Противогрибковые средства

Противогрибковым (антимикотическим) действием обладает целый ряд препаратов, которые в зависимости от химической структуры разделяются на несколько групп, отличающихся по спектру активности, фармакокинетике, переносимости и особенностям клинического применения.

Классификация противогрибковых препаратов

 Противогрибковые средства

• по показаниям к применению делятся:
  При кандидозах: нистатин, леворин, амфотерицин В, миконазол, итраконазол (орунгал, рубимикоз), клотримазол (кандибене, кандид), флуконазол (дифлюкан, микомакс, микосист).
  При дерматомикозах: гризеофульвин, тербинафин (ламизил), нафтифин (экзодерил), хлорнитрофенол (нитрофунгин), препараты йода.
  При системных микозах: амфотерицин В, миконазол, кетоконазол (низорал), итраконазол (орунгал, рубимикоз), флуконазол (дифлюкан, микомакс, микосист).
• по способу применения:
  Для системного применения: амфотерицин В, итраконазол (орунгал, рубимикоз), кетоконазол (низорал), флуконазол (дифлюкан, микомакс, микосист).
  Для местного применения: нистатин, леворин, амфотерицин, натамицин (пимафуцин), клотримазол (кандибене, кандид), нафтифин (экзодерил), миконазол

Выбор препарата основывается на клинической картине, которая как правило не патогномонична, и на результатах лабораторных исследований на грибки.

Исследования:

1. Микроскопия нативных препаратов мокроты, соскобов с языка, миндалин, промывных вод, микробиоптатов и т.д.
2. Микроскопия окрашенных препаратов биосубстратов. Обнаруживают не только клетки грибков, но и вегетирующие формы- почкующиеся клетки, мицелий, псевдомицелий
3. Культуральное микроскопическое исследование с посевом материала на питательные среды для выявления не только вида, но и штамма грибка-возбудителя.
4. Цитологическое исследование биосубстратов
5. Гистологическое исследование биоптатов.
6. Иммунологические методы диагностики используют с целью выявления антител к грибкам, а также сенсибилизации, повышенной чувствительности к ним
7. С помощью газохроматографического мониторинга определение метаболитов-маркеров грибков кандида.
8. Обнаружение специфических антигенов кандида методом латекс-агглютинации и с помощью ИФА (характерно для больных с генерализованными и висцеральными формами кандидоза и редко наблюдаются при поверхностных формах)

При глубоких микозах использование названных лабораторных методов обязательно.

 Полиеновые антибиотики

Нистатин, леворин, натамицин (пимафуцин), амфотерицин В – продукты жизнедеятельности лучистых грибков (актиномицетов)

Фармакодинамика.

Механизм действия: Молекулы, названных препаратов содержат незащищенные коньюгированные двойные (полиеновые) связи, с помощью которых они взаимодействуют со стеролами (холестерином), входящими в структуру цитоплазматической мембраны грибков, что сопровождается нарушением ее целостности (образование пор). Клетки начинают терять низкомолекулярные водорастворимые соединения (калий, фосфор, аминокислоты, сахара и т.д.), что влияет на их жизнедеятельность.

Фармакологические свойства: фунгистатическое так и фунгицидное действие (зависит от введенной дозы).

Вторичная резистентность микроорганизмов к полиеновым антибиотикам развивается медленно. В случае возникновения распространяется на препараты всей группы.

Взаимодействие полиенов  с препаратами из других групп. Усиление противогрибкового эффекта при комбинации полиенов + татрациклины, рифампицины, полимиксины, левомицетины.

Фармакокинетика. Нистатин и леворин не вводят парентерально из-за токсичности. Амфотерицин В при в/в введении распределяется во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы и др.), плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную жидкость. Плохо проходит через ГЭБ. Медленно экскретируется почками, 40% введенной дозы выводится в течение 7 дней. Период полувыведения — 24–48 ч, но при длительном применении может увеличиваться до 2 нед за счет кумуляции в тканях. Фармакокинетика липосомального амфотерицина В в целом менее изучена. Имеются данные, что он создает более высокие пиковые концентрации в крови, чем стандартный. Он практически не проникает в ткань почек (поэтому менее нефротоксичен). Обладает более выраженными кумулятивными свойствами. Период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней.

