Половые гормоны
Половые гормоны синтезируются в основном в половых железах женщин (яичники) и мужчин (семенники); некоторое количество гормонов образуется, кроме того, в плаценте и корковом веществе надпочечников. Следует отметить, что в мужских половых железах образуется небольшое количество женских гормонов, и наоборот. Это положение подтверждается исследованиями химической природы гормонов при некоторых патологических состояниях, когда отмечаются резкие сдвиги в соотношении синтеза мужских и женских половых гормонов.
По особенности механизмов взаимодействия клеток с гормонами последние могут быть разделны на 2 основных типа: 1 – включает стероидные и, отчасти, тиреоидные гормоны; 2-й – пептидные гормоны и катехоламины (Розен В. Б. ,1984). Гормоны первого типа относительно легко проникают внутрь клетки через плазматические мембраны и поэтому не требуют на первых этапах действия медиатора, для их действия типична глубокая и длительная перестройка клеточного метаболизма. Гормоны второго типа плохо проникают внутрь клеток, действуют на повехности и соответственно уже с самого начала требуют внутриклеточных медиаторов, опосредующих эти эффекты (к медиаторам относятся циклические АМФ, ГМФ, ПГ Са+ ), характерной стороной их действия явл. относительно быстрые эффекты, обусловленные активацией предшествующих, уже синтезированных ферментов и других белков. Не исключено, однако, что некоторые белковые гормоны, например, инсулин, могут частично проникать через плазматические мембраны в клетку и действовать внутриклеточно. Тем не менее приведенная классификация гормонов правомерна и общепринята.
Как указывает Розен В. Б. (1984), в соответствии с двумя типами гормонов выявлено и 2 типа гормональной рецепции: внутриклеточный и мембранный тип. В первом случае рецпторный аппарат локализован внутри клетки (в растворимой цитоплазмы- цитолизе- для стероидных гормонов), во втором случае- на плазматической мембране (на наружной ее поверхности). В первом случае рецепторный аппарат обуславливает на первых этапах работу самого гормона, во втором _ обеспечивает с самого начала образование посредника, кот. уже вторично может рецептироваться внутриклеточно.
Вне зависимости от клеточной локализации рецепторного аппарата он представлен особыми белками клетки, способными образовывать с гормонами специфические комплексы. Они называются клеточными рецепторами (циторецепторы) соответствующих гормонов. Рецепторные белки явл. периферическими представителями соответствующей эндокринной функции, обеспечивающими исходную чувствительность реагирующих клеток к гормону, т. е. возможность приема и реализации специфического гормональ ного сигнала.
Каждая группа гормонов специфически связывается со строго определенными белками-рецепторами. Выявлены отдельные рецепторы эстрогенов, прогестерона, андрогенов и т. д. Установлено, что образование гормонорецепторного комплекса явл. по времени первичным, относительно автономным актом избирательного взаимодействия гормора с клеткой. В случае стероидных гормонов этот процесс протекает в цитолизе, при пептидных гормонах и катехоламинах – в наружном слое ЦПМ, в случае тиреодных гормонов – в ядре. Однако во всех трех случаях он осуществляется независимо от уровней других клеточных функций – интенсивности энергообмена, синтеза РНК, белка и др.
Согласно принятой в настоящее время новой общей модели взаимодействия стероидных гормонов с клеткой, рецепторный цикл стероидных гормонов складывается из след. этапов:
- Стероид, не связанный транспортными белками крови, способен относительно свободно проникать внутрь клетки-мишени и быстро связываться в ее цитолизе специфическими белками-рецепторами.
- Образовавшийся гормон-рецепторный комплекс подвергается под действием температуры и ионной силы структурной трансформации и приобретает способность переходить в ядро.
- Активированный комплекс входит в ядро.
- В ядре он взаимодействует с некими акцепторными местами хроматина и благодаря этому индуцирует развитие специфических гормональных эффектов, модулируя процессы транскрипции.
- Цикл рецепции завершается разрушением или вытеснением комплекса из хроматина посредством терминирующего механизма. Пул цитозольных рецепторов, по-видимому, пополняется за счет биосинтеза повторно, а также реактивации вышедших из ядер рецепторных молекул.
