М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ, АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА. М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Начинаем изучать частную фармакологию с нейротропных средств, то есть средств, влияющих на нервную систему. Они делятся на 3 группы:
1.Средства, действующие на афферентную иннервацию, то есть в области чувствительных нервов.
2.Средства, влияющие на центральную нервную систему.
З.Средства, влияющие на эфферентную иннервацию, или на нервы, идущие к эффекторам.
Поскольку последняя группа изучена лучше первых двух, с нее и начнем.
Эти средства называют вегетотропными, так как влияют главным образом на вегетативную нервную систему, их также называют синаптотропными, поскольку точкой их приложения является синапс. Эти средства либо усиливают, либо ослабляют эффект медиатора, поэтому их называют и веществами медиаторного действия. Прежде, чем говорить об этих средствах, несколько замечаний об эфферентных нервах. Они делятся на соматические, то есть скелетные, которые выходят из черепа или передних рогов спинного мозга и, непрерываясь, идут к скелетным мышцам и вегетативные, которые прерываются и иннервируют гладкие мышцы, сосуды и железы внешней секреции. В свою очередь вегетативные нервы делятся на симпатические и парасимпатические. Симпатические нервы выходят из боковых рогов тораколюмбального отдела спинного мозга. Парасимпатические – из черепа и боковых рогов сакрального отдела спинного мозга. У симпатических нервов ганглии находятся недалеко от места их выхода из спинного мозга, в отличие от парасимпатических, у которых ганглии расположены ближе к эффектору или в самом эффекторе. Более важны функциональные различия этих нервов. Они, как правило, противоположно влияют на функцию органов и тканей. Например, симпатические нервы расширяют бронхи и стимулируют работу сердца, парасимпатические, наоборот, суживают бронхи и угнетают работу сердца и т.д. Но эта классификация не устраивает фармакологов. Лучше биохимическая классификация. Так, в зависимости от медиатора нервы делятся на холинергические и адренергические. К холинергическим относятся нервы, при возбуждении которых с их окончаний выделяется ацетилхолин. К ним относятся соматические, парасимпатические нервы и преганглионарные волокна симпатических нервов. Адренергические нервы такие, при возбуждении которых с их окончаний выделяется норадреналин. К ним относятся постганглионарные волокна симпатических нервов.
Синапс – место функционального контакта между нейроном и исполнительным органом или между двумя нейронами. В зависимости от химической природы медиатора синапсы также делятся на холинергические, где медиатором является ацетилхолин, и адренергические, где медиатор норадреналин. Синапс состоит из пресинаптической мембраны, то есть окончаний нерва, синаптической щели и постсинаптической мембраны, где расположены рецепторы. Остановимся на холинергическом синапсе, так как сегодня будем рассматривать средства, действующие на этот синапс. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов из холина и ацетилкоэнзима А под влиянием фермента холинацетилазы и депонируется в везикулах (синаптических пузырьках). Под влиянием нервного импульса медиатор выделяется синаптическую щель и возбуждает холинорецепторы постсинаптической мембраны. Холинорецептор – биохимическая система чувствительная к ацетилхолину. Холинорецепторы в зависимости от чувствительности к различным веществам делятся на М-холинорецепторы, чувствительные к яду мускарину, находящемуся в мухоморе, и Н- холинорецепторы чувствительные к алкалоиду табака никотину. М- холинорецепторы в свою очередь делятся на М1, М2 и М3,4,5. Для упрощения материала не будем делить М-холинорецепторы и будем иметь в виду только постсинаптические М-холинорецепторы, хотя они могут располагаться так же на пресинаптической мембране и внесинаптически.
М-холинорецепторы находятся: 1) во внутренних органах, получающих холинергическую иннервацию, то есть в сердце, матке, бронхах, в желудочно-кишечном тракте и т.д.; 2) в круговой мышце радужки; 3) в ресничной мышце глаза; 4) в железах внешней секреции; 5) в центральной нервной системе.