Амфотерицин В- препарат вводят внутривенно, эндолюмбально или в полости. Связь с белками плазмы крови 95%. При снижении уровня белка в крови велика опасность возникновения осложнений. Амфотерицин В хорошо проникает в ткани, но не в водные среды, поэтому при необходимости требуется его специальное введение в спиномозговую жидкость, суставную и плевральную полости, полость абсцесса и т.п. Элиминация осуществляется желчью и мочой. Т1/2 из крови 24-48 часов, однако при поражении экскретирующих органов он увеличивается до 15 дней.

Нежелательные эффекты: диарея, анорексия. В случае появления кашля и повышения температуры тела лечение необходимо прекратить.

Побочные эффекты амфотерицина В. Клетки грибков, как и клетки человеческого организма, относят к эукариотам, они имеют много общего в своем строении, связывание полиенов происходит и с холестерином в мембранах клеток человека. Поэтому эти препараты очень токсичны

1. Нефротоксичность, гепатотоксичность
2. гематотоксичность (анемия, лейко-тромбоцитопения)
3. нарушение электролитного баланса крови-гипокалиемия, гипомагниемия
4. нарушение деятельности сердца (гипотония, сердечная недостаточность)
5. снижение толерантности к глюкозе
6. лихорадка,мышечные боли, судороги,флебит

В педиатрии чаще применяется препарат амфоглюкамин, представляющий собой смесь амфотерицина В + N-метилглюкамин. Его отличия: можно назначать через рот, менее токсичен, лучше переносится.

Показания. Главное-лечение глубоких микозов, кожный и кожно-слизистый лейшманиоз.

 Амфотерицин В (стандартный и липосомальный) несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими электролиты. При использовании систем для в/в введения, установленных для введения других ЛС, необходимо промыть систему 5% раствором глюкозы.

 Препарат «Тержинан» (вагинальные таблетки и свечи). Состав: 100 тыс ЕД нистатина, 0,2 мг тернидазола (по действию близок к метронидазолу), 0,1 г неомицина и 3 мг преднизолона. Применяется при бактериальном вагинозе, трихомонадном вульвовагините, вагинитах смешанной этиологии. Назначается интравагинально по одной таблетке или свече на ночь.

 Производные имидазола

• для местного и системного (энтерального) введения: кетоконазол (низорал), миконазол
• для местного применения: клотримазол (кандибене, кандид), миконазол, оксиконазол (мифунгар), бифоназол (микоспор)

Фармакодинамика: Главное в механизме действия имидазолов –  это способность препаратов снижать активность ферментов, ингибирующих перекись водорода, поэтому происходит аутолиз клеток грибков. У производных имидазола выше избирательность действия, чем у полиеновых антибиотиков. Отсюда меньше опасность возникновения осложнений, выше активность препаратов

Фармакологический эффект. Фунгицидный

Вторичная резистентность грибков развивается очень медленно

Взаимодействие: кетоконазол и миконазол нельзя комбинировать с полиеновыми антибиотиками (антагонизм), кетоконазол + гистаминолитики (терфенадин, астемизол)= риск развития кардиомиопатии.

 Кетоконазол (низорал)

Фармакокинетика: Назначается внутрь, для его всасывания необходима кислая желудочная  среда. Хорошо растворяется в липидах, поэтому у него высокая биодоступность (75-90%). Связь с белками 85%, с эритроцитами 15%. Хорошо проникает в ткани и жидкости, хуже в церебральную жидкость и мочу. Подвергается биотрансформации в печени с последующей экскрецией желчью более 50%. Метаболиты не активны. С мочой выделяется 5-10%. Т1/2 8 часов.

Нежелательные эффекты: гепатоксичность, диспепсия, гинекомастия (снижается уровень тестостерона в плазме крови), лихорадка, фотофобия (проявляется через несколько месяцев после отмены препарата), подавление функции надпочечников и гонад.

Миконазол

Фармакокинетика. Назначают внутрь, внутривенно и наружно. Из ЖКТ всасывается плохо, меньше 50%. Хуже чем кетоконазол распределяется в тканях и жидкостях организма. Подвергается биотрансформации в печени и полностью выводится с желчью. Т1/2 24 часа. При патологии печени данный препарат нельзя применять системно.

Нежелательные эффекты: зуд, тошнота, озноб, сыпь, флебит, анемия, тромбоцитопения, гипонатриемия, ХПН, аритмии, психоз, нарушение обмена эндогенных стероидов, что связано с приготовлением препарата для парентерального введения на растворе полиэтоксилированного касторового масла.

Показания: дерматомикозы; глубокие микозы; генерализованные формы кандидоза и аспергиллеза. При инвазии ЦНС и мочевыделительной системы препараты мало эффективны.