В основе представлений о рецепции белково-пептидных гормонов и катехоламинов положены данные об их действии на клетку с поверхности мембраны с помощью образования внутриклеточных посредников.
По данным Розена В. Б. (1984) для многих белково-пептидных гормонов и катехоламинов начальные этапы реализации их биологического действия охватывают главную часть метаболических сдвигов, обусловливающих проявление быстро развивающихся конечных физиологических эффектов гормона на клетки. Для стероидных и тиреодных гормонов наиболее характерны медленно развивающиеся физиологические эффекты, сопряженные с многоступенчатой индукцией синтеза макромолекул, блокируемый ингибиторами синтеза РНК и белка.Особенности протекания начальных, подготавливающих этапов действия гормонов этих классов зависят от типа реагирующей клетки, степени ее дифференцированности и химической природы гормона.
Ранние этапы реализации гормонального эффекта – это изменение уровней метаболических процессов, протекающих в клетке через 1-24 часа или более после начала взаимодействия ее с гормоном. Важнейшими считаются ранние гормональные эффекты, сопряженные с увеличением общего количества структурных и функциональных белков в клетке и обусловливающее увеличение ее массы и размеров. Этот морфогенный эффект характерен для многих гормонов.
Поздние этапы реализации гормонального эффекта – это процессы, наиболее отставленные во времени от момента введения гормонов и развивающиеся в клетках-мишенях после 24-48 часов от начала введения гормона. Наиболее ярко поздние события проявляются лишь при многократном введении гормональных веществ. Все поздние морфогенные процессы реализуются лишь в том случае, если подготавливающие их специфические начальные и ранние этапы действия гормонов достигают определенного уровня, а это может произойти лишь в присутствии гормонов в клетке на протяжении всех этапов их действия. Очевидно, процессы пролиферации клеток обусловлены не самими гормоно-рецепторными комплексами, а определенными рядами митогенных белков-посредников, синтез кот.,в свою очередь, контролируется комплексами гормонов с рецепторами в условиях длительного пребывания гормонов в клетках.
Таким образом, специфика каждой эндокринной функции складывается из совокупности ряда биохимических процессов, необходимых для ее полноценной физиологической реализации: путей биосинтеза гормона в железе, формирующих особенности его хим. структуры, механизмов регуляции биосинтеза и секреции гормона железой; связывания гормона транспортными белками плазмы крови; путей его периферического метаболизма; рецепции гормона клетками-мишенями и механизмов реализации его эффектов. Нарушение системы в любом ее звене может быть причиной возникновения патологического процесса неэндокринного профиля.
МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ.
В 1931 г. А. Бутенандт выделил из мочи мужчин кристаллический гормон, оказывающий стимулирующее действие на рост петушиного гребня каплунов. Этот гормон был назван андростероном (от греч. аndros – мужчина), а предложенная химическая структура была подтвержена химическим синтезом, осуществленным в 1934 г. одновременно А. Бутенандтом и Л. Ружичкой. Позже из мочи мужчин был выделен еще один гормон – дегидроэпиандростерон, который обладал меньшей биологической активностью. В дальнейшем группа С19-стероидов (состоят из 19 атомов углерода), обладающих способностью ускорять рост петушиного гребня, была названа андрогенами. В тоже время гормон, выделенный из ткани семенников, оказался активнее андростерона почти в 10 раз и был идентифицирован в виде тестостерона (от лат. testis – семенник). Строение всех трех андрогенов может быть представлено в след. виде ( слайд).
Биосинтез андрогенов осуществляется главным образом в семенниках и частично в яичниках и надпочечниках. Основными источниками и предшественниками андрогенов, в частности, тестостерона, явл. уксусная кислота и холестерин. Существуют экспериментальные доказательства, путь биосинтеза тестостерона со стадии холестерина включает несколько последовательных ферментативных реакций через прегненолон и 17-a оксипрегненолон. Регуляция биосинтеза андрогенов в семенниках осуществляется гонадотропными гормонами гипофиза (ЛГ и ФСГ),хотя механизм их первичного эффекта до сих пор не раскрыт; в свою очередь андрогены регулируют секрецию гонадотропинов по механизму отрицательной обратной связи, блокируя соответствующие центры в гипоталамусе.