Н-холинорецепторы находятся: 1) в симпатических и парасимпатических ганглиях; 2) в скелетных мышцах; 3) мозговом слое надпочечников; 4) каротидных клубочках; 5) центральной нервной системе.
Роль ацетилхолина и холинэстеразы.
Клетка в покое находится в состоянии поляризации, то есть между внутренней поверхностью ее мембраны, которая заряжается отрицательно, и ее наружной поверхностью, которая заряжена положительно, существует разность потенциалов. Она готова возбудиться, те есть находится в состоянии боевой готовности. При поступлении нервного импульса выделяется ацетилхолин, который возбуждает холинорецепторы мембраны, изменяя их конформацию, что приводит к повышению ее проницаемости для натрия. Натрий положительно заряженный поступает в клетку и вызывает деполяризацию мембраны, а калий выходит из клетки, вызывая реполяризацию, возникает потенциал действия и импульс передается. Следовательно, ацетилхолин, как таран толкает натрий в клетку. Для того чтобы импульс передался на эффектор, необходимо, чтобы вслед за деполяризацией наступила реполяризация. Для этого действие ацетилхолина должно прекратится, как только он повысил проницаемость мембраны. Для этого природа приготовила холинэстеразу, которая гидролизует ацетилхолин и прекращает его эффект. Следовательно, холинэстераза придает функциональную подвижность синапсу. Синапс не может функционировать как без ацетилхолина, так и без холинэстеразы, они функционируюр по закону единства и борьбы противоположности. С помощью лекарственных средств можно либо возбудить холинорецепторы и заблокировать холинэстеразу, тем самым стимулировать проведение импульсов через синапс, либо заблокировать холинорецепторы и ослабить проведение импульсов через него. В зависимости от этого средства, действующие на холинергический синапс делятся:
1.Средства, влияющие на М- и Н- холинорецепторы
а) М, Н-холиномиметики
б) М, Н-холиноблокаторы
2.Антихолинэстеразные средства
3.Средства, влияющие на М-холинорецепторы
а) М-холиномиметики
б) М-холиноблокаторы
4.Средства, действующие на Н-холинорецепторы
а) Н-холиномиметики
б) Н-холиноблокаторы, которые делятся на ганглиоблокаторы и миорелаксанты.
М-холиномиметики возбуждают М-холинорецепторы подобно ацетилхолину и воспроизводят его эффект. Препараты: пилокарпина гидрохлорид и ацеклидин.
Местное действие, то есть действие на глаз. Они вызывают:
1) миоз, то есть сужение зрачка, так как возбуждают М- холинорецепторы круговой мышцы радужки, усиливая на нее холинергические влияния, мышца сокращается, а зрачок суживается, это пример прямого эффекта;
2) снижают внутриглазное давление, так как суживается зрачок, радужка становится тоньше, что улучшает отток внутриглазной жидкости из передней камеры, через шлемов канал и фонтановы пространства, в венозный синус склеры. Это пример косвенного эффекта;
3) вызывают спазм аккомодации, так как возбуждают М- холинорецепторы ресничной мышцы, холинергические влияния на нее увеличивают, она сокращается, циннова связка расслабляется, и хрусталик в силу своей эластичности становится более выпуклый (увеличивается кривизна хрусталика), развивается спазм аккомодации, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (фармакологическая близорукость).
Резорбтивное действие проявляется после всасывания в кровь:
1) повышают тонус гладких мышц (бронхов, желудочно-кишечного тракта, матки, желчевыводящих путей и т.д.), так как возбуждают в них М- холинорецепторы, усиливая на гладкие мышцы холинергические влияния, вследствие чего мышцы сокращаются;
2)стимулируют функцию желез внешней секреции (потовых, сальных, слюнных, желудочно-кишечного тракта, бронхиальных и т.д.), так как возбуждают в железах М-холинорецепторы, усиливая на них холинергические влияния;
3) снижают автоматизм, возбудимость, проводимость и сократимость сердца, в конечном счете снижают работу сердца и вызывают брадикардию, так как возбуждают М-холинорецепторы сердца, усиливая на него холинергические влияния, а они угнетающие на сердце;
4) расширяют сосуды. Тонус большинства сосудов имеют только адренергическую иннервацию. Вместе с тем, там имеются не получающие иннервации, то есть внесинаптические М-холинорецепторы, при возбуждении которых сосуды расширяются.
