Химиотерапевтические средства. Антибиотики

     Химиотерапевтические средства – это лекарственные средства, которые применяются для уничтожения микробов и паразитов в тканях и органах человека.

 Требования, предъявляемые к химиотерапевтическим средствам:

• Низкая токсичность для больного.
• Хорошее проникновение в очаг инфекции.
• Должны оказывать достаточно длительное действие.
• Не должны вызывать аллергических реакций.
• Не должны вызывать явлений суперинфекции или дисбактериоза.

 Основные принципы химиотерапии (наиболее общие правила).

Применение антибактериальных химиотерапевтических средств имеет свои особенности.

1. Необходимо определить, показана ли химиотерапия, для этого следует поставить клинический диагноз. Например, корь, бронхопневмония. Причиной возникновения кори является вирус, на который не действуют химиотерапевтические средства, и поэтому проводить ее нет смысла. При бронхопневмонии необходимо провести химиотерапию.
2. Выбор препарата. Для этого необходимо: а) выделить возбудителя и

определить его чувствительность к тому средству, которое для этого будет использовано; б) определить, нет ли у больного противопоказаний к этому средству. Применяют средство, к которому чувствителен микроорганизм, вызвавший заболевание, а у больного нет к нему противопоказаний. При неизвестном возбудителе целесообразно использовать средство с широким спектром противомикробного действия или комбинацию двух-трех препаратов, суммарный спектр которых включает вероятных возбудителей.

3. Поскольку химиотерапевтические средства являются средствами концентрационного действия, то необходимо создать и поддержать действующую концентрацию препарата в очаге поражения. Для этого надо: а) при выборе препарата учесть его фармакокинетику и выбрать тот путь введения, что может обеспечить в очаге поражения необходимую концентрацию. Например, при заболеваниях ЖКТ вводят внутрь не всасывающийся из него препарат. При заболеваниях мочевыводящих путей используют тот препарат, который выделяется в неизмененном виде с мочой и при соответствующем пути введения может создать в них необходимую концентрацию; б) для создания и поддержания действующей концентрации назначают препарат в соответствующей дозе (иногда начинают с ударной дозы, превышающей последующие) и соответствующим ритмом введения, то есть концентрация должна быть строго постоянной.
4. Необходимо комбинировать химиотерапевтические средства, одновременно назначать 2-3 препарата с различным механизмом действия для того, чтобы усилить их эффект и замедлить привыкание микроорганизмов к химиотерапевтическим средствам. Следует учитывать, что при комбинации препаратов возможен не только синергизм, но и антагонизм веществ в отношении антибактериальной активности, а также суммирование их побочных эффектов. Следует учесть, что чаще проявляется синергизм, если комбинируемые средства одинакового вида противомикробного действия и антагонизм, если средства с различным видом действия (в каждом случае комбинации необходимо пользоваться литературой по этому вопросу). Нельзя комбинировать средства с одинаковыми побочными эффектами, что является одним из основных правил фармакологии!!!
5. Назначить лечение необходимо как можно раньше, т.к. в начале заболевания микробных тел меньше и они находятся в состоянии энергичного роста и размножения. В этой стадии они наиболее чувствительны к химиотерапевтическим средствам. И пока не произошли более выраженные изменения со стороны макроорганизма (интоксикация, деструктивные изменения).
6. Очень важна оптимальная продолжительность лечения. Нельзя прекращать прием химиотерапевтического препарата сразу после исчезновения клинических симптомов заболевания (температуры и др.), т.к. может быть рецидив заболевания.
7. Для профилактики дисбактериоза препараты назначают вместе со средствами, губительно действующими на белую кандиду и другие микроорганизмы, которые могут вызвать суперинфекцию.
8. Вместе с химиотерапевтическими средствами применяют средства патогенетического действия (противовоспалительные препараты), стимулирующие сопротивляемость организма к инфекции иммуномодуляторы: тималин; витаминные препараты, проводят дезинтоксикационную терапию. Назначают полноценное питание.

 Комбинированная терапия проводится с целью:

1. Отсрочить развитие резистентности микроорганизмов к препарату, особенно при хронических инфекциях.
2. Для уменьшения тяжести и частоты развития побочных реакций.
3. Для расширения спектра химиотерапевтической активности:

• при смешанных инфекциях;
• при необходимости начала лечения до установления точного лабораторного диагноза.

 Комбинировать препараты следует следующим образом:

• бактерицидные + бактерицидные.
• бактериостатические + бактериостатические.

 Классификация химиотерапевтических средств:

• антибиотики;
• синтетические противомикробные средства (сульфаниламидные препараты; производные нитрофурана, оксихинолина, хинолона);
• противотуберкулезные средства;
• противосифилитические средства;
• противопротозойные средства;
• противогрибковые средства;
• противоглистные средства;
• противовирусные средства;
• противобластомные средства.

Показания для комбинированной антибиотикотерапии:

• лечение тяжелых больных с подозрением на инфекцию неизвестного происхождения
• предупреждение развития резистентных штаммов в некоторых клинических ситуациях
• расширение спектра противомикробной активности (терапия микст-инфекций)
• усиление противомикробного эффекты при тяжелых состояниях
• снижение токсичности отдельных АБ

Принципы комбинированной антибиотикотерапии:

• нельзя комбинировать бактерицидные и бактериостатические АБ.
• нельзя совместно использовать АБ со сходными побочными эффектами.
• не рекомендуется использовать одновременно более двух-трех АБ
• комбинированная антибиотикотерапия должна быть удобна для пациента и по возможности экономически выгодна

 Принципы классификации антибиотиков:

а) по характеру антибактериального действия:

1. бактерицидные – вызывают гибель бактерий (пенициллины, цефалоспорины и т.д.)
2. бактериостатические – препятствуют росту и размножению бактерий (тетрациклины, амфениколы и т.д.)

