СРЕДСТВА  ВЛИЯЮЩИЕ НА ОРГАНЫ  ДЫХАНИЯ

СРЕДСТВА  ВЛИЯЮЩИЕ НА ОРГАНЫ  ДЫХАНИЯ

1. Средства, применяемые при синдроме нарушения бронхиальной проходимости.

Тонус гладких мышц бронхов регулируется различными рецепторами:

Бета-2 адренорецепторы. Их активация приводит к расширению бронхов. Бета-2 рецепторы функционируют через активацию аденилатциклазы, что приводит к увеличению в гладкомышечной клетке уровня цАМФ, снижению поступления в клетку ионов кальция и расслаблению гладких мышц бронхов.

М3-холинорецепторы. Их активация выделяющимся из окончаний блуждающего нерва ацетилхолином приводит к активации гуанилатциклазы, которая переводит  гуанилаттрифосфат в цАМФ. В результате повышается вход кальция в клетку, активируются протеинкиназы с фосфорилированием внутриклеточных белков, усиливается взаимодействие актина и миозина и возникает бронхоспазм.

Рецепторы медиаторов аллергии и воспаления. (гистамин, серотонин, пептидолейкотриены  (в 1000 раз активнее, чем гистамин))

1) Бронхолитики нейротропного действия:

а) адренергические – β1 и β₂ – адреномиметики

• неселективные — изопреналин (изадрин), орципреналин (астмопент, алупент).
• селективные — β₂ – адреномиметики — фенотерол (беротек), сальбутамол (вентолин, саламол), тербуталин и др

б) холинергические – М – холиноблокаторы

• селективные — ипратропия бромид (атровент), тиотропия бромид.
• 2) Бронхолитики миотропного действия –(ингибиторы фосфодиэстеразы — метилксантины) – аминофиллин (эуфиллин), теофиллин (теотард)
• Противоаллергические средства, применяемые при лечении бронхиальной астмы:
• а) глюкокортикоиды — беклометазон, флунизолид (ингакорт), будесонид (бенакорт), флутиказон и др.;
• б) стабилизаторы тучных клеток — кромоглициевая кислота (интал, кромолин), кетотифен (задитен);
• в) антилейкотриеновые средства — зафирлукаст (аколат), монтелукаст (сингуляр).

Общее в  действии всех адреномиметиков — взаимодействия с  β₂ — адренорецепторами бронхов.

• Действия и на иммунологические реакции: подавляют реакцию антиген-антитело, уменьшают синтез и выход из тучных клеток и базофилов медиаторов анафилаксии.

Адреномиметики, действующие на оба типа рецепторов, снижают сосудистую проницаемость, что является дополнительным компонентом их лечебного действия при приступах бронхиальной астмы.

• Длительное лечение β -адреномиметиками   приводит к β₂ -адренорецепторов и ослаблению лечебного эффекта.
• Попытка увеличения дозы опасна развитием нежелательных реакций.

Адреналина  гидрохлорид

• Адреналин быстро разрушается в желудке, поэтому вводится только парентерально. Для купирования приступа бронхиальной астмы обычно используют по 0,3 — 0,4 мл подкожно.
• Не проникает через гематоэнцефалический барьер.
• Оказывает быстрое бронхорасширяющее действие.
• Эффект непродолжителен вследствие быстрой инактивации.
• После подкожного или внутримышечного введения бронхи начинают расширяться уже через 3-10 минут, длительность действия 40 минут.

Применение:

• При бронхоспазме в настоящее время крайне ограничено в связи с большим числом побочных реакций (повышение АД, гипергликемия, задержка мочи, увеличение ЧСС, расширение зрачка). Чаше всего применяют при анафилаксии.

β₂ -адреномиметики

• Чаще используются в виде ингаляций.

Применение:

• Купирование, профилактика приступов удушья.
• Оптимальная дозировка — 2 ингаляционные дозы препаратов.
• Значительно меньше, чем адреналин и эфедрин увеличивают частоту сердечных сокращений, лишь кратковременно повышают АД.
• Характерно развитие синдрома «рикошета».
• Клинически проявляется вначале уменьшением времени эффективной бронходилятации, в последующем — бронхоспазмом на фоне ингаляции.

Появление «синдрома рикошета» обусловлено десенситизацией β -адренорецепторов бронхов в результате действия больших доз препаратов. При этом повышается активность КОМТ (которая мало участвует в процессах   деактивации препаратов этой группы) и усиливается ацидоз.