Биологическая роль андрогенов в мужском организме в основном связана с дифференцировкой и функционированием репродуктивной системы, причем в отличие от эстрогенов андрогены уже в эмбриональном периоде оказывают существенное влияние на дифференцировку мужских половых желез, а также на дифференцировку других тканей, определяя характер секреции гонадотропных гормонов во взрослом состоянии. Во взрослом организме андрогены регулируют развитие вторичных половых признаков, сперматогенез в семенниках и т. д. Следует отметить, что андрогены обладают значительным анаболическим действием, выражающимся в стимуляции синтеза белков во всех тканях (кроме вилочковой железы, на кот. андрогены оказывают катаболическое действие ), но в большей степени в мышцах; для реализации анаболического эффекта андрогенов необходимым условием явл. присутствие соматотропина. Имеются данные, свидетельствующие об участии андрогенов, кроме того в регуляции биосинтеза макромолекул в женских репродуктивных органах, в частности синтеза мРНК в матке.
Распад мужских половых гормонов в организме осуществляется в основном в печени по пути образования 17-кетостероидов. Период полураспада тестостерона не превышает нескольких десятков минут. У взрослых мужчин с мочой экскретируется не более 1% неизменного тестостерона, что свидетельствует о его расщеплении примущественно в печени до конечных продуктов обмена. При некоторых заболеваниях у больных увеличивается экскреция с мочой гидроксилированных форм андрогенов при эквивалентном снижении выделения классических 17-кетостероидов. Следует указать также на возможность образования 17-кетостероидов из тестостерона у женщин. Отмечен высокий уровень частоты рака молочных желез у женщин с пониженной экскрецией 17-кетостероидов. Тестостерон и его синтетические аналоги (тестостерон-пропионат) нашли применение в медицине в качестве лекарственных препаратов при лечении раковой
опухоли молочной железы.
Рассмотрим действие андрогенов на различные органы и ткани мужского и женского организмов. Как известно, эффект данных гормонов на мужской организм считается физиологическим, тогда как их чрезмерное дейтсвие у женщин вызывает различные патологические процессы.
Андрогены у женщин секретируются корой надпочечника и яичниками. Главным источником их образования является сетчатая зона коры надпочечника. Они,как было уже указано, обладают анаболическим действием и обуславливают рост волос в период полового созревания. При избыточном выделении андрогенов вначале появляются признаки дефеминизации, а затем маскулинизация. Степень ее выраженности прямо пропорциональна избыточному выделению андрогенов независимо от их яичникового или надпочечникового происхождения. Андрогены могутнепосредственно секретироваться этими тканями или синтезироваться в процессе периферического обмена. Важны оба источника. Андрогены со слабой природной активностью могут служить «прегормонами» и активироваться в процессе превращения в периферических тканях. Наиболее важный пример – превращение андростендиона в тестостерон; это главный путь образования тестостерона у женщин. Основными андрогенами в плазме здоровых женщин являются тестостерон , 5a-дигидротестостерон (ДГТ), 5a-андростан-3, 17b-диол, андрост-5-ен-3b,17b-диол, андростендион, 11b-оксиандростендион, дегидроэпиандростерон (ДГА) и его сульфат (ДГАС).
До 1968 г. полагали, что основным андрогеном явл. тестостерон, оказывающий непосредственное действие на органы-мишени. Однако в 1968 г. Было установлено (Bruchovcky, Wilson, 1968), что в простате крыс тестостерон восстанавливается зависимой от НАДФ·Н Δ4-3-оксистероид-5a–редуктазой (обычно называемой сокращенно 5a–редуктазой). Продукт этой реакции – дигидротестостерон (ДГТ). Наиболее важные пути превращения андрогенов в коже можно представить след. образом ( слайд ).