Известно, что уровень артериального давления зависит от: 1) работы сердца, на сколько мощный сердечный выброс, 2) тонуса сосудов, 3) объема циркулирующей крови. Поскольку М-холиномиметики снижают сердечный выброс и расширяют сосуды, они снижают 5) артериальное давление.
Показания к применению. Основным показанием к применению этих средств является глаукома (заболевание глаз, при котором повышается внутриглазное давление, и если не оказать помощь, глаз гибнет). Резорбтивный эффект пилокарпина не используется в связи с его высокой токсичностью. Ацеклидин менее токсичен, поэтому иногда применяют при атонии матки, мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта.
Антихолинэстеразные средства.
Препараты делятся:
1.Обратимого действия, их эффект непродолжителен, так как блокируют холинэстеразу нестойко и после прекращения взаимодействия с ферментом его активность вновь восстанавливается. Сюда относятся прозерин, физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, пиридостигмина бромид, оксазил, эндрофоний и др.
2.Необратимого действия, образуют с ферментом прочный комплекс, эффект длится до тех пор, пока образуется новая холинэстераза. Сюда относится армин, который из-за высокой токсичности применяется только при глаукоме.
Они так же делятся в зависимости от химической структуры:
- Третичные амины физостигмина салицилат, галантомина гидробромид и др. хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают выраженное влияние на ЦНС.
- Четвертичные аммониевые соединения (прозерин, пиридостигмина бромид, оксазил и др.) плохо проникают через гематоэнцефалический барьер.
Антихолинэстеразные средства блокируют холинэстеразу тем самым увеличивают концентрацию ацетилхолина в синапсе, в связи с чем его эффект усиливается и удлиняется на М- и Н- холинорецепторы. Таким образом, эффект антихолинэстеразных средств опосредуется через ацетилхолин в отличие от М-холиномиметиков, которые сами возбуждают М-холинорецепторы. Поэтому антихолинэстеразные средства не действуют на изолированные органы. М-холиномиметические эффекты этих средств совпадают с эффектами М-холиномиметиков. Они также вызывают миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации. Повышают тонус гладких мышц и функцию желез внешней секреции, угнетают работу сердца, вызывают брадикардию, снижают артериальное давление за счет подавления работы сердца. Правда, некоторые средства сами несколько возбуждают внесинаптические М-холинорецепторы сосудов и расширяют их. В отличие от М-холиномиметиков спектр терапевтического действия антихолинэстеразных средств шире, так как у них есть и Н-холиномиметические эффекты. К таковым относится повышение тонуса скелетных мышц, так как они блокируют ацетилхолинэстеразу, увеличивая концентрацию ацетилхолина в мионевральном синапсе, вследствие чего его эффект усиливается и удлиняется на Н-холинорецепторы скелетных мышц. В малых дозах ацетилхолинэстеразные средства стимулируют центральную нервную систему.
Показания к применению.
М-холиномиметические эффекты используют: 1) при глаукоме; 2) послеоперационной атонии мочевого пузыря и кишечника; 3) остром отравлении М-холиноблокаторами; 4) в начальную стадию деменции в старческом возрасте (болезнь Альцгеймера).
Н-холиномиметические эффекты используют: 1) при радикулитах, невритах, невралгиях, полиневритах; 2) при миастении, которая сопровождается слабостью скелетных мышц, когда либо образуется дефектный ацетилхолин, либо очень активная ацетилхолинэстераза; 3) для ослабления антидеполяризующих миорелаксантов; 4) при двигательных нарушениях после черепно-мозговых травм, полиомиелита и др.