б) по спектру противобактериального действия:

1. средства, действующие преимущественно на Гр+ микроорганизмы (МБ)
2. средства, действующие преимущественно на Гр- МБ
3. АБ широкого спектра действия

в) по механизмам антибактериального действия:

1. АБ, нарушающие у МБ структуру клеточной стенки
2. АБ, нарушающие у МБ проницаемость цитоплазматической мембраны
3. АБ, нарушающие у МБ синтез белка
4. АБ, нарушающие синтез РНК

г) по химической структуре

д) по длительности действия

 Основные механизмы действия антибиотиков.

1. Угнетение синтеза клеточной стенки:

• Нарушение синтеза пентапептида-мономера
• Нарушение синтеза пептидогликана из мономеров
• Нарушение синтеза поперечных связей пептидогликана (угнетение транспептидазной реакции)

2. Нарушение функции клеточной мембраны:

• Повышение проницаемости мембраны
• Нарушение синтеза стеролов, входящих в состав мембраны клетки

3. Нарушение процессов синтеза белка:

• Нарушение функции 30S-субъединицы рибосомы
• Нарушение функции 50S-субъединицы рибосомы

4. Нарушение процессов синтеза нуклеиновых кислот:

• Нарушение структуры ДНК
• Нарушение синтеза РНК

Антибиотики

Антибиотики – продукты жизнедеятельности (или их синтетические аналоги и  гомологи) живых клеток (бактериальных, грибковых, растительного или животного происхождения), избирательно подавляющие функционирование других клеток- микроорганизмов, опухолевых клеток. Термин  антибиоз («жизнь против жизни») предложил Л.Пастер, а вещества, реализующие антибиоз, назвали антибиотиками. Как химиопрепараты антибиотики применяют для лечения инфекционных и опухолевых заболеваний.

 Классификация антибиотиков по химическому строению

β– лактамные антибиотики: В основе молекулярного строения бета- лактамов лежит четырехчленное бета- лактамное кольцо, с которым связана их антимикробная активность. Бета- лактамное кольцо расщепляется бета- лактамазами (ферменты, которые вырабатываются микроорганизмами) с образованием неактивной пенициллановой кислоты. Бета–лактамы имеют определенное сходство с точки зрения химического строения, механизма действия, фармакологических, клинических ииммулогических эффектов. К ним относятся следующие группы: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы.

 пенициллины:

       I.        Биосинтетические пенициллины:

а) для парентерального введения: бензилпенициллин (Na и К соли), бензилпенициллин прокаин, бензатина бензилпенициллин (бициллин –1.), бициллин -3, бициллин – 5.

б) для приёма внутрь: феноксиметилпенициллин (пенициллин V). 

       I.        Полусинтетические пенициллины:

2) Изоксазолпенициллины (антистафилококковые пенициллины, устойчивые к β – лактамазам): оксациллин, диклоксациллин, клоксациллин.

3) Аминопенициллины (широкого спектра действия): амоксициллин, ампициллин.

4) Карбоксипенициллины (антисинегнойные): карбенициллин, тикарциллин.

5) Уреидопенициллины (антисинегнойные):  пиперациллин, азлоциллин.

     II.       Комбинированные препараты пенициллинов с ингибиторами β – лактамаз: амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислотаат),  уназин (ампициллин+сульбактам), тазоцин (пиперациллин + тазобактам).

Цефалоспорины:

I поколения

Для парентерального введения: Цефазолин (кефзол), Цефрадин

Для перорального введения: Цефалексин, Цефрадин 

II поколения

Для парентерального введения: Цефуроксим (кетоцеф, зинацеф),

Цефокситин, Цефамандол

Для перорального введения: Цефуроксим аксетил (зиннат),  Цефаклор.

III поколения

Для парентерального введения: Цефотаксим (клафоран), Цефтазидим

(фортум), Цефтриаксон (роцефин)

Для перорального введения: Цефиксим

IV поколения

Для парентерального введения:  Цефепим, Цефпиром

V поколения

Для парентерального введения: Цефтобипрол (зефтера)

 Монобактамы: азтреонам.

 Карбапенемы: имипенем (тиенам), меропенем.

Аминогликозиды:

I поколения: стрептомицин, канамицин, неомицин.

II поколения: гентамицин.

III поколения: амикацин, нетилмицин, тобрамицин.

 Макролиды и азалиды:

 Природные: 

Эритромицин

Олеандомицин

Олететрин (тетраолеан)

  Полусинтетические:

Рокситромицин (Рулид)

Азитромицин (Суммамед)

Джозамицин (Вильпрафен)

Кларитромицин (Клацид)

Спиромицин (Ровамицин)

Мидекамицин (Макропен)

 Тетрациклины:

 Природные:

Тетрациклин

Окситетрациклин

Хлортетрациклин

 Синтетические:      

Доксициклин (Вибрамицин)

Метациклин (Рондомицин)

Морфоциклин

Амфениколы: хлорамфеникол (левомицетин)

Антибиотики пептидной структуры:

Полимексины: полимиксин М,В,Е

Гликопептиды: ванкомицин, тейкопланин, ристомицина сульфат

Линкозаминды: клиндамицин (далацин С), линкомицин.

Фузидин:  фузидин, фузафунгин (биопарокс)

 Антибиотики разных групп:

Препараты рифамицина:                                             

Рифампицин (бенемицин, тубоцин)

Рифабутин (микобутин)

Капреомицин

Грамицидин, линезолид

Фосфомицин

           II.         Классификация антибиотиков по механизму действия

1. I. Бактерицидные препараты

(влияющие на клеточную стенку и цитоплазматическую мембрану)

1. Ингибиторы синтеза клеточной стенки: пенициллины, цефалоспорины, другие β- лактамные антибиотики, ристомицин, циклосерин,бацитрин, ванкомицин, римфамицин.

