родов, острая внутриутробная асфиксия плода во время родов вследствие дискоординированной родовой деятельности, иммобилизация матки перед оперативным вмешательством.

Побочные эффекты. Головная боль, головокружение, беспокойство, мышечный тремор, тахикардия и другие аритмии, потливость, падение АД, атония кишечника, отеки, уменьшение диуреза.

β₁-адреномиметики

Препараты, оказывающие влияние преимущественно на миокард и сосуды, применяют их в/в при острой сердечной недостаточности.

Добутамин  (Dobutaminum) –  1,25% раствор  во флаконах по 20 мл, 5%  раствор («концентрат») в ампулах по 5 мл, препарат разводят в стерильной воде для инъекций или в 5% растворе глюкозы для внутривенного капельного введения.

Избирательно стимулирует бета-1-адренорецепторы, проявляя тем самым сильное положительное инотропное действие, повышает коронарный кровоток, улучшает кровообращение. На дофаминовые рецепторы не влияет. Вводится в/в, капельно. Эффект препарата начинается через 2 – 3 мин и достигает максимума к 10 – 15-й минуте. После прекращения инфузии положительное инотропное действие препарата прекращается быстро (в течение 3—10 мин). Это обусловлено тем, что в организме добутамин быстро инактивируется ферментом моноаминооксидазой (МАО).

Показания: шок, развивающийся на фоне инфаркта миокарда, септкопиемии, острой дыхательной недостаточности.

Побочные эффекты:

• тахикардия;
• аритмии;
• резкое повышение АД (легочная гипертензия);
• боль в сердце;
• при использовании высоких доз отмечается сужение сосудов, ведущее к ухудшению кровоснабжения тканей.

Показания к применению адреномиметиков

1. Гипотонии различного генеза (Норадреналин, дофамин, мезатон).
2. Острая сердечная недостаточность (Добутамин).
3. Остановка сердца (Адреналин).
4. Атриовентрикулярная блокада (Изадрин, орципреналин).
5. Бронхиальная астма (Салбутамол, фенотерол, орципреналин, эфедрин).
6. Угроза выкидыша (Партусистен =Фенотерол, гексопреналин).
7. Некоторые формы глаукомы (открытоугольная) ( Мезатон, клофелин, адреналин).
8. Для удлинения действия МА (Адреналин, мезатон).
9. Экстренная терапия анафилактического шока (Адреналин).
10. Гипогликемическая кома (Адреналин).

Побочные эффекты

a– Адреномиметики

Опасный подъем АД. Следствие  – резкая перегрузка сердца, его истощение, острая сердечная недостаточность с развитием отека  легких.

β – Адреномиметики

Нарушения сердечного ритма, приступ стенокардии, мышечный тремор.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Симпатическая нервная система является важным регулятором активности сердца и периферических сосудов, в особенности в ответ на стресс. Специфический эффект стимуляции симпатических нервов опосредуется выделением в нервных окончаниях норадреналина, который и возбуждает адренорецепторы на постсинаптической мембране. Кроме того, в ответ на стресс из мозгового слоя надпочечников выбрасывается адреналин, который кровью доставляется в органы-мишени. Норадреналин и адреналин по химической структуре относятся к группе катехоламинов. Лекарственные препараты, действующие подобно адреналину или норадреналину, называются адреномиметиками, препараты, дейст­вующие противоположно, называются адреноблокаторами.

Функционирование адренергического синапса

Синтез норадреналина в нервном окончании происходит из аминокислоты тирозина через образование ДОФА и дофамина. Норадреналин накапливается в пузырьках совместно с аденозинтрифосфорной кислотой и выделяется в синаптическую щель под действием нервного импульса. Выделившийся норадреналин достигает постсинаптической мембраны и оказывает возбуждающее воздействие на соответствующие адренорецепторы. В то же время, норадреналин способен влиять и на рецепторы, находящиеся на пресинаптической мембране. Особенно  большое значение при этом имеют пресинаптические рецепторы, обеспечивающие так называемую отрицательную обратную связь, стимуляция которых приводит к прекращению выброса новых порций медиатора. Большая часть выделившегося в синаптическую щель норадреналина подвергается обратному захвату нервным окончанием и депонируется в пузырьках – это основной путь пре­кращения эффекта медиатора. В нервных клетках имеется фермент моноаминооксидаза (МАО), который участвует в распаде медиатора, не успевшего попасть в пузырьки. Некоторая часть норадреналина подвергается экстранейрональному захвату, то есть захватывается гладкомышечными или иными клетками, где, как правило, происходит разрушение его при помощи фермента катехолортометил-трансфераза (КОМТ).