Долгие годы ДГТ во многих тканях считали более активным андрогеном, чем тестостерон (Dorfman, Shiply, 1956; Huggins, Mainzer, 1957; Saunders, 1963), но не припысывали ему существенного физиологического значения. Важные работы Anderson и Liao (1968), Bruchovsky Wilson (1968) показали, что специфически связанный с рецепторным белком (или белками) ДГТ задерживается в ядрах крысиной простаты. Исходя из общетеоретических соображений полагают, что включения гормонов в эти ядра служит необходимой предпосылкой активации генов и, следовательно, тканевого роста под воздействием андрогенов. Поэтому в простате ДГТ лучше выполняет эту роль, чем тестостерон. Таким образом, действие андрогенов на клеточном уровне осуществляется через след. обязательные стадии:
- включение прегормона (т.е. тестостерона или других андрогенов);
- превращение в ДГТ;
- связывание со специфическими белковыми рецепторами;
- перенос в ядра
Возможны видовые различия, а в других органах могут приобретать существенное значение иные 5a –восстановленные метаболиты. Так в простате собак может быть активен 5a андростан-3a ,17a –диол, а 5a андростан-3b ,17b диол может усиливать секреторную активность сальных желез крыс.
Обмен тестостерона до ДГТ отнюдь не явл. единственным важным путем взаимопревращения анрогенов в периферических тканях. Сам тестостерон может синтезироваться в надпочечниках и яичниках in situ из неактивных соединений или менее активных андрогенов. Поэтому предшественники тестостерона можно рассматривать как “прегормоны”, даже если они не имеют собственной андрогенной активности. Такой подход применим и в более широком смысле: например, для проявления действия прогестерона он должен подвергнуться 5a восстановлению до 5a прегнан-3,20-диона, а для полной активации тироксина необходимо его преврвщение в трийодотиронин в органе-мишени. В тоже время некоторые чувствительные к андрогенам ткани могут реагировать на неметаболизированный тестостерон.
Это – ткани протока первичной почки (вольфова протока и скелетной мускулатуры, включая луковично-губчатую (levator ani) мышцу у большенства видов животных, на которые тестостерон, по-видимому, оказывает непосредственное воздействие.
Имеющиеся клинические и эксперементальные наблюдения свидетельствуют, что характер включения и обмена андрогенов в простате в основном аналогичен таковому в коже и производных от нее структурах.
ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ.
Основным местом синтеза женских половых гормонов – эстрогенов (от греч. оistros – страстное влечение) являются яичники и желтое тело; доказано также образование этих гормонов в надпочечниках, семенниках и плаценте. Впервые эстрогены обнаружены в 1927 г. В моче беременных женщин, а в 1929г. А.Бутенандт и одновременно А.Дойзи выделили из этого источника эстрон: который оказался первым стероидным гормоном, полученным в кристалическом виде. В настоящее время открыты две группы женских половых гормонов, отличающихся по своей химической структуре и биологической функции: эстрогены (главный представитель – эстрадиол) и прогестины (главный представитель – прогестерон). (слайд)
Наиболее активный эстроген – эстрадиол, преимущественно синтезируемый в фолликулах; 2 остальных эстрогена являются производными эстрадиола и синтезируются также в надпочечниках и плаценте. Все эстрогены состоят из 18 атомов углерода. Секреция эстрогенов и прогестерона яичником носит циклический характер, зависящий от фазы полового цикла; так в первой фазе цикла в основном синтезируются эстрогены, а во второй – преимущественно прогестерон. Предшественником этих гормонов в организме является, как и в случае кортикостероидов, холестерин, который подвергается последовательным реакциям гидроксилирования, окисления и отщепления боковой цепи с образованием прегненолона. Завершается синтез эстрогенов уникальной реакцией ароматизации первого кольца, катализируемой ферментным комплексом микросом – ароматазой; предполагается, что процесс ароматизации включает минимум три оксидазные реакции и все они зависят от цитохрома P-450.
Следует указать, что во время беременности в женском организме функционирует еще один эндокринный орган, продуцирующий эстрогены и прогестерон, – плацента. Установлено, что одна плацента не может синтезировать стероидные гормоны и что функционально полноценным эндокринным органом, по всей видимости, является комплекс мать–плацента–плод – фетоплацентарный комплекс. Особенность синтеза эстрогенов заключается также в том, что исходный материал – холестерин – поставляется организмом матери; в плаценте осуществляются последовательные превращения холестерина в прегненолон и прогестерон. Дальнейший синтез имеет место только в тканях плода.
Ведущую роль в регуляции синтеза эстрогенов и прогестерона играют гонадотропные гормоны гипофиза (ФСГ и ЛГ), которые опосредованно, через рецепторы клеток яичника и систему аденилатциклаза – цАМФ и, возможно, путем синтеза специфического белка контролируют синтез гормонов