Препараты подавляют активность ферментов, участвующих в синтезе петпидогликана, лишая клетку основного каркаса. Действуют только на делящиеся клетки.

2. Препараты, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны: полимексины, полиеновые антибиотики. Действуют на делящиеся и покоящиеся клетки.
3. Препараты, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны и ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот и белка:

аминогликозиды, грамицидин, хлорамфеникол.

Препараты оказывают бактерицидное и бактериостатическое действие. Точка  приложения эффекта – делящиеся и покоящиеся клетки.

II. Бактериостатические препараты

(влияющие на синтез макромолекул)

Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот и белка: хлорфеникол, тетрациклины, амкролиды (В больших дозах оказывают бактерицидное действие),  илнкомицин, клиндамицин, фузидин и др.)

• Классификация антибиотиков по спектру действия:

1. Антибиотики узкого спектра:

А) действующие преимущественно на грамположительную флору: бензилпенициллины, полусинтетические пенициллиназоустойчивые  пенициллины, 1-я генерация цефалоспоринов, макролиды, линкомицин, ристомицин, фузидин, ванкомицин.

Б) действующие преимущественно на грамотрицательую флору: полимексины, уреидопенииллины, монобактамы.

2. Антибиотики широкого спектра:

–    тетрациклины, аминогликозиды, левомицитин, аминопенициллины, цефалоспорины, карбапенемы.

1. Основные антибиотики – антибиотики выбора – это те антибиотики, которые наиболее эффективны и безопасны при данной инфекции.
2. Антибиотики резерва – резервные антибиотики – это антибиотики, которые применяют в случаях, когда основные антибиотики неэффективны или вызывают тяжелые побочные эффекты.

 АНТИБИОТИКИ

Антибиотики – химиотерапевтические средства, которые являются главным образом продуктами жизнедеятельности грибов, некоторых бактерий и их синтетические и полусинтетические аналоги. В основе действия антибиотиков лежит антибиоз, открытый Пастером, явление при котором одни микроорганизмы продуцируют в окружающую среду вещества, губительно действующие на другие микробы. Это свойство приобретено в процессе эволюции, в борьбе за существование.

Пенициллины

Пенициллины продуцируются различными видами плесневого гриба.

Спектр противомикробного действия. Они губительно действуют преимущественно на грамположительные микроорганизмы: на кокки (но 90 и более процентов стафилококков образуют пенициллиназу  и поэтому к ним не чувствительны), возбудителей дифтерии, сибирской язвы, возбудителей газовой гангрены, столбняка, возбудителя сифилиса (бледную спирохету), который остается наиболее чувствительным к бензилпенициллину, и на некоторые другие микроорганизмы.

Механизм действия: Пенициллины снижают активность транспептидазы, вследствие чего нарушают синтез полимера муреина, необходимого для образования клеточной стенки микроорганизмов. Пенициллины оказывают антибактериальное действие только в период активного размножения и роста микробов, в покоящуюся стадию микробов они неэффективны.

Вид действия: бактерицидный.

Фармакокинетика: препараты инактивируются в желудочно-кишечном тракте, что является одним из их недостатков, поэтому вводятся только парентерально. Основным путем их введения является внутримышечный путь, в тяжелых случаях заболевания их вводят и внутривенно, а бензилпенициллин натриевая соль при менингитах и эндолюмбально. Вводят в полости (брюшную, плевральную и др.), при заболеваниях легких – также в аэрозоле, при заболеваниях глаз и ушей – в каплях. При в/м введении они хорошо всасываются, создают действующую концентрацию в крови, хорошо проникают в ткани и жидкости, плохо – через ГЭБ, выводятся в измененном и неизмененном виде через почки, создавая здесь действующую концентрацию.

Вторым недостатком этих препаратов является их быстрое выведение из организма, действующая концентрация в крови, а соответственно и в тканях при в/м введении падает через 3-4 часа, если растворитель не новокаин, новокаин удлиняет их эффект до 6 часов.

Показания к применению бензилпенициллина: Его применяют при заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами к нему, во-первых, он является основным средством лечения сифилиса (по специальным инструкциям); широко применяется при воспалительных заболеваниях легких и дыхательных путей, гонореи, рожистого воспаления, ангины, сепсиса, раневой инфекции, эндокардита, дифтерии, скарлатины, заболеваний мочевыводящих путей и т.д.

Доза бензилпенициллина зависит от тяжести, формы заболевания и степени чувствительности к нему микроорганизмов. Обычно при заболеваниях средней тяжести разовая доза этих препаратов при в/м введении равна 1000000 ЕД 4-6 раз в сутки, но не меньше 6 раз, если растворитель не новокаин. При тяжелых заболеваниях (сепсис, септический эндокардит, менингит и др.) до 10000000-20000000 ЕД в сутки, а по жизненным показаниям (газовая гангрена) до 40000000-60000000 ЕД в сутки. Иногда вводят внутривенно 1-2 раза, чередуя с в/м введением.

В связи с инактивацией бензилпенициллина в ЖКТ был создан кислотоустойчивый пенициллин-феноксиметилпенициллин, который вводится внутрь. В настоящее время он применяется редко, т.к. по сравнению с солями бензилпенициллина создает меньшую концентрацию в крови и поэтому менее эффективен.

Поскольку бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют кратковременно, были созданы пенициллины пролонгированного действия, где действующим началом является бензилпенициллин.

