Стероиды
К стероидам относятся многочисленные и исключительно важные классы природных физиологических активных соединений – половые гормоны и гормоны коры надпочечников, стерины, желчные кислоты, сапогенины, сердечные агликоны, многочисленные алколоиды и т.д. Распространенность стероидных соединений как в животном, так и в растительном мире и исключительно важная роль стероидных гормонов в регулировании жизненных процессов обусловили широкий размах научных исследований в ходе которых были получены важные практические результаты. Сейчас во многих странах налажено промышленное производство стероидных гормонов с продукцией на сотни миллионов рублей. Благодаря стероидным гормонам и прежде всего кортизону стало возможным излечивать такие тяжелые болезни как ревматоидные артриты.
Химия стероидов как особая часть органической химии начала развиваться с конца 20-х годов нашего столетия, когда Виланд и Виндаус впервые предложили формулу для важнейших стероидных соединений – холестерина и холевой кислоты. За этот сравнительно короткий срок химия стероидов дала замечательные результаты, ценные для всей органической химии в целом.
В организме растений и животных существует много производных стеролов, содержащих скелет циклопентанопергидрофенантрена, но не являющихся подобно стеролам, одноатомными спиртами. Стероиды играют выдающуюся роль в жизнедеятельности живых (преимущественно) и растительных организмов, регулируя их важнейшие, жизненные функции. Часто близость строения различных стероидов сочетается с существенным различием выполняемой ими биологической роли.
Структура
Стероиды – группа полициклических алифатических соединений, производных насыщенных тетрациклических систем. Эта структура сама по себе имеет шесть херальных центров, введение заместителей увеличивает возможности стереоизомерии.
Диастереомерные углеводороды холестан и копростан с общей формулой С27Н48 иллюстрируют абсолютную конфигурацию стероидов, встречающихся в природе. Эти углеводороды имеют
восемь хиральных центров и представляют два из 256 (28) возможных стереоизомеров. Следует отметить, что все шестичленные кольца имеют креслообразную форму, эпимеризация одного из хиральных центров ведет к значительным изменениям в молекулярной структуре.
Стероиды имеют различные поверхности полициклического скелета. Поверхность, перед которой располагаются метильные заместители холестана, обозначается буквой β.
Поскольку в молекулах стероидов шестичленные кольца находятся в конденсированной форме, инверсия креслообразных конформаций, как это происходит с простыми циклогексановыми производными, в случае стероидов невозможно. В молекулах этих соединений четыре конденсированных цикла образуют жесткую каркасную структуру.
К стероидам относятся гормоны коркового вещества надпочечников, половые гормоны, желчные кислоты, сердечные гликозиды. В организме человека важное место среди стероидов занимают стерины (стеролы), т.е. стериодные спирты. Главным представителем стеринов является холестерин (холестерол)
Холестерин присутствует практически во всех живых организмах, в том числе в бактериях и родственных им сине-зеленых водорослях. Содержание холестерина в растениях обычно невелико (исключение масла семян и пыльца), однако некоторые животные продукты богаты холестерином. Пятикратное содержат липиды переферической и центральной нервной ткани, липиды яиц и клеток спермы, а также кожа и кожное сало. Большинство организмов способно синтезировать холестерин. Исключение составляют некоторые бактерии, а также простейшие грибы, членистоногие, кольчатые черви, морские ежи и акулы. У млекопитающихся холестерин наиболее активно синтезируется в печени, коже и кишечнике, меньше всего холестерин синтезируется в мышцах, жировой ткани, а также в ткани мозга. В нервной ткани холестерин связан со стероидными компонентами, главным образом с миелиновой оболочкой нервов, и возможно, действует как изолятор.
Холестерин является важным компонентом липопротеинов плазмы крови, а в печени и других тканях играет роль ключевого промежуточного продукта в синтезе многих соединений стероидной природы. Свое название холестерин получил из-за патологического отложения в желчных протоках, он является составной частью всех нормально развивающихся тканей живых организмов. Холестирином богаты плазматические мембраны многих живых клеток; в значительно меньшем количестве он содержится в мембранах митохондрий и в эндоплазматической сети. Присутствует во всех тканях, особенно много в мозговой. Хотя его точная роль в биологических процессах не установлена, известно, что он является предшественником всех других физиологически активных стероидов, образующихся в организме.