Клотримазол (канестен) применяют только местно (в виде кремов, растворов, интравагинальных таблеток).

Нежелательные эффекты: редко-местные реакции (покраснение, раздражение кожи, ощущение жжения и покалывания)

Показания: микозы стоп и урогенитальный кандидоз.

 Производные триазола

• для системного (энтерального) применения: итраконазол (орунгал, рубимикоз), кетоконазол (низорал), флуконазол (дифлюкан, микомакс, микосист)

Механизм действия: Ингибируют синтез грибковых стеринов (эргостеролов и др.) за счет связывания гема цитохромов Р-450 (снижается активность цитохром Р-450  зависимой ланостерол-14-ф-диметилазы). При этом нарушается проницаемость мембран, что приводит к цитолизу. Данное действие селективно в отношении грибков (подавление человеческой диметилазы происходит лишь при превышении концентрации в 20000 раз), поэтому у препаратов достаточно высокая селективность действия и низкая токсичность.

Фармакологический эффект –фунгицидный

Вторичная резистентность грибков развивается медленно, а в случае возникновения не распространяется на другие триазолы.

Взаимодействи: триазолы+ непрямые антикоагулянты, синтетические а/диабетические средства, гидрохлортиазид, тиофеллины= кумуляция в организме. Триазол+ терфенадин, астемизол= риск развития кардиомиопатии. При комбинации флюконазол+ рифампицин= уменьшается Т1/2 флюконазола, увеличивают дозу.

 Флуконазол

Фармакокинетика. Препарат назначают внутрь или вводят в/в, путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин. Более 90% усваивается из ЖКТ независимо от пищи. Поэтому при переводе больного с в/в введения на пероральный прием изменения суточной дозы не требуется. Связь с белками плазмы 12%. Мах концентрация в крови после приема внутрь 0,5-1,5 часа. Быстро проникает в разные ткани и жидкости, включая ликвор 80%. Полность выводится в неизмененном виде почками. Т1/2 из крови 35-30 часов. Назначают 1 раз в сутки. При почечной недостаточности коррекция дозы.Если больной получает лечение регулярным диализом, то после каждого диализа вводят 1 дозу.

Нежелательные эффекты: обратимая гепатотоксичность (может некроз печеночной ткани), анафилаксия увеличение протромбинового времени.

Показания. Флуконазол-менее токсичный препарат, он не изменяет концентрацию эндогенных стероидов в крови и не подавляет иммунитет, поэтому этот препарат выбора у больных со злокачественными новообразованиями, получающими цитостатики и лучевую терапию и т.п; урогенитальный кандидоз; пневмомикозы; криптококовый менингит и др.

Интраконазол-в отличие от флуконазола можно назначать только внутрь. В остальном==флуконазолу.

 Нежелательные реакции

Общие для всех системных азолов:

ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор.

ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона (чаще при использовании флуконазола).

Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха.

Кетоконазол нарушает метаболизм алкоголя и может вызывать дисульфирапоподобные реакции.

 Противопоказания

Аллергическая реакция на препараты группы азолов.

Беременность (системно). Адекватных исследований безопасности азолов у людей не проводилось. Кетоконазол проходит через плаценту. Флуконазол может нарушать синтез эстрогенов. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии азолов у животных. Системное применение у беременных не рекомендуется. Интравагинальное применение не рекомендуется в I триместре, в других — не более 7 дней. При наружном использовании следует соблюдать осторожность.

Кормление грудью (системно). Азолы проникают в грудное молоко, причем флуконазол создает в нем наиболее высокие концентрации, близкие к уровню в плазме крови. Системное применение азолов при кормлении грудью не рекомендуется.

Тяжелые нарушения функции печени (кетоконазол, итраконазол).

Возраст до 16 лет (итраконазол). Адекватные исследования безопасности итраконазола у детей до 16 лет не проводились, поэтому его не рекомендуется использовать в этой возрастной группе. У детей риск гепатотоксичности кетоконазола выше, чем у взрослых.

 Противогрибковые препараты разного химического строения

Гризеофульвин, флуцитозин, калия йодид

 Гризеофульвин

Один из ранних природных антимикотиков, обладающий узким спектром активности. Продуцируется грибом рода Penicillium. Применяется только при дерматомикозах, вызванных грибами-дерматомицетами.