Острое отравление
Наиболее часто отравление происходит фосфорорганическими соединениями (ФОС), куда помимо лекарственных средств, относится большая группа инсектицидов, используемых в сельском хозяйстве, для борьбы с насекомыми (хлорофос, карбофос, дихлофос и др). Эти соединения липофильны, поэтому быстро всасываются при любых путях введения и ингибируют холинэстеразу надолго, вследствие чего во всех холинергических синапсах накапливается ацетилхолин, который и вызывает соответствующую клинику. У больного появляются миоз, бронхоспазм, брадикардия, которая может смениться тахикардией, гиперсаливация, боль в животе, в тяжелых случаях возникают судороги.
Меры помощи
Если средство всосалось через кожу и слизистые оболочки, то их обмывают 3-5% раствором натрия гидрокарбоната. Если отравление произошло при приеме внутрь этих средств, то промывают желудок, вводят адсорбирующие средство и солевое слабительное. Для удаления уже всосавшегося яда проводят форсированный диурез, когда в/в вводят большое количество жидкости (хлорид натрия 0,89%, 5% глюкозу) и активное мочегонное (фуросемид). Показаны также гемосорбция и гемодиализ (искусственная почка). В качестве функциональных антагонистов вводят М-холиноблокаторы, которые блокируют М-холинорецепторы от накопившегося ацетилхолина, ослабляя его эффект. Для восстановления функции холинэстеразы вводят ее реактиваторы дипироксим и изонитрозин, которые взаимодействуют с ФОС, освобождая фермент. При судорогах – диазепам, проводят туалет полости рта и удаляют секрет из трахеи и бронхов, так как ФОС вызывают гиперсекрецию желез и т.д.
М-холиноблокаторы
Они блокируют М-холинорецепторы от ацетилхолина, ослабляя его эффект. Препараты: атропина сульфат – алкалоид, содержащийся в красавке, белене, дурмане; препараты красавки, платифиллина гидротартрат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, метацин, ипратропия бромид, тровентол. Избирательно блокирующий М-холинорецепторы желудка пирензепин и др.
Местное действие. 1) расширяют зрачок – мидриаз, так как блокируют М-холинорецепторы круговой мышцы радужки от ацетилхолина, холинергические влияния на нее уменьшаются, и мышца расслабляется; 2) повышают внутриглазное давление, так как возникает мидриаз, радужка утолщается, ухудшая отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза, через шлемов канал и фонтановы пространства, в венозный синус склеры; 3) вызывают паралич аккомодации, так как блокируют М-холинорецепторы ресничной мышцы от ацетилхолина, холинергические влияния на нее уменьшаются, мышца расслабляется, цинова связка натягивается, хрусталик уплощается, развивается дальнозоркость.
Резорбтивные эффекты, всосавшись, М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы гладких мышц от ацетилхолина, холинергические влияния на них уменьшаются, а они активирующие, и мышцы расслабляются, это есть 1) спазмолитический эффект. М-холиноблокаторы блокируют М- холинорецепторы сердца от ацетилхолина, уменьшая на него влияние блуждающего нерва, в связи с чем стимулируют автоматизм и проводимость и 2) развивается тахикардия. М-холиноблокаторы 3) уменьшают секрецию желез внешней секреции (потовых, сальных, бронхиальных, желудочно-кишечного тракта, слюнных и др.) в связи с блокадой в них М-холинорецепторов и ослаблением на них холинергической иннервации.
Показания к применению.
- В глазной практике а) для расширения зрачка и рассмотрения глазного дна; б) при подборе очков с целью выявления истинной преломляющей способности хрусталика; в) при некоторых воспалительных заболеваниях глаз для профилактики спаек (иридоциклит и др.); г) при травмах глаза для создания функционального покоя;
- Широко применяют при спазмах гладкомышечных органов, сопровождающихся болью при: а) почечной; б) печеночной; в) кишечной коликах; г) бронхоспазме;
- Для премедикации перед операцией с целью подавления функции слюнных и бронхиальных желез, для профилактики рефлекторной брадикардии и остановки сердца, связанных с повышением блуждающего нерва на сердце;
- При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
- При атриовентрикулярной блокаде;
- При остром отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. Эти средства применяют и при некоторых других заболеваниях.