• В итоге образуются эндогенные β -блокирующие соединения, число которых увеличивается с увеличением дозы адреномиметиков. Активность α -адренорецепторов в этих условиях возрастает, что усиливает бронхоконстрикцию
• Для профилактики подобных осложнений не следует превышать дозировку адреномиметиков (4-6  ингаляционных доз).
• При длительном применении они вызывают «синдром запирания легких». Клинически проявляется одышкой из-за нарушения дренажной функции бронхов.
• Появление этого осложнения связано с вазодилятацией сосудов подслизистого слоя бронхов, где также имеются β₂   -адренорецепторы, стазом крови, заполнением мелких бронхов экссудатом из плазмы.

Не назначают препараты (β –адреномиметики) пациентам с нестабильной стенокардией, аритмиями, со стойкой артериальной гипертензией, выраженной сердечной недостаточностью, при тиреотоксикозе.

Эфедрина гидрохлорид. Вызывает высвобождение НА из пресинаптических окончаний, в результате стимулируются все виды адренорецепторов.

По активности уступает адреналину, но меньше повышает АД. После приема внутрь действие наступает через  30-50 минут, длительность действия -2 — 6 часов.

Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Может вызывать привыкание и пристрастие.

Применение: Купирование и профилактика приступов удушья при всех вариантах бронхиальной астмы.

Эфедрин редко используется самостоятельно из-за побочных эффектов. Входит в состав различных комбинированных препаратов: Теофедрин, Бронхолитин.

М- холиноблокаторы

Ипратропиума бромид = Атровент

Начало действия через 30 минут, продолжительность действия 3-6 часов.

Применение: Профилактика и лечение различных бронхоспастических состоянии. Не рекомендуется применять в монотерапии для экстренного купирования удушья, т.к. эффект развивается медленнее, чем β – адреномиметиков.

Побочные эффекты: сухость во рту, повышение вязкости мокроты.

Противопоказания: закрытоугольная глаукома и беременность.

Атропин был первым эффективным средством фармакотерапии бронхиальной астмы. Сейчас от применения этого препарата отказались из-за многочисленных побочных эффектов.

Атропин назначают в случае бронхоспазма, в патогенезе которого ведущую роль играет интоксикация антихолинэстеразными и М-холиномиметическими веществами, вдыханием раздражающих паров.

2) Бронхолитики миотропного действия –(ингибиторы фосфодиэстеразы — метилксантины)

Механизм: 

• бронхолитического действия — ингибирование фосфодиэстеразы, приводящее к накоплению ц-АМФ в гладких мышцах;
• блокируют аденозиновые рецепторы, выполняющие в бронхах спазмогенную функцию;
• стабилизирующее действие на мембраны тучных клеток;
• уменьшают высвобождение медиаторов аллергических реакций, способствующих бронхоспазму.

Аминофиллин (эуфиллин) — содержит 80% теофиллина и 20% этилендиамина. Этилендиамин усиливает спазмолитическую активность и способствует растворению препарата.

Эффекты:

• бронхолитический
• снижает давление в малом кругу кровообращения
• улучшает кровоток в сердце, почках, головном мозге
• возбуждающее действие на ЦНС
• умеренный диуретический
• При внутривенном струйном введении эффект эуфиллина через 10-15 минут, терапевтическая концентрация сохраняется в течение 2 часов.
• При приеме внутрь эффект через 30 минут, продолжительность 5 часов. Применяется внутрь 3 — 4 раза в сутки.
• Применение: Внутривенно (медленно) эуфиллин вводят для купирования приступа бронхоспазма, при астматическом статусе. При бронхиальной астме препараты принимают внутрь.
• Внутримышечно и подкожно препарат не вводят из-за медленного появления эффекта, малой концентрации препарата в крови и болезненности в месте  ведения.
• Побочные эффекты: При приеме внутрь: диспепсические явления, связанные с раздражением слизистой оболочки желудка.
• При быстром внутривенном введении: головокружение, головная боль, сердцебиение, тахикардия, аритмия, тошнота, рвота, судороги, резкое снижение АД.
• Легче элиминируется у курильщиков, поэтому эффективность при применении меньше.

Препараты теофиллина пролонгированного действия: теотард, теопэк, эуфилонг и др.