Ланостерин (ланостерол) – стероидный компонент воска шерсти, промежуточное соединение при биосинтезе холестерина.
Желчные кислоты – стериодные карбоновые кислоты присутствующие в желчи в форме амидов, образующихся при соединении карбоксильной и аминной групп глицина Н2NСН2СО2Н или таурина Н2NСН2СН2SО3Н (природная аминосульфокислота). Холевая и дезоксихолевая кислоты – наиболее важные желчные кислоты, встречающиеся в организме человека. Эти
соединения способствуют процессу переваривания пищи за счет эмульгирования жиров в кишечнике – они являются поверхностно-активными веществами.
В кишечнике, куда желчные кислоты попадают из печени с желчью через желчный проток, они соединяются с жирными кислотами, получающимися при гидролизе жиров, образуя с ними растворимые комплексные соединения, называемые холеиновыми кислотами. Тем самым желчные кислоты способствуют всасыванию самих по себе нерастворимых высомолекулярных жирных кислот. Желчные кислоты, встречающиеся в виде солей в малом количестве в крови, выполняют роль регуляторов сердечной деятельности. В растительном мире довольно широко распространены соединения, по своему строению являющимися стероидами, близкими к желчным кислотам. Они обыкновенно встречаются не в свободном состоянии, а в виде глюкозидов с различными углеводами – глюкозой, галактозой. В листьях различных видах дигиталиса (наперстянки), а также строфанта встречаются подобные глюкозиды.
Все указанные вещества обладают сильным физиологическим действием и ядовитостью. Глюкозиды дегиталиса являются сердечными ядами (в малых дозах применяются как лекарственные вещества), сапонины же обладают сильным гемолитическим действием.
Половые гормоны.
Важнейшие среди стероидных гормонов – женские (эстрогены, гестагены) и мужские (андрогены) половые гормоны необходимые для нормального развития и функционирования половых органов, развития вторичных половых признаков и продолжения жизни.
Эстрогены объединяют группу производных циклопентанооктагидрофенантрена, имеющих ароматическое кольцо А. Впервые эстрогены обнаружены Б. Зондеком (Германия) в моче беременных женщин в 1927 году. Позднее в 1929 – 1932 годах А. Бутенандт (Германия) выделил в кристаллическом состоянии гормон, названный им эстроном (от английского слова oestrus – течка), установил его строение. В этот же период Е.А. Дойзи (США) выделил два других эстрогена – эстриол и эстродиол.
Впоследствии было установлено, что наиболее активным из них является эстрадиол.
Эстрон и другие эстрогены используются для лечения половой недостаточности, при климактерических расстройствах, гипертонии, онкологических и других заболеваниях.
Эстрогены содержатся и в растениях – кокосовые орехи, цветки ивы и т.п.
Первый полный синтез эстрона осуществлен в 1948 году Г. Аннером и
К. Мишером (Швейцария). В настоящее время для медицинских целей эстрогены получают в промышленных условиях химическим синтезом.
Стероидные гормоны, известны под названием андрогены наряду с влиянием на эндокринную систему человека, обладают сильным анаболическим эффектом. Их недостаток приводит к нарушениям азотистого и фосфорного обмена, атрофии скелетной мускулатуры и другим расстройствам.
В 1931 году А. Бутенандт из мочи человека выделил первый андроген, названный им андростероном. Позднее в 1935 году Э. Лакье (Германия) показал, что это соединение является метоболитом, а истинный мужской половой гормон – тестостерон, содержащийся тестикулах.
Введение таких гормонов (или просто пересадка семенников) кастрированным петушкам приводит к восстановлению вторичных половых признаков – отрастает гребешок и бородка, и они вновь начинают проявлять половую активность.
Гестагены – стероидные гормоны, связанные с функцией яичников, в которых находятся граафовы пузырьки, наполненные фолликулярной жидкостью. С наступлением половой зрелости эти пузырьки постепенно лопаются, освобождая яйцеклетку (овуляция).
Оставшаяся часть фолликулы разрастается, образует так называемое желтое тело (corpus luteum), представляющее собой своего рода железу внутренней секреции, которая сохраняется на протяжении беременности и продуцирует гормон прогестерон. Этот гормон обнаружен в 1928 году В. М. Алленом (США), а строение его установлено А. Бутенандтом в 1934 году частичным синтезом из стигмастерина.