Побочные эффекты. Могут вызвать сухость во рту, тахикардию, дальнозоркость, повышение внутриглазного давления (противопоказаны при глаукоме), нарушение мочеиспускания и обстипацию.
Острое отравление М-холиноблокаторами
Чаще бывает у детей при поедании плодов растений, содержащих атропин. При этом развивается психоз, сухость во рту, сухость кожи, повышение температуры тела за счет угнетения функции потовых желез, мидриаз, тахикардия.
Меры помощи: промывают желудок, назначают адсорбирующие средства и солевые слабительные. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества проводят форсированный диурез, гемосорбцию. В качестве функциональных антагонистов вводят антихолинэстеразные средства, которые блокируют холинэстеразу, накапливают в синапсе ацетилхолин, который вытесняет с М-холинорецепторов М-холиноблокатор. При возбуждении – диазепам, при выраженной тахикардии – бета-адреноблокаторы и т.д.
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ.
Н-холинорецепторы находятся в: 1) симпатических и парасимпатических ганглиях; 2) скелетных мышцах; 3) мозговом слое надпочечников; 4) синокаротидной зоне; 5) ЦНС. Средства, действующие на Н-холинорецепторы делятся на: 1) Н- холиномиметики; 2) Н-холиноблокаторы, которые в свою очередь делятся на ганглиоблокаторы и миорелаксанты.
Н-холиномиметики.
Препараты: лобелина гидрохлорид и 0,15% раствор цитизина, цититон. Они возбуждают Н-холинорецепторы каротидных клубочков и рефлекторно стимулируют дыхательный центр, то есть вызывают аналептический эффект, вследствие чего дыхание учащается и углубляется, что приводит к увеличению легочной вентиляции, поэтому их еще называют дыхательными аналептиками. Этот эффект зависит от функционального состояния дыхательного центра и проявляется только при его угнетении и функциональной целостности рефлекторной дуги (когда сохранена чувствительность рецепторов каротидных клубочков, рефлекторная возбудимость дыхательного центра и не парализован эффектор, то есть дыхательные мышцы: межреберные и диафрагма).
В настоящее время как стимуляторы дыхания их применяют крайне редко, так как они мало активны. Вместе с тем, цитизин входит в таблетки «Табекс», а лобелин в таблетки «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Н-холиномиметической активностью обладает и алкалоид табака никотин, к лекарственным средствам он не относится. Хотя в последнее время установлено, что никотин в малых дозах в виде специальных лекарственных форм (жевательной резинки, раствора для ингаляций и пластыря) может облегчить отвыкание от курения. Никотин заслуживает внимания в другом аспекте. Дело в том, что курение табака приносит большой вред здоровью.
Ганглиоблокаторы
Препараты делятся в зависимости от химической структуры на: 1) бисчетвертичные аммониевые соединения, куда относятся бензогексоний, пентамин, гигроний и др.; 2) третичные амины, куда относятся пирилен, пахикарпина гидроиодид и др.
Третичные амины хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому их основной путь введения внутрь, медленнее элиминируют из организма, поэтому длительнее действуют (до 8 часов), лучше проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому могут вызвать, со стороны центральной нервной системы нежелательные явления (психические нарушения, тремор и др.).
Бисчетвертичные аммониевые соединения плохо всасываются, поэтому главным образом вводятся парентерально, хуже проникают через гематоэнцефалический барьер, быстрее элиминируют, действуют до 3-4 часов, а гигроний -10-20 минут.
Ганглиоблокаторы, которые появились в начале 50- х годов прошлого века, блокируют Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев от ацетилхолина, тем самым нарушают поток импульсов, идущих от центральной нервной системы к эфферторам.