Механизм действия

Обладает фунгистатическим эффектом, который обусловлен ингибированием митотической активности грибковых клеток в метафазе и нарушением синтеза ДНК. Избирательно накапливаясь в «прокератиновых» клетках кожи, волос, ногтей, гризеофульвин придает вновь образуемому кератину устойчивость к грибковому поражению, т.е. предотвращается инфицирование вновь образующегося кератина.. Излечение наступает после полной замены инфицированного кератина, поэтому клинический эффект развивается медленно.

Спектр активности

К гризеофульвину чувствительны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.). Другие грибы устойчивы.

Фармакокинетика

Гризеофульвин хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность увеличивается при приеме с жирной пищей. Максимальная концентрация в крови отмечается через 4 ч. Высокие концентрации создаются в кератиновых слоях кожи, волос, ногтей. Только незначительная часть гризеофульвина распределяется в другие ткани и секреты. Метаболизируется в печени. Выводится с калом (36% в активной форме) и с мочой (менее 1%). Период полувыведения — 15–20 ч, при почечной недостаточности не изменяется.

Показания

Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория.

Микоз волосистой части головы.

Онихомикоз.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Нервная система: головная боль, головокружение, бессонница, периферические невриты.

Кожа: сыпь, зуд, фотодерматит.

Гематологические реакции: гранулоцитопения, лейкопения.

Печень: повышение активности трансаминаз, желтуха, гепатит.

Другие: кандидоз полости рта, волчаночноподобный синдром.

Гризеофульвин усиливает действие алкоголя.

Противопоказания

Аллергическая реакция на гризеофульвин.

Беременность. Гризеофульвин проникает через плаценту. Адекватных исследований безопасности у людей не проводилось. Есть данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии у животных.

Кормление грудью. Адекватные данные о безопасности отсутствуют. Применение при кормлении грудью не рекомендуется.

Нарушение функции печени. В связи с гепатотоксичностью гризеофульвина при его назначении необходим регулярный клинический и лабораторный контроль. При нарушениях функции печени назначать не рекомендуется. Строгий контроль функции печени необходим также при алкоголизме и у людей, получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень.

Системная красная волчанка.

Порфирия.

Флуцитозин

Спектр действия: кандида, криптококки, фиалофора.

Фармакодинамика: Проникает внутрь клеток грибка, где под влиянием соответствующего конвертирующего фермента (в клетках человека такого энзима нет) превращается в флуороурацил и флуородезоксиуридиновую кислоту, которые вмешиваются в обмен пиримидинов, нарушая синтез ДНК грибка. Препарат высокоизбирателен в своем действии и низкотоксичен для человека.

Фармакологический эффект – фунгицидный

Вторичная резистентность развивается редко.

Фармакокинетика. Назначают внутрь или в/в. Биодоступность 75-90%. Связь с белками 2-4%. Хорошо проникает в ткани и жидкости организма, включая ликвор -88%. Выводится почками в неизмененном виде-80%. Т1/2 около 4 часов. При почечной недостаточности может увеличиваться до 40 дней. Необходима коррекция режима дозирования.

Нежелетельные эффекты. Диспепсия, кожная сыпь, лейко-тромбоцитопения, анемия, повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, креатинина, редко-галлюцинации.

Показания: урогенитальный кандидоз, криптококковый менингит, хромомикоз.

 Калия йодид

В качестве противогрибкового препарата калия йодид используется внутрь в виде концентрированного раствора (1,0 г/мл). Механизм действия точно неизвестен.

Спектр активности

Активен в отношении многих грибов, но основное клиническое значение имеет действие на S.schenсkii.

Фармакокинетика

Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Распределяется преимущественно в щитовидную железу. Накапливается также в слюнных железах, слизистой оболочке желудка, молочных железах. Концентрации в слюне, желудочном соке и грудном молоке в 30 раз выше, чем в плазме крови. Экскретируется в основном почками.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Эндокринная система: изменения функции щитовидной железы (необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль).

Реакции йодизма: сыпь, ринит, конъюнктивит, стоматит, ларингит, бронхит.

Другие: лимфаденопатия, набухание подчелюстных слюнных желез.

При развитии выраженных НР следует уменьшить дозу или временно прекратить прием. Через 1–2 нед лечение можно возобновить в более низких дозах.

Показания

Споротрихоз: кожный, кожно-лимфатический.

Противопоказания

Гиперчувствительность к препаратам йода.

Гиперфункция щитовидной железы.

Опухоли щитовидной железы.

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у беременных возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза превалирует над риском.

Кормление грудью. Концентрации калия йодида в грудном молоке в 30 раз превышают уровень в плазме крови. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании с препаратами калия или калийсберегающими диуретиками возможно развитие гиперкалиемии.