К ним относятся бензилпенициллина новокаиновая соль, вводят 3-4 раза в сутки; бициллин-1 вводят 1 раз в 7-14 дней; бициллин-5 вводят 1 раз в месяц. Они вводятся в виде суспензии и только в/м. Но создание пенициллинов пролонгированного действия не решило проблему, т.к. они не создают действующей концентрации в очаге поражения и применяются только для долечивания сифилиса, вызванного самым чувствительным микробом к пенициллинам (даже к таким концентрациям), для сезонной и круглогодичной профилактики рецидивов ревматизма. Следует сказать, чем чаще микроорганизмы встречаются с химиотерапевтическим средством, тем быстрее к нему привыкают. Поскольку к биосинтетическим пенициллинам у микроорганизмов, особенно у стафилококков, появилась устойчивость, были созданы полусинтетические пенициллины, не инактивирующиеся пенициллиназой. Оксациллина натриевая соль в отличие от солей бензилпенициллина не инактивируется пенициллиназой, поэтому эффективна при лечении заболеваний, вызванных пенициллиназопродуцирующими стафилококками (является резервным препаратом биосинтетических пенициллинов). Он не инактивируется в ЖКТ, может применяться и внутрь. Оксациллина натриевую соль применяют при заболеваниях, вызванных стафилококками и др., продуцирующими пенициллиназу. Эффективен при лечении больных сифилисом. Препарат вводится внутрь, в/м, в/в. Разовая доза для взрослых и детей старше 6 лет по 0,5 г вводится 4-6 раз в сутки, при тяжелых инфекциях до 6-8 г.

Ампициллин – внутрь и ампициллина натриевая соль для в/в и в/м введения. Ампициллин в отличие от оксациллина натриевой соли он разрушается пенициллиназой и поэтому не будет резервом биосинтетических пенициллинов, но зато он широкоспекторный. Противомикробный спектр ампициллина включает спектр бензилпенициллина плюс некоторые грамотрицательные микроорганизмы: кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, некоторые штаммы протея, палочка инфлюэнцы.

Фармакокинетика: он хорошо всасывается из ЖКТ, но медленнее, чем другие пенициллины, связывается с белками до 10-30%, хорошо проникает в ткани и лучше, чем оксациллин – через ГЭБ, выводится через почки и частично с желчью. Разовая доза ампициллина 0,5 г 4-6 раз, в тяжелых случаях суточная доза увеличивается до 10 г.

Ампициллин применяют при заболеваниях неизвестной этиологии; вызванных грамотрицательной и смешанной микрофлорой, чувствительной к этому средству. Выпускается комбинированный препарат ампиокс (ампициллин и оксациллина натриевая соль). Уназин является комбинацией ампициллина с сульбактам натрием, который ингибирует пенициллиназу. Поэтому уназин действует и на пенициллиназоустойчивые штаммы.

Амоксициллин в отличие от ампициллина лучше всасывается и вводится только внутрь. При комбинации с клавулановой кислотой амоксициллина появляется амоксиклав.

Карбенициллина динатриевая соль как и ампициллин разрушается пенициллиназой микроорганизмов и тоже широкоспекторный, но в отличие от ампициллина действует на все виды протея и синегнойную палочку и разрушается в ЖКТ, поэтому вводится только в/м и в/в по 1,0 4-6 раз в сутки при заболеваниях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, в том числе  синегнойной палочкой, протеем и кишечной палочкой и др., при пиелонефритах, пневмониях, перитонитах и др. Тикарциллин, азлоциллин и др. более активно, чем карбенициллин действует на синегнойную палочку.

Побочные и токсические эффекты пенициллинов. Пенициллины мало токсичные антибиотики, имеют большую широту терапевтического действия. К побочным эффектам, заслуживающим внимание, относятся аллергические реакции. Они встречаются от 1 до 10%  случаев и протекают в виде кожных высыпаний, лихорадки, отека слизистых оболочек, артритов, поражений почек и др. нарушений. В более тяжелых случаях развивается анафилактический шок, иногда со смертельным исходом.

Пенициллины могут вызвать побочные эффекты биологического характера: а) реакцию Ярш-Генсгейнера, которая заключается в интоксикации организма эндотоксином, освобождающимся при гибели бледной спирохеты у больного сифилисом. Таким больным проводят дезинтоксикационную терапию; б) пенициллины широкого спектра противомикробного действия при приеме внутрь вызывают кандидамикоз кишечника, поэтому их применяют вместе с противогрибковыми антибиотиками; в) пенициллины, которые губительно действуют на кишечную палочку, вызывают гиповитаминоз, для профилактики чего вводят препараты витаминов группы В.

Они также раздражают слизистые оболочки ЖКТ и вызывают тошноту, понос; при в/м введении могут вызвать инфильтраты, в/в – флебиты, эндолюмбальном – энцефалопатию и др. побочные эффекты. В общем, пенициллины активные и малотоксичные антибиотики.

 Цефалоспорины

Они продуцируются грибом cephalosporium и есть полусинтетические производные. Обладают широким спектром противомикробного действия. Цефалоспорины включают спектр действия бензилпенициллина, в том числе стафилококки, продуцирующие пенициллиназу, а также кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, возбудителей катаральной пневмонии, протей, некоторые действуют на синегнойную палочку и другие микроорганизмы.

Механизм противомикробного действия. Как и пенициллины они нарушают образование микробной стенки за счет снижения активности фермента транспептидазы.

Вид действия бактерицидный.

Классификация:

В зависимости от спектра противомикробного действия и устойчивости к b-лактамазам цефалоспорины делятся на 4 поколения.

Все цефалоспорины не инактивируются плазмидными b-лактамазами (пенициллиназой) и являются резервом бензилпенициллина.

Цефалоспорины I поколения эффективны по отношению грамположительных кокков (пневмококков, стрептококков и стафилококков, в том числе пенициллиназообразующих), грамотрицательных бактерий: кишечной палочки, возбудителя катарральной пневмонии, некоторых штаммов протея, не действуют на синегнойную палочку.