Эффекты, связанные с блокадой симпатических ганглиев. Они блокируют Н-холинорецепторы этих ганглиев от ацетилхолина, при этом импульс с преганглионарного волокна не поступает на постганглионарное волокно, а в конечном счете ослабляются тонизирующие влияния на сосуды, и они расширяются. Их сосудорасширяющий эффект связан также с блокадой Н-холинорецепторов в мозговом слое надпочечников, вследствие чего оттуда не выделяется сосудосуживающее средство- адреналин. Следовательно, за счет расширения сосудов возникает выраженный антигипертензивный эффект, т.е. снижение артериального давления.
Эффекты, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев.
Местные эффекты. Они вызывают: 1) расширение зрачка, то есть мидриаз так как блокируют Н- холинорецепторы от ацетилхолина ганглия глазодвигательного нерва, и круговая мышца радужки, теряя его активирующие влияния, расслабляется, и зрачок расширяется; 2) раз возник мидриаз, радужка утолщается, что ухудшает отток внутриглазной жидкости через шлемов канал и фонтановы пространства из передней камеры в венозный синус склеры, и внутриглазное давление повышается; 3) вызывают паралич аккомодации, так как блокируют Н-холинорецепторы от ацетилхолина ганглия глазодвигательного нерва, который иннервирует и ресничную мышцу, она, теряя активирующие влияния этого нерва, расслабляется, цинова связка натягивается, хрусталик в силу своей эластичности становится площе, развивается паралич аккомодации, то есть дальнозоркость.
Резорбтивные эффекты. При блокаде Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев от ацетилхолина импульс с преганглионарного волокна не поступает на постганглионарное волокно, а в конечном счете ослабляются активирующие влияния на гладкие мышцы, то есть на бронхи, желудочно-кишечный тракт, моче-, желчевыводящие пути и т.д., и они расслабляются, это есть 1) спазмолитический эффект. 2) На фоне выраженного спазмолитического эффекта тонус матки повышается. Механизм этого явления не совсем ясен. Но есть основания полагать, что на фоне ослабления ганглиоблокаторами холинергических влияний на матку, чувствительность М-холинорецепторов матки резко возрастает к эндогенному ацетилхолину, что связано, видимо, с особой структурной организацией М-холинорецепторов этого органа. 3) Ганглиоблокаторы ослабляют функцию экзогенных желез (потовых, сальных, слюнных, желудочно-кишечного тракта, бронхиальных и т.д.), так как блокируют Н-холинорецепторы от ацетилхолина ганглиев парасимпатических нервов, идущих к этим железам, в связи с чем они теряют стимулирующие влияния. Эффекты ганглиоблокаторов, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев (эффекты со стороны глаз, спазмолитический и уменьшение функции экзогенных желез) называются атропиноподобными, так как они сходны с эффектами М-холиноблокаторов, основным представителем которых является атропин. Эффекты этих двух групп средств сходны, потому что обе группы ослабляют холинергические влияния на органы, только ганглиоблокаторы на уровне парасимпатических ганглиев, блокируя Н-холинорецепторы в них, а М-холиноблокаторы ослабляют холинергические влияния на уровне эффекторов, блокируя в них М-холинорецепторы. Блокируя симпатические и парасимпатические ганглии, ганглиоблокаторы угнетают рефлекторные реакции на внутренние органы.
Следует отметить, что выраженность влияния ганглиоблокаторов на симпатические или парасимпатические ганглии будет зависеть от их функционального состояния. Например, у больных с бронхиальной астмой влияния вагуса на бронхи повышено, поэтому в первую очередь проявится бронхолитический эффект ганглиоблокаторов. А у больного с гипертоническим кризом, когда симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему усилены, в первую очередь проявится антигипертензивный эффект.