Прогестерон, а также его физиологически активный метаболит 5α-прегнандиол препятствуют созреванию новых яйцеклеток; они вызывают изменения слизистой оболочки матки, подготавливая ее к имплантации оплодотворенной яйцеклетки, и предупреждают преждевременные роды.
Известен ряд синтетических аналогов прогестерона, проявляющих аналогичную активность. Характерным свойством этих лекарственных препаратов является способность оказывать терапевтическое действие при пероральном применении. Среди них следует в первую очередь назвать прегнин (этистерон), применяемый для прекращения патологических маточных кровотечений, норэтинодрел и мистранол, входящие в состав пероральных контрацептивных средств и способные эффективно тормозить овуляцию.
Половые гормоны вырабатываются в яичниках и семенниках, они ответственны за развитие и функционирование половой системы. Главным андрогеном (мужской половой гормон человека) является тестостерон, который в дополнение к своему действию на половую систему обладает значительным анаболическим (тканеобразующим) эффектом, обуславливая характерную мужскую мускулатуру
Лекарственные препараты, имеющие структуру аналогичную тестостерону, находят терапевтическое применение и используются некоторыми группами атлетов (толкатели ядра, тяжелоатлеты, культуристы) для наращивания мышечной массы. Применяемый для этой цели 19-нортестостерон также подавляет продуцирование спермы у мужчин и поэтому потенциально может оказаться мужским контрацептивным лекарственным препаратом.
Женская половая система контролируется двумя типами гормонов:
Эсрогены контролируют циклические изменения в матке, в то время как прогестогены (гестогены) способствуют наступлению и сохранению беременности после зачатия. Эстрадиол, главный эстроген выделяется яичниками во время развития и выхода яйцеклетки, он подготавливает слизистую матки для внедрения оплодотворенного яйца. Если зачатие не наступает, то выделение эстрадиола ослабевает и слизистая оболочка матки отторгается (ментсруация). Развитие и выход другой яйцеклетки сопровождается дальнейшим выделением эстрадиола. Если оплодотворение наступает, то в желтом теле яичника, а позднее и в плаценте образуется и сохраняет беременность главный прогестоген – прогестерон. Многие соединения, испробованные и используемые как оральные контрацептивы, имеют структуру, близкую к экстрадиолу и прогестерону.
Помимо стероидных аналогов ярко выраженную активность проявляют некоторые простые молекулы, которые могут принимать форму стероидов. Диэтильстильбэстрол и его дигидропроизводное гексэстрол обладает экстрогенным действием. Некоторые производные трифинилэтилена также проявляют подобную активность. Хлоротрианизен обладает экстогенной активностью, в то время как кломифен и тамоксифен – антиэсрогенной. Благодаря этим свойствам они используются как противоопухолевые терапевтические препараты.
Витамины группы D.
Известно около десяти витаминов D, незначительно различающихся между собой по строению. Все они относятся к группе стероидов – сложных органических соединений с конденсированными кольцами. Все витамины группы D участвуют в управлении процессом отложения кальция и фосфора в растущих костях человека. При отсутствии витаминов D этот процесс нарушается, в результате чего кости становятся мягкими и деформируются. Такое явление называется рахитом и свойственно только детскому возрасту.
Витамины D содержатся в некоторых продуктах питания, но в количестве, недостаточном для роста человека. Недостающее количество витаминов D организм восполняет за счет имеющегося в организме 7-дегидрохолестерина – соединения из группы стероидов, близкого по строению к витаминам D. Содержащийся непосредственно под кожей человека 7-дегидрохолестерин под действием солнечных лучей превращается в витамин D3.
Витамин D2 (кальциферол) очень близок по строению к витамину D3 и образуется из стероидного спирта – эргостерина, содержащегося в дрожжах, плесени и др.; также под действием облучения.
Гормоны коры надпочечников.