К ним относятся, вводимые в/в и в/м, т.к. не всасываются из ЖКТ, цефалоридин, цефалотин, цефазолин и др. Хорошо всасывается и вводится внутрь цефалексин и др.

Цефалоспорины II поколения менее активны, чем первое поколение, по отношению грамположительных кокков, но тоже действуют на стафилококки, образующие пенициллиназу (резерв бензилпенициллина), более активно действуют на грамотрицательные микроорганизмы, но на синегнойную палочку тоже не действуют.  К ним относятся, не всасывающиеся из ЖКТ, для в/в и в/м введения цефуроксим, цефокситин и др. для энтерального введения цефаклор и др.

Цефалоспорины III поколения на грамположительные кокки действуют еще в меньшей степени, чем препараты II поколения. Имеют более широкий спектр действия по отношению грамотрицательных бактерий. К ним относятся, вводимые в/в и в/м цефотаксим (менее активен по отношению синегнойной палочки), цефтазидим, цефоперазон, оба действуют на синегнойную палочку и др., внутрь применяемый цефиксим и др.

Большинство препаратов этого поколения хорошо проникают через ГЭБ.

Цефалоспорины IV поколения имеют более широкий спектр противомикробного действия, чем у препаратов III поколения. Они более эффективны по отношению грамположительных кокков, более активно влияют на синегнойную палочку и др. грамотрицательные бектерии, в том числе на штаммы, продуцирующие хромосомные b-лактамазы (цефалоспориназу), т.е. они являются резервом первых трех поколений. Сюда относятся вводимые в/м и в/в цефепим, цефпиром.

Фармакокинетика, кроме препаратов IV поколения. Большинство цефалоспоринов не всасываются из ЖКТ. При введении внутрь их биодоступность равна 50-90%. Цефалоспорины плохо проникают через ГЭБ, кроме большинства препаратов III поколения, большинство из них выводятся в измененном и неизмененном виде через почки и лишь некоторые препараты из III поколения с желчью.

Показания к применению: Их применяют при заболеваниях, вызванных неизвестной микрофлорой; грамположительными бактериями при неэффективности пенициллинов, главным образом в борьбе со стафилококками; вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в том числе при катарральной пневмонии они являются препаратами выбора. При заболеваниях, связанных синегнойной палочкой – цефтазидим, цефоперазон.

Доза и ритм введения. Цефалексин вводят внутрь, разовая доза которого 0,25-0,5 4 раза в сутки, при тяжелых заболеваниях дозу увеличивают до 4 г в сутки.

Цефотаксин взрослым и детям старше 12 лет вводят в/в и в/м по 1 г 2 раза в сутки, при тяжелых заболеваниях по 3 г 2 раза в сутки и можно 12 г суточную дозу ввести в 3-4 приема.

Все цефалоспорины не инактивируются плазмидными b-лактамазами (пенициллиназой) и поэтому являются резервом пенициллинов и инактивируются хромосомными b-лактамазами (цефалоспориназой), кроме препаратов IV поколения цефалоспоринов, которые являются резервом первых трех поколений.

Побочные эффекты: аллергические реакции, иногда отмечается перекрестная сенсибилизация с пенициллинами. Может быть поражение почек (цефалоридин и др.), лейкопения, при в/м введении – инфильтраты, в/в – флебиты, энтеральном – диспепсические явления и др. В общем цефалоспорины высокоактивные и малотоксичные антибиотики.

аминогликозиды

Они называются так, потому что в их молекуле содержатся аминосахара, соединенные гликозидной связью с агликоновым фрагментом. Являются продуктами жизнедеятельности различных грибов, а также создаются полусинтетическим путем.

Спектр противомикробного действия широкий. Эти антибиотики эффективны в отношении многих аэробных грамотрицательных и ряда грамположительных микроорганизмов. Наиболее активно влияют на грамотрицательную микрофлору и различаются между собой по спектру противомикробного действия. Так, в спектре стрептомицина, канамицина и производного канамицина амикацина есть туберкулезная палочка, мономицина – некоторые простейшие (возбудители токсоплазмоза, амебной дизентерии, кожного лейшманиоза и др.), гентамицина, тобрамицина, сизомицина и амикацина – протей и синегнойная палочка.  Эффективны по отношению микробов не чувствительных к пенициллинам, тетрациклинам, левомицетину и др. антибиотикам. Аминогликозиды не действуют на анаэробы, грибы, спирохеты, риккетсии, истинные вирусы.

Устойчивость к ним развивается медленно, но перекрестная, кроме амикацина, который устойчив к действию ферментов, инактивирующих аминогликозиды.

Механизм действия. Нарушают синтез белка, а также есть основания полагать, что они нарушают синтез цитоплазматической мембраны.

Вид действия бактерицидный.

Фармакокинетика. Они не всасываются из ЖКТ, то есть плохо всасываются, поэтому при приеме внутрь они оказывают местное действие, при парентеральном введении (основной путь в/м, но широко вводятся и в/в) хорошо проникают в ткани, в том числе через плаценту, хуже в легочную ткань, поэтому при заболеваниях легких наряду с инъекциями их вводят и интратрахеально. Не проникает через ГЭБ. Выводятся с различной скоростью главным образом через почки в неизмененном виде, создавая здесь действующую концентрацию, при введении внутрь – с калом. С молоком выделяются, кормить можно, т.к. не всасывается  из ЖКТ.

Классификация. В зависимости от спектра противомикробного действия и активности они делятся на три поколения. К первому поколению относятся стрептомицина сульфат, мономицина сульфат, канамицина сульфат и моносульфат. Ко второму – гентамицина сульфат. К третьему поколению – тобрамицина сульфат, сизомицина сульфат, амикацина сульфат, нетилмицин. К четвертому поколению – изепамицин (Маркова). Препараты второго и третьего поколения действуют на синегнойную палочку и протей. По активности они распологаются следующим образом: амикацин, сизомицин, гентамицин, канамицин, мономицин.