Адренорецепторы неоднородны по своей чувствительности к различным агентам. Наиболее важными фармакологическими агентами для классификации адренорецепторов являются адреналин, норадреналин и изадрин (изопреналин). По чувствительности к ним различают два больших класса адренорецепторов -альфа- и бета-адренорецепторы. Для альфа-адренорецепторов ряд активности агонистов выглядит так:  норадреналин > адреналин >изадрин, а для бета-адренорецепторов он противоположен – изадрин > адреналин > норадреналин. В каждом из этих классов выделяют подклассы, среди которых важнейшими являются    альфа-1-,    альфа-2- и бета-1-, бета-2-адренорецепторы. Альфа-1-адренорецепторы локализуются, как правило, постсинаптически и опосредуют эффекты возбуждения симпатической нервной системы. Стимуляция этих рецепторов приводит к сужению кровеносных сосудов, расслаблению продольных мышц желудочно-кишечного тракта, сокращению сфинктеров мочевого пузыря, мидриазу. Альфа-2-адренорецепторы могут локализоваться и пре- и постсинаптически. Пресинаптические альфа-2-адренорецепторы обеспечивают отрицательную обратную связь в адренергическом синапсе. Постсинаптические альфа-2-адренорецепторы опосредуют эффекты адреналина, циркулирующего в крови, в частности его сосудосуживающее действие. Бета-1-адренорецепторы локализуются постсинаптически, и их стимуляция приводит к усилению частоты и силы сердечных сокращений, выбросу ренина из почек и высвобождению свободных жирных кислот. Постсинаптические бета-2-адренорецепторы находятся в гладких мышцах сосудов и внутренних органов, и их возбуждение приводит к расшире­нию сосудов и бронхов, расслаблению гладких мышц кишечника и мочеполовой системы, а также стимулирует распад гликогена в печени. Пресинаптические бета-2-адренорецепторы обеспечивают положительную обратную связь, но они имеют  меньшее  функциональное  значение,  чем  пресинаптические  альфа-2-адренорецепторы.

АДРЕНОМИМЕТИКИ

Как и холиномиметики, адреномиметики могут быть разделены на группы в зависимости от механизма действия и спектра рецепторов, на которые они влияют. Некоторые из этих препаратов действуют непосредственно на адренорецепторы, другие оказывают свое действие не прямо, а за счет влияния на высво­бождение эндогенного медиатора.

Альфа-адреномиметики

Преимущественным влиянием на альфа-адренорецепторы обладают препа­раты нафтизин и галазолин. Оба препарата обладают сильным сосудосуживаю­щим эффектом, который связывают с их действием на постсинаптические альфа-2-адренорецепторы. Применяются препараты в основном местно для лечения ринитов.

Подобным же сосудосуживающим эффектом обладает другой представить этой группы – мезатон, однако механизм его действия основан на стимулирова­нии постсинаптических альфа-1-адренорецепторов. Показания к его применению более широки. Он может применяться как противошоковое средство для повы­шения артериального давления, при этом он эффективен и при приеме внутрь. Может назначаться также местно при ринитах и при определенных видах глау­ком.

 Бета-адреномиметики

Напомним, что бета-1-адренорецепторы располагаются в сердечной мышце, и стимулирование этих рецепторов приводит к повышению силы и частоты сер­дечных сокращений. Бета-2-адренорецепторы находятся на гладких мышцах сосудов, мочевого пузыря, матки, бронхов, и возбуждение этих рецепторов при­водит к расширению или расслаблению соответствующих органов или тканей.

Типичным представителем бета-адреномиметиков является изопреналин (изадрин). Он оказывает стимулирующее влияние на оба подтипа бета-адренорецепторов, в связи с чем имеет довольно широкий спектр действия. Вли­яя на бета-1-адренорецепторы миокарда, он повышает число сердечных сокра­щений, повышает проводимость и силу сердечных сокращений, за счет чего не­сколько повышает систолическое давление. В то же время, влияя на бета-2-адренорецепторы сосудов, приводит к их расширению, и диастолическое давле­ние существенно снижается. В итоге, среднее артериальное давление несколько снижается. Изопреналин является эффективным бронходилятатором за счет воз­буждения бета-2-адренорецепторов бронхов, и именно в результате возникнове­ния этого эффекта он чаще всего применяется в клинике. Ингаляции препарата быстро купируют приступы бронхиальной астмы. Однако препарат имеет суще­ственные ограничения применения, так как одними из противопоказаний для применения изопреналина являются ишемическая болезнь сердца и нарушения ритма сердца, что нередко бывает у больных астмой.