Показания к применению средств. Прежде всего, широко используют их
- I. сосудорасширяющий эффект в экстренную ситуацию: 1) для купирования гипертонического криза; 2) при отеке легких, развившемся на фоне высокого артериального давления, т.к. ганглиоблокаторы не только расширяют артерии, но и вены, увеличивая их ложе, кровь задерживается в венах большого круга кровообращения, что ведет к уменьшению ее возврата к сердцу. А это способствует снижению давления крови в малом кругу кровообращения, с чем и связан их терапевтический эффект; 3) препарат короткого действия гигроний широко используют для управляемой гипотонии, т.е. для быстрого снижения артериального давления ниже нормы при операциях на сердце и сосудах, чтобы улучшить снабжение периферических тканей, а также при мастэктомии, тиреоидэктомии и др., чтобы уменьшить кровотечение из сосудов операционного поля и облегчить проведение операции; 4) в нейрохирургии для профилактики и лечения отека головного мозга.
II.Спазмолитический эффект используют редко при: 1) бронхиальной астме; 2) печеночной и почечной коликах; 3) язвенной болезни желудка и двенадцати перстной кишки и др.
III.Некоторые препараты, например, пахикарпин, но тоже редко, применяют для повышения тонуса и сократительной активности матки.
IV.В анестезиологической практике ганглиоблокаторы применяют для профилактики отрицательных рефлексов на сердце, сосуды и другие внутренние органы, что может быть при оперативных вмешательствах. Правильное применение ганглиоблокаторов при этом уменьшает опасность шока и облегчает течение послеоперационного периода.
Побочные эффекты.
Ганглиоблокаторы имеют широкий спектр терапевтического действия, то есть малую избирательность действия, что является их существенным недостатком. Эти средства, прежде всего, могут вызвать 1) ортостатический коллапс, т.е. снижение артериального давления до низких цифр при вставании. В норме артериальное давление независимо от положения тела остается постоянным, потому что существует рефлекторная регуляция сосудистого тонуса. Дело в том, что лежа тонус сосудов ниже, чем стоя. При вставании импульсы с рефлексогенных зон идут по афферентным нервам в задние рога спинного мозга и по восходящим путям достигают структуры, регулирующие тонус сосудодвигательного центра, оттуда – к сосудодвигательному центру, тонус которого повышается, и от него стимулирующие импульсы идут по нисходящим путям, поступают на боковые рога торако- люмбального отдела спинного мозга, а потом- по симпатическим нервам к сосудам, они суживаются, и давление не снижается. Ганглиоблокаторы нарушают рефлекторную регуляцию сосудистого тонуса, так как парализуют эфферентную часть рефлекторной дуги на уровне симпатического ганглия, блокируя здесь Н-холинорецепторы, и тонизирующий импульс до сосудов не доходит, они не суживаются при вставании. Для профилактики этого грозного побочного эффекта необходимо: во-первых, при внутривенном введении строго соблюдать технику, т.е. препарат надо развести в 15-20 мл изотонического раствора хлористого натрия и вводить очень медленно под контролем артериального давления. Во-вторых, после введения, в том числе внутримышечного, необходимо предупредить больного, чтобы он лежал 2-3 часа, а потом вставал медленно и резко не изменял положение тела. Если возник коллапс, то вводят средства, повышающие артериальное давление, главным образом альфа-адреномиметики (мезатон, фетанол). Ганглиоблокаторы из-за блокады парасимпатических ганглиев могут вызвать 2) повышение внутриглазного давления, поэтому при глаукоме противопоказаны. Они могут вызвать так же 3) паралич аккомодации – дальнозоркость; 4) сухость по рту; 5) атонию мочевого пузыря и задержку мочеиспускания; 6) атонию кишечника и запор. Для ослабления этих эффектов вводят антихолинэстеразные средства, которые накапливают ацетилхолин в синапсе, а он вытесняет с Н-холинорецепторов ганглиоблокатор. Как уже было сказано третичные амины, проникая в ЦНС, могут вызвать нарушение речи, глотания и т. д. При остром отравлении этими средствами смерть наступает от угнетения дыхательного центра. Чаще передозировка происходит при приеме пахикарпина, который женщины для прерывания беременности применяют сами. Необходимо промыть желудок, назначить адсорбирующие средства и солевые слабительные для предупреждения всасывания и выведения яда из кишечника. Внутривенно вводят изотонический раствор хлористого натрия или 5% раствор глюкозы. Вводят функциональный антагонист этих средств антихолинэстеразное средство прозерин. Для повышения артериального давления назначают альфа-адреномиметики (мезатон). Дают кислород и в тяжелых случаях проводят искусственное дыхание.