Показания к применению. Назначаются внутрь из всех аминогликозидов только мономицин и канамицина моносульфат при инфекциях ЖКТ: бациллярной дизентерии, дизентерийном носительстве, сальмонеллезах и др., а также для санации кишечника при подготовке к операции на ЖКТ. Резорбтивный эффект аминогликозидов из-за их высокой токсичности используют главным образом как резервных антибиотиков при тяжелых инфекциях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, в том числе – синегнойной палочкой и протеем; смешанной микрофлорой, потерявшей чувствительность к менее токсичным антибиотикам; иногда используют в борьбе с полирезистентными стафилококками, а также при заболеваниях, вызванных неизвестной микрофлорой (пневмонии, бронхиты, абсцесс легких, плевриты, перитониты, раневая инфекция, инфекции мочевыводящих путей и др.).

Доза и ритм введения гентамицина сульфата. Его вводят в/м и в/в (капельно)  В зависимости от тяжести заболевания разовая доза для взрослых и детей старше 14 лет 0,4-1 мг/кг 2-3 раза в сутки. Высшая суточная доза 5 мг/кг (посчитать).

Побочные эффекты: Во-первых, ототоксичны, поражают слуховую и вестибулярную ветви 8 пары черепно-мозговых нервов, т.к. накапливаются в ликворе и структурах внутреннего уха, вызывая в них дегенеративные изменения, вследствие чего может быть необратимая глухота. У детей раннего возраста – глухонемота, поэтому в больших дозах и длительно их не применяют (не более 5-7-10 дней), если повторно, то через 2-3-4 недели). Аминогликозиды не назначают во второй половине беременности, т.к. может родиться ребенок глухонемым, осторожно новорожденным и детям младшего возраста.

По ототоксичности препараты располагаются (по убывающей) мономицин, поэтому детям до одного года парентерально не вводят канамицин, амикацин, гентамицин, тобрамицин.

Во-вторых, они обладают нефротоксичностью, накапливаясь в почках они нарушают их функцию, этот эффект необратим, после их отмены функция почек восстанавливается через 1-2 месяца, но если была патология почек, то нарушения функции могут усугубиться и сохраниться.

В-третьих, они угнетают нервно-мышечную проводимость, т.к. снижают освобождение кальция и ацетилхолина из окончаний холинергических нервов и снижают чувствительность к ацетилхолину Н-холинорецепторов скелетных мышц. Из-за слабости дыхательных мышц может быть ослабление дыхания или его остановка у ослабленных детей первых месяцев жизни, поэтому при введении этих антибиотиков нельзя оставлять детей без надзора. Для устранения нервно-мышечного блока необходимо ввести в/в прозерин и глюконат или хлорид кальция с предварительным введением атропина сульфата.

Они кумулируют в слизистой ЖКТ, угнетая ее транспортные механизмы и нарушают всасывание из кишечника пищи и некоторых лекарственных средств (дигоксина и др.).

Вызывают аллергические реакции, дисбактериоз (кандидоз), гиповитаминозы группы В и др. побочные эффекты. Следовательно, аминогликозиды очень токсичные антибиотики и применяются главным образом в борьбе с тяжелыми заболеваниями, вызванными полирезистентной грамотрицательной микрофлорой.

 NB! К ранним обратимым проявлением вестибулярных расстройств (через 3-5 дней от начала применения препарата) относится: головокружение, шум в ушах, нистагм, нарушение координации.

При длительном применении АМГ (более 2-3-х недель) происходит замедление их выведения из организма с повышением концентрации во внутренним ухе, в результате чего могут развиться тяжелые инвалидизирующие изменения органов слуха и равновесия, вызывая дегенеративные изменения во внешних клетках мерцательного эпителия основной извилины улитки.

Признаки ототоксичности обычно начинают появляться спустя длительное время после отмены препарата – отсроченный эффект. Однако известен случай, когда ототоксичность развилась после однократного введения тобрамицина.

АМГ почти не подвергаются биотрансформации и выводятся из организма в основном путем клубочковой фильтрации. Указывается также на их реабсорбцию проксимальными канальцами. Из-за преимущественно ренального пути элиминации все представители этой группы АБ потенциально нефротоксичны  (вплоть до развития тубулярного некроза с ОПН), только в разной степени.

Гентамицин, поглощаясь проксимальными канальцами почек, накапливается в лизосомах клеток. Находясь в клетках, он ингибирует лизосомальную фосфолипазу и сфингомиелиназу, что вызывает лизосомальный фосфолипидоз, аккумуляцию миелодных частиц и клеточный некроз.

К факторам, повышающим возможность проявления нефротоксичности гентамицина, относятся: предшествующая несостоятельность почек, гиповолемия, одновременное использование других нефротоксических ЛС (гидрокортизона, индометацина, фуросемида и этакриновой кислоты, цефалоридина, циклоспорина, амфотерицина В), рентгеноконтрастных веществ; возраст больного.

 Противопоказания.

Неврит слухового нерва;

тяжелые заболевания почек;

беременность.

 Макролиды

Спектр его противомикробного действия: спектр бензилпенициллина, в том числе стафилококки, продуцирующие пенициллиназу, а также возбудители сыпного тифа, возвратного тифа, катаральной пневмонии, возбудители бруцеллеза, хламидии: возбудители орнитоза, трахомы, пахового лимфогранулематоза и др.

Механизм действия эритромицина: В связи с блокадой пептидтранслоказы нарушает синтез белка.