• Применение: Как лечебное и профилактическое средство при бронхиальной астме.
• Побочные эффекты: изжога, тошнота, рвота, понос, головная боль.
• При передозировке препарата могут возникнуть эпилептоидные припадки. Для предупреждения подобных побочных явлений  не рекомендуется применять препарат длительно.
• Противопоказаны: При гиперфункции ЩЖ, остром инфаркте миокарда, субаортальном стенозе, экстрасистолии, эпилепсия, беременность.
• Осторожно при ЯБЖ и 12- перстной кишки.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

Кромоглициевая кислота (интал, кромолин)

• NB! Они не обладают непосредственным бронхорасширяющим действием, а уменьшают выход биологически активных веществ в кровь из «депо» и тем самым предупреждают возникновение бронхоспазма.
• Применение: при бронхиальной астме, при аллергическом рините.
• При ингаляционном использовании максимальный эффект развивается через 2-4 недели, при приеме внутрь 2-6 недель.
• Продолжительность действия около 5 часов. Препарат вдыхает 4 раза в сутки.
• Назначают ингаляционно, внутрь (налкром в капсулах), местно (капли глазные – лекролин, интраназально – кромолин. кромоглин).
• Побочный эффект: раздражение слизистой оболочки верхних дыхательных путей, что проявляется сухим кашлем, а также слизистой глаз и носа.

Кетотифен = Задитен

• стабилизирует мембран тучных клеток и базофилоцитов.
• активирует гистаминазу печени, ускоряя разрушение гистамина
• частично блокирует Н₁ — гистаминорецепторы.

Назначается внутрь. Начало действия  — через 2 часа и до 12 часов. Максимальный эффект проявляется через несколько недель от начало терапии.

Применение: Специфическая область применения препарата — атопическая форма бронхиальной астмы.

Среди побочных эффектов можно отметить только сонливость, т.к. обладает седативным действием и должен с осторожностью назначаться водителям транспорта и т.д.

Антилейкотриеновые средства

Завирлукаст  (таб. по 0,02 г) — высокоселективный конкурентный и обратимый блокатор лейкотриеновых рецепторов ЛТД4.

   Предотвращает повышение проницаемости сосудов и проникновение эозинофилов в дыхательные пути (вызываемое лейкотриенами).

Хорошо всасывается при приеме внутрь (2 раза в сутки). Начало действия через 2 часа.

Длительность действия — 4-5 часов. Переносится хорошо. Безопасность у детей в возрасте до 12 лет пока не установлена.

   Применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы и поддерживающей терапии.

   Монтелукаст (таб. по 0,01 г и жевательных таблеток по 0,005 г). Улучшает течение заболевания у больных  аспириновой астмой, которая плохо контролируется ингаляционными и пероральными глюкокортикоидами.

Применяется 1 раз в сутки. Препарат обычно хорошо переносится. Детям до 5 лет препарат не назначают (нет данных).

   Применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы.

Антилейкотриеновые соединения обладают противовоспалительным  и бронхорасширяющим действием. Рекомендуется использовать их в качестве базисных средств первого ряда при лечении астмы легкого течения. Рекомендуется назначать их больным БА средней тяжести и тяжелого течения  для снижения дозы и уменьшения числа побочных эффектов глюкокортикоидов.

Другие показания: аспириновая астма, астма физического усилия.

Дополнительное преимущество — таблетированные формы (прием 1-2 раза в сутки), что позволяет использовать их у больных с низкой техникой ингаляций (дети, пациенты пожилого возраста).

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

БЕРОДУАЛ и ДИТЭК.

В состав беродуала входят:

— β₂ -адреномиметик — ФЕНОТЕРОЛ;

• М-холиноблокатор – ИПРАТРОПИУМА БРОМИД (атровент)

В состав дитэка входят:

— β₂ -адреномиметик — ФЕНОТЕРОЛ (беротек), обладающий бронхолитическим действием;

— противоаллергический препарат — КРОМОЛИН НАТРИЯ (интал), ингибирующий развитие аллергической реакции ГНТ.

Таким образом, дитэк позволяет сочетать два терапевтических принципа: профилактику и купирование приступов бронхиальной астмы.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ   АСТМАТИЧЕСКОГО   СТАТУСА

Усиление и учащение приступов удушья может быть предшественником развития опасного для жизни состояния — астматического статуса.

Астматический статус может сохраняться от нескольких часов до трех-пяти суток. Ингаляционная терапия дает медленный эффект.

Оптимальный способ введения препаратов — инъекции в вену, под кожу.

Используются растворы:

Орципреналина, Сальбутамола, Тербуталина, Эуфиллина

Глюкокортикоиды:   Преднизолон, Гидрокортизон

1. II. Отхаркивающие средства.

а) средства, стимулирующие отхаркивание мокроты:

— рефлекторного действия — препараты термопсиса, алтея (мукалтин), солодки, чабреца, аниса, препараты листа подорожника (гербион), плюща (геделикс, проспан), травы багульника болотного, мать-и-мачехи и др.

— резорбтивного действия — препараты натрия и калия йода, натрий бензоат, гидрокарбонат натрия.