Ганглиоблокаторы в связи с множеством побочных эффектов в настоящее время применяют редко. Их применяют главным образом тогда, когда без них обойтись нельзя, например, для управляемой гипотонии, или трудно обойтись, например, гипертонический криз, отек легких и мозга.
Миорелаксанты
Расслабляют скелетные мышцы, так как нарушают проведение импульсов с соматических нервов на эти мышцы. Эти средства стали широко применяться в медицине в 40 годах 20 века. Большинство препаратов сначала расслабляют мышцы глазного яблока, лица, шеи, затем конечностей и туловища и, наконец, дыхательные мышцы: межреберные и диафрагму, что сопровождается остановкой дыхания. Диапазон между дозами, вызывающими паралич наиболее чувствительных мышц, и дозами, вызывающими полную остановку дыхания, называется широтой миопаралитического действия. В зависимости от механизмов действия миорелаксанты делятся:
- Антидеполяризующего действия, которые блокируют Н-холинорецепторы скелетных мышц от ацетилхолина и нарушают проведение импульсов с соматических нервов на скелетные мышцы. К ним относятся тубокурарина хлорид, панкурония бромид, пипекурония бромид (адуран), атракурия безилат, векурония бромид, мелликтин в таблетках и др.
- Деполяризующие миорелаксанты, которые возбуждают Н- холинорецепторы этих мышц и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, т.к. в отличие от ацетилхолина он не инактивируются холинэстеразой. К ним относится дитилин.
- Смешанного типа действия, которые сочетают деполяризующие и антидеполяризующие свойства, куда относится диоксоний.
По продолжительности действия миорелаксанты делятся на 3 группы: короткого действия (5-10 минут) – дитилин;
средней продолжительности (20-30 минут) – векурония бромид, атракурия безилат;
длительного действия – тубокурарина хлорид, пипекурония бромид, панкурония бромид, эффект которых длится более 30 минут.
Миорелаксанты широко применяют во время операций на грудной, брюшной полостях и на конечностях, для облегчения их проведения. Расслабление скелетных мышц является обязательным компонентом наркоза. Миорелаксацию вызывают и многие средства для наркоза, но в больших дозах опасных для больного. Миорелаксанты сделали наркоз менее опасным, так как на фоне их применения уменьшается доза средств для наркоза – это самое главное, ради чего их внедрили в практическую медицину. Иногда их можно применять при вправлении вывихов, репозиции костных отломков, переломах, для купирования судорог, но об этом только пишут в книгах, и практически не применяют из-за опасности остановки дыхания. Миорелаксанты вводят, как правило, только после перевода больного на искусственное дыхание. Для ослабления эффектов антидеполяризующих миорелаксантов вводят антихолинэстеразные средства, например, прозерин, он блокирует холинэстеразу и накапливает ацетилхолин в мионевральном синапсе, который по закону конкуренции вытесняет миорелаксант с Н- холинорецепторов скелетных мышц, но при этом ацетилхолин накапливается и в холинергических синапсах, где есть М-холинорецепторы, возбуждая их и вызывая массу побочных эффектов: брадикардию, бронхоспазм и т.д. Поэтому для сужения спектра терапевтического действия антихолинэстеразных средств предварительно вводят М- холиноблокаторы, например, атропина сульфат, который блокирует М-холинорецепторы от накопленного ацетилхолина и ослабляет его эффекты. Антихолинэстеразные средства эффект деполяризующих миорелаксантов усиливают. Для ослабления их эффектов (дитилина) вводят свежецитратную кровь, с содержанием там ложной холинэстеразы, которая инактивирует миорелаксант.