Вид действия: бактериостатический

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается не полностью и частично инактивируется, поэтому его необходимо вводить в капсулах или в таблетках, покрытых оболочкой. Хорошо проникает в ткани, в том числе через плаценту, плохо – через ГЭБ. Выделяется главным образом с желчью, в небольшом количестве с мочой, выделяется и с молоком, но таким молоком можно кормить, т.к. у детей до года он не всасывается.

Недостатками эритромицина являются то, что к нему быстро развивается лекарственная устойчивость и он мало активен, поэтому относится к антибиотикам резерва.

Показания к применению: Эритромицин применяют при заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами к нему, но потерявших чувствительность к пенициллинам и другим антибиотикам либо при непереносимости пенициллинов. Эритромицин вводится внутрь по 0,25, в более тяжелых случаях по 0,5 4-6 раз в сутки, местно применяется в мази. Для в/в введения используется эритромицина фосфат. К этой группе относится и олеандомицина фосфат, который еще менее активен, поэтому применяется редко.

В последние годы в практическую медицину внедрены новые макролиды: спирамицин, рокситромицин, кларитромицин и др.

Азитромицин – антибиотик из группы макролидов, выделенный в новую подгруппу азалидов, т.к. имеет несколько другую структуру. Все новые макролиды и азалиды более широкого спектра противомикробного действия, более активны, лучше всасываются из ЖКТ, кроме азитромицина, медленнее выделяются (их вводят 2-3 раза, а азитромицин 1 раз в сутки), лучше переносятся.

Рокситромицин вводится внутрь по 0,15 г 2 раза в сутки.

Побочные эффекты: Могут вызвать аллергические реакции, суперинфекцию, диспепсические явления, некоторые из них вызывают поражение печени и др. побочные эффекты. Их не назначают кормящим женщинам, кроме эритромицина и азитромицина. В общем – это малотоксичные антибиотики.

Тетрациклины

– продуцируются лучистыми грибами. В основе их строения лежат четыре шестичленных цикла, система под общим названием «тетрациклин»

Спектр противомикробного действия: Спектр бензилпенициллина, в том числе стафилококки, продуцирующие пенициллиназу, возбудители сыпного тифа, возвратного тифа, катарральной пневмонии (палочка Фридлендера), чумы, туляремии, бруцеллеза, кишечная палочка, шигеллы, холерный вибрион, дизентерийная амеба, палочка инфлюэнцы, возбудители коклюша, мягкого шанкра, трахомы, орнитоза, пахового лимфогранулематоза и др. Не действуют на синегнойную палочку, протей, сальмонеллы, туберкулезную палочку, вирусы и грибы. На грамположительную микрофлору они действуют менее активно, чем пенициллины.

Механизм действия: Тетрациклины нарушают синтез белка рибосомами бактерий, вместе с тем тетрациклины образуют хелатные соединения с магнием и кальцием, ингибируя ферменты.

Вид действия:  бактериостатический.

Фармакокинетика: Они хорошо всасываются из ЖКТ, связываются от 20 до 80% с белками плазмы, хорошо проникают в ткани, через плаценту, плохо через ГЭБ. Выделяются с мочой, желчью, калом и молоком, таким молоком кормить нельзя!

Ко всем тетрациклинам вырабатывается перекрестная устойчивость, поэтому полусинтетические тетрациклины не являются резервом натуральных тетрациклинов, но они более длительного действия. По активности все тетрациклины сходны.

Показания к применению: Тетрациклины применяют при заболеваниях вызванных неизвестной микрофлорой; при заболеваниях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к пенициллинам и др. антибиотикам или при сенсибилизации больного к этим антибиотикам: для лечения сифилиса, гонореи, бациллярной и амебной дизентерии, холеры и т.д. (см. спектр противомикробного действия).

Пути введения: Основной путь введения – внутрь, некоторые, хорошо растворимые хлористоводородные соли – в/м и в/в, в полости, широко используются в мазях. Доксициклина гидрохлорид внутрь и в/в вводят по 0,2 г (0,1 г ´ 2 раза или 0,2 ´ 1 раз) в первый день, в последующие дни по 0,1 ´ 1 раз; при тяжелых заболеваниях в первый и последующие дни по 0,2 г. В/в капельно назначают при тяжелых гнойно-некротических процессах, а также при затруднении введения препарата внутрь.

Побочные эффекты:

Тетрациклины, образуя комплексы с кальцием, откладываются в костях, зубах и их зачатках, нарушая в них синтез белка, что ведет к нарушению их развития, задержанию появления зубов до двух лет, они неправильной формы, желтого цвета. Если беременная и ребенок до 6 месяцев принимали тетрациклин, то поражаются молочные зубы, а если после 6 месяцев и до 5 лет, то нарушается развитие постоянных зубов. Поэтому беременным женщинам и детям до 8 лет тетрациклины противопоказаны. Они обладают тератогенным действием.

Могут вызвать кандидоз, поэтому их применяют с противогрибковыми антибиотиками, суперинфекцию синегнойной палочкой, стафилококком и протеем. Гиповитаминоз, поэтому применяют с витаминами группы В.

Из-за антианаболического действия тетрациклины у детей могут вызвать гипотрофию. Могут повысить у детей внутричерепное давление. Повышают чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам (фотосенсибилизация), в связи с чем возникают дерматиты.

Кумулируют в слизистой оболочке ЖКТ, нарушая всасывание пищи. Обладают гепатотоксичностью.

Раздражают слизистые оболочки и вызывают фарингиты, гастриты, эзофагиты, язвенное поражение ЖКТ, поэтому их применяют после еды; при в/м введении – инфильтраты, при в/в – флебиты. Вызывают аллергические реакции и др. побочные эффекты.

 левомицетины

Левомицетин синтезируется лучистыми грибами и получен синтетическим путем (хлорамфеникол).