В связи с этим, в настоящее время часто используют селективные бета-2-адреномиметики. к которым относятся, например, салбутамол и фенотерол, у которых имеется минимальное влияние на бета-1-адренорецепторы сердца. Эти препараты являются средствами выбора в настоящее время для купирования и профилактики приступов бронхиальной астмы.

Другим важным показанием к применению селективных бета-2-адреномимтеиков является угроза выкидыша или преждевременных родов, так как, влияя на бета-2-адренорецепторы матки, эти препараты расслабляют ее и снимают повышенный тонус.

В настоящее время имеются и селективные бета-1-адреномиметики (добутамин), которые используются как кардиотонические средства при нарушениях ритма сердца вследствие атриовентрикулярной блокады.

 Альфа-, бета-адреномиметики

Типичными представителями этой группы соединений являются адреналин и норадреналин.

Адреналин обладает широким спектром действия, стимулируя альфа-1-, альфа-2-, бета-1- и бета-2-адренорецепторы. На крупные периферические сосуды! адреналин оказывает сосудосуживающее действие за счет активирования альфа-1-адренорецепторов, в то же время он расширяет сосуды скелетных мышц вслед­ствие возбуждения бета-2-адренорецепторов. Адреналин стимулирует бета-1-адренорецепторы сердца и тем самым повышает силу и частоту сердечных со­кращений. В итоге, влияние адреналина на артериальное давление складывается из различных и даже противоположных компонентов. Систолическое давление выраженно повышается, а диастолическое – несколько снижается, в результате чего обычно адреналин вызывает повышение среднего артериального давления, которое затем может смениться некоторой гипотонией.

Адреналин, влияя на бета-2-адренорецепторы, вызывает расширение брон­хов. Препарат также оказывает расслабление гладких мышц желудочно-кишечного тракта преимущественно за счет возбуждения альфа-адренорецепторов, хотя в этом участвуют и бета-адренорецепторы. Гладкие мышцы мочевого пузыря и матки также расслабляются под действием адренали­на. При закапывании в глаз адреналин возбуждает радиальную мышцу зрачка глаза, в результате зрачок расширяется (мидриаз). Важно, что при этом снижает­ся внутриглазное давление, которое считают следствием повышения оттока жид­кости из глаза, при этом на аккомодацию адреналин практически не влияет.

Адреналин в обычных дозах не проходит гематоэнцефалический барьер, но в высоких дозах вызывает специфическое действие на ЦНС, описываемое паци­ентами от нервозности до ощущения ужасной трагедии. Сходные ощущения вызывает адреналин как гормон, выделяющийся при различных стрессовых си­туациях.

Из других эффектов адреналина следует отметить его метаболическое дей­ствие – гликогенолиз и липолиз, то есть расщепление гликогена и жиров в тканях и, соответственно, повышение в крови содержания глюкозы и жирных кислот.

Клиническое применение адреналина основано на вышеуказанных эффек­тах. Резкая гипотензия, обусловленная шоком (травматический, анафилактиче­ский), является до сих пор одним из основных показаний к применению адрена­лина. При остановке сердца внутрисердечные инъекции препарата способны восстановить его сократительную активность. Кроме того, препарат может быть использован для лечения блокад сердца. Адреналин часто добавляют в растворы местных анестетиков для продления и усиления их действия. Адреналин может быть применен в комплексной терапии бронхиальной обструкции, однако вслед­ствие многочисленных побочных эффектов практически для лечения бронхиаль­ной астмы не используется. В глазной практике адреналин часто используется для лечения глаукомы.

Адреномиметические средства пресинаптического действия

Типичным представителем этой группы является эфедрин. Механизм его действия связан с тем, что он стимулирует выброс эндогенного норадреналина из пузырьков в синаптическую щель, за счет которого и происходит возбуждение адренорецепторов. Вследствие этого, эфедрин способен оказать свое действие как на альфа-, так и на бета-адренорецепторы, то есть по основным своим эффек­там он сходен с адреналином. Он уступает адреналину по силе действия, но пре­восходит по длительности эффекта. Достоинством препарата является его эффек­тивность при приеме внутрь. Для эфедрина характерным является развитие тахифилаксии, то есть быстрого привыкания, при частых повторных введениях его. Это связано с тем, что под действием препарата истощаются запасы медиатора в нейрональных депо, в связи с чем уменьшается его выброс в синаптическую щель и, соответственно, снижается эффективность симпатической стимуляции.