б) муколитические средства (секретолитики):

— неферментные – ацетилцистеин (АЦЦ, флуимуцил), карбоцистеин (мукасол), бромгексин, амброксол (лазолван, халиксол) и др.

— ферментные — трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза.

Механизм  рефлекторного действия

Препараты растительного происхождения, содержат сапонины и алкалоиды, вызывающие раздражение рецепторов слизистой желудка и 12-перстной кишки. При этом рефлекторно (по блуждающему нерву) усиливается секреция бронхиальных желез. Повышается перистальтика бронхов, повышается активность мерцательного эпителия (происходить стимуляция мукоцилиарного аппарата). Мокрота становится более обильной, жидкой, с меньшим содержанием белка.

Прямого  резорбтивного действия

После приема внутрь всасываются, попадают в кровь и доставляются бронхам и выделяются слизистой оболочкой. Стимулируют секрецию бронхиальных желез и увеличивают выделение ими воды, попадая в мокроту, разжижают и облегчают ее отделение, усиливают функцию мерцательного эпителия.

Следует иметь в виду, что к йоду у больных бывает повышенная чувствительность (йодизм — насморк, кашель, кожные сыпи, боль в суставах, угнетением функции щитовидной железы, увеличением ее размеров).

МУКОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Препараты осуществляют прямой активный лизис белковых компонентов мокроты.

Неферментные — Ацетилцистеин (АЦЦ)

Синтетический активный препарат.

Способствует разрыву дисульфидных связей кислых мукополисахаридов геля мокроты. Препарат разжижает также гной. Одновременно увеличивается секреция жидкого компонента эпителием бронхов и пневмоцитами. Не обладает агрессивным  действием на ткани и не расширяет имеющихся дефектов слизистой в отличие от протеолитических ферментов.

Назначают в форме аэрозольных ингаляций, внутрь или внутримышечно.

Аэрозольные ингаляции 4-8 мл 10% раствора (ампульный раствор разводят в 2 раза солевым раствором). До  3-6 раз в сутки (в зависимости от тяжести процесса).

Затем 1-2 ингаляции в неделю или в виде «горячего напитка»  из порошка, растворенного в горячей воде 1-3 раза в день.

NB! Препарат иногда провоцирует бронхоспазм (противопоказан больным с астматическим бронхитом). Осторожно: при склонности к легочным  кровотечениям, заболеваниям печени, почек,  надпочечников, в 1 триместре беременности.

Бромгексин, амброксол (лазолван, халиксол)     Препараты увеличивают число и секреторную активность лизосом бокаловидных клеток эпителия с освобождением ферментов, гидролизующих белковые компоненты мокроты, кислые мукополисахариды, повышают секрецию воды.

NB! В механизме действия важную роль играет усиление образования эндогенных сурфактантов.

NB! В печени бромгексин превращается в активное вещество амброксол!

Применяют в форме аэрозольной ингаляции

(2 мл 0,2% раствора разводятся солевым раствором) при острых инфекциях и обострениях хронических  заболеваний.

Смягчение кашля и разжижение мокроты уже через 10-15 минут. Эффект сохраняется несколько часов.

Оказывают слабое противокашлевое действие.

Применяют также в виде раствора и таблеток (эффект через 24 часа, пик через 5-10 дней). Используется и в сочетании перорально+ингаляционно. Хорошо переносится, нет астматических реакций.

Ферментные – Трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза

Протеолитические ферменты разрывают: пептидные связи молекулы белка.

Непосредственно растворяют белковые компоненты гноя, отложения фибрина.

Применяются редко. Применяют осторожно, так как могут  усугубить свежие морфологические изменения в бронхах и легочной ткани, провоцировать кровотечения и аллергические реакции, в том числе бронхоспазм и анафилактический шок.

Рибонуклеаза вызывает деполимеризацию РНК.

NB! Для улучшения разжижения и отделения мокроты при применении отхаркивающих препаратов, рекомендуется обильное теплое питье.

Показания: Смягчение сухого, раздражающего кашля.

Достижение эффекта отхаркивания при вязкой мокроте. Предупреждение рецидивов при длительной бронхиальной инфекции.

Противопоказания:

Йодид калия и натрия – острые воспалительные процессы в бронхах и легких, туберкулез легких, обильное отделение мокроты, отек легких, нефрит, беременность, фурункулез, угревая сыпь, геморрагический диатез.

Сапонины – гастрит, ЯБЖ, колит.

Протеолитические ферменты – эмфизема легких с дыхательной недостаточностью IIIстеп., сердечная декомпенсация, цирроз печени, панкреатит, поражение почек.