Исследования вытяжек из коры надпочечников привели к выделению до 16-ти соединений, оказавшихся различными стероидами и обладающих гормональной активностью. Им было дано общее название кортин. Активными из этих соединений оказались четыре. Наибольшей активностью обладает кортикостерон. Другие соединения этой группы менее активные, отличаются от кортикостерона наличием кетонной группы у C11 вместо гидроксильной или также наличием группы ОН и у С17. Кортикостерон имеет строение
Кортикоиды можно разделить на две большие группы. Первая участвует в регуляции углеводного обмена (глюкокортикоиды: кортизол, кортизон и др.), вторая регулирует водный и ионный обмен (минералокортикоиды: альдостерон, дезоксикортистерон и др.). Кортикоиды крайне важны для жизнедеятельности человека и животных. После удаления надпочечников (андреноэктонии) животные погибают через несколько дней, а инъекция кортикоидных препаратов сохраняет им жизнь. Значительный вклад в исследования кортикоидов внес Д. Бартон.
Нарушения функций коры надпочечников приводят к тяжелым заболеваниям: изменяется формула крови, развивается сахарный диабет, нарушаются обмен углеводов и отложения гликогена в печени.
Глюкортикоиды обладают противовоспалительным, противошоковым антиаллергическим действием. Для них характерна иммунодепрессивная активность, что важно при трансплантации органов с целью предупреждения их отторжения.
Кортикоиды широко используются при лечении бронхиальной астмы, экзем, болезни Аддисона, инфекционного гепатита, артритов, астении и др. заболеваний. Их можно получать непосредственно из коркового слоя надпочечников крупного рогатого скота (около 100мкг из одного животного) или синтетически. В частности, синтез картизона осуществлен в 1948 г.
Л. Сареттом (США).
За последние 20-25 лет фармацевтическая промышленность освоила технология по лечению различных кортикоидов из соласодина и диосгенина или родственных им природных соединений растительного происхождения, что позволило провести разнообразные модификации молекул кортикоидов и проверить биологическое действие полученных аналогов. В ряде случаев биологическая активность последних в сотни раз превышала активность природных соединений. Некоторые из аналогов нашли широкое применение в медицинской практике. Среди них следует упомянуть преднизолон, используемый при лечении полиартритов, нейродермитов, экземы; дексаметазон – противовоспалительный и противоаллергический препарат; синалар – препарат для лечения псориаза, воспалительных процессов кожи; локакортен применяемый для лечения рожи и других дерматозов.
Сердечные гликозиды.
Большая группа стериодных гликозидов растительного и животного происхождения объединена под общим названием – сердечно-активные, или кардиотонические, вещества. В малых концентрациях они нормализуют работу сердечной мышцы, а в больших дозах вызывают остановку сердца в систоле. Эти соединения содержатся во многих растениях, распространенных по всему миру: в лютиковых (Ranunculaceae), норичковых (Scrophulariaceae), кутровых (Apocynnaceae), лилейных (Liliaceae), шелковице (Moraceae) и др. Ядовитые свойства некоторых растений известны давно: южно-африканские зулусы, например, использовали их в качестве яда для копий и стрел, а средние века настойки пурпурной наперстянке (Digitalis purpurea) применяли для испытания “судом божьим”.
Выяснение строения сердечных гликозидов заняло около тридцати лет (1910-1940 г.г.), и наибольший квлад в решение этой проблемы внесли
А. Виндаус, Т. Рейхштейн, Г. Килиани и А. Штолль.
Сердечные гликозиды представляют собой гликозилированные по гидроксилу в положении 3 ненасыщенные стероидные лактоны их агликоны содержат А/В и С/Д цис-сочлененные стероидные системы и пяти – (карденолиды) или шестичленные (буфадиенолиды) лактонные кольца, причем растительные буфадиенолиды структурно близки агликонам буфотоксинов. В отличиии от своих агликонов, которые обычно не намного менее токсичны, сердечные гликозиды концентрируются в сердечной мышце и их содержание в ней в 10-40 раз выше, чем в других тканях организма.
В качестве типичных представителей сердечных гликозидов с карденолидным агликоном можно назвать строфантин из различных видов строфанта (Strophanthus), дигитоксин из наперстянки пурпурной (Digitalis purpurea), а также уабаин из S. gratus и Acokanthera ouabaio, широко применяющийся и в нейрофизиологических исследованиях. Из сердечных гликозидов с буфанодиенолидным агликоном следует упомянуть сцилларен А из морского лука (Scilla maritima), используемый для лечения сердечных и почечных заболеваний.