Спектр противомикробного действия такой же как у тетрациклинов, но в отличие от них он не действует на простейших, холерный вибрион, анаэробы, зато высоко активен по отношению сальмонелл. Также как и тетрациклины не действует на протей, синегнойную палочку, туберкулезную палочку, истинные вирусы, грибы.

Механизм действия. Левомицетин ингибирует пептидилтрансферазу и нарушает синтез белка.

Вид действия бактериостатический.

Фармакокинетика: он хорошо всасывается из ЖКТ, значительная часть его связывается с альбуминами плазмы, хорошо проникает в ткани, в том числе через плаценту, хорошо – через ГЭБ в отличие от большинства антибиотиков. Превращается главным образом в печени и выводится в основном почками в виде коньюгатов и 10% в неизмененном виде, частично с желчью и калом, а также с молоком матери и таким молоком кормить нельзя.

Препараты. Левомицетин, левомицетина стеарат (в отличие от левомицетина не горький и менее активный), левомицетина сукцинат растворимый для парентерального введения (п/к, в/м, в/в), для местного применения мазь «Левомиколь», линимент синтомицина и др.

Показания к применению. Если раньше левомицетин широко применялся, то сейчас из-за высокой токсичности, в первую очередь из-за угнетения  кроветворения он, применяется как резервный антибиотик при неэффективности других антибиотиков. Его в основном применяют при сальмонеллезах (брюшной тиф, пищевые токсикоинфекции) и риккетсиозах (сыпной тиф). Иногда его используют при менингите, вызванном палочкой инфлюэнцы и гемофильной палочкой, абсцессе головного мозга, т.к. он хорошо проникает через ГЭБ и др. заболеваниях. Левомицетин широко используют местно для профилактики и лечения инфекционных и воспалительных заболеваний глаз и гнойных ран.

Побочные эффекты.

Левомицетин угнетает кроветворение, сопровождающееся агранулоцитозом, ретикулоцитопенией, в тяжелых случаях возникает апластическая анемия со смертельным исходом. Причиной тяжелых нарушений кроветворения являются сенсибилизация или идиосинкразия. Угнетение кроветворения зависит и от дозы левомицетина, поэтому долго и повторно его нельзя применять. Левомицетин назначают под контролем картины крови. У новорожденных и у детей до одного года в связи с недостаточностью ферментов печени и медленным выведением левомицетина через почки развивается интоксикация, сопровождающаяся острой сосудистой слабостью (серый коллапс). Он вызывает раздражение слизистых оболочек ЖКТ (тошнота, понос, фарингиты, аноректальный синдром: раздражение вокруг ануса). Может развиться дисбактериоз (кандидоз, инфекции синегнойной палочкой, протеем, стафилококком); гиповитаминоз группы В. Гипотрофия у детей в связи с нарушением захвата железа и снижением железосодержащих ферментов, стимулирующих синтез белка. Нейротоксичен, может вызвать психомоторные нарушения. Вызывает аллергические реакции; неблагоприятно влияет на миокард.

В связи с высокой токсичностью левомицетин нельзя назначать безконтрольно и в легких случаях, особенно детям.

 Полимиксины

Они продуцируются Bacillus polimixa.

Спектр противомикробного действия. В спектре грамотрицательные микроорганизмы: возбудители катарральной пневмонии, чумы, туляремии, бруцеллеза, кишечной палочки, шигеллы, сальмонеллезы, палочка инфлюэнцы, возбудители коклюша, мягкого шанкра, синегнойная палочка и др.

Механизм действия. Нарушает проницаемость цитоплазматической мембраны, способствуя выведению многих компонентов цитоплазмы в окружающую среду.

Вид действия бактерицидный.

Фармакокинетика. Плохо всасываются из ЖКТ, создавая здесь действующую концентрацию. При в/в и в/м путях введения хорошо проникает в ткани, плохо через ГЭБ, метаболизируются в печени, выделяются с мочой в относительно высокой концентрации и частично с желчью.

Препараты. Полимиксина М сульфат является очень токсичным, поэтому его назначают только внутрь при кишечных инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами к нему, а также для санации кишечника перед операцией на ЖКТ. Используют местно в мази для лечения гнойных процессов главным образом, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, и что очень ценно синегнойной палочкой. Резорбтивный эффект этого препарата не используется. Доза и ритм введения внутрь по 500 000 ЕД 4-6 раз в сутки.

Полимиксина В сульфат менее токсичен, поэтому вводится в/м и в/в (капельно), только в стационаре при тяжелых заболеваниях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, потерявшей чувствительность к менее токсичным антибиотикам, в том числе синегнойной палочкой (сепсисе, менингите, пневмонии, инфекции мочевыводящих путей, инфицированных ожогах и др.) под контролем анализа мочи.

К полимиксинам устойчивость развивается медленно.

Побочные эффекты. При пероральном и местном применении этих антибиотиков побочных эффектов обычно не отмечается. При парентеральном введении полимиксин В сульфат может оказать нефро- и нейротоксическое действие, в редких случаях – вызвать блокаду нервно-мышечной проводимости, при в/м введении – инфильтраты, при в/в – флебиты. Полимиксин В вызывает аллергические реакции. Полимиксины вызывают диспепсические явления, иногда суперинфекцию. Беременным полимиксина В сульфат применяют только по жизненным показаниям.

Линкозамиды

Антибиотики по химическому строению сходны с макролидами, являются производными пиранозида.  Препарат: линкомицин.

Спектр действия.

Грамположительные кокки, неспорообразующие анаэробы.

Показания к применению.

Инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс, эмпиема);

инфекции кожи, мягких тканей и суставов;  сепсис.

Побочные эффекты.

Диспепсические расстройства;

аллергические реакции;

лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.