Противогрибковые средства

Противогрибковые средства

Противогрибковым (антимикотическим) действием обладает целый ряд препаратов, которые в зависимости от химической структуры разделяются на несколько групп, отличающихся по спектру активности, фармакокинетике, переносимости и особенностям клинического применения.

Классификация противогрибковых препаратов

ГруппыПредставители
Полиены

 

Нистатин

Леворин

Натамицин (пимафуцин)

Амфотерицин В

АА
З
О
Л
Ы
ИмидазолыКетоконазол (низорал)

Клотримазол (кандибене, кандид)

Миконазол

Оксиконазол (мифунгар)

Бифоназол (микоспор)

ТриазолыФлуконазол (дифлюкан, микомакс, микосист, медофлюкан)

Итраконазол (орунгал, рубимикоз)

АллиламиныТербинафин (ламизил)

Нафтифин (экзодерил)

Препараты разных
химических групп
Гризеофульвин

Флуцитозин

Калия йодид

 Противогрибковые средства

  • по показаниям к применению делятся:
    При кандидозах: нистатин, леворин, амфотерицин В, миконазол, итраконазол (орунгал, рубимикоз), клотримазол (кандибене, кандид), флуконазол (дифлюкан, микомакс, микосист).
    При дерматомикозах: гризеофульвин, тербинафин (ламизил), нафтифин (экзодерил), хлорнитрофенол (нитрофунгин), препараты йода.
    При системных микозах: амфотерицин В, миконазол, кетоконазол (низорал), итраконазол (орунгал, рубимикоз), флуконазол (дифлюкан, микомакс, микосист).
  • по способу применения:
    Для системного применения: амфотерицин В, итраконазол (орунгал, рубимикоз), кетоконазол (низорал), флуконазол (дифлюкан, микомакс, микосист).
    Для местного применения: нистатин, леворин, амфотерицин, натамицин (пимафуцин), клотримазол (кандибене, кандид), нафтифин (экзодерил), миконазол

Выбор препарата основывается на клинической картине, которая как правило не патогномонична, и на результатах лабораторных исследований на грибки.

Исследования:

  1. Микроскопия нативных препаратов мокроты, соскобов с языка, миндалин, промывных вод, микробиоптатов и т.д.
  2. Микроскопия окрашенных препаратов биосубстратов. Обнаруживают не только клетки грибков, но и вегетирующие формы- почкующиеся клетки, мицелий, псевдомицелий
  3. Культуральное микроскопическое исследование с посевом материала на питательные среды для выявления не только вида, но и штамма грибка-возбудителя.
  4. Цитологическое исследование биосубстратов
  5. Гистологическое исследование биоптатов.
  6. Иммунологические методы диагностики используют с целью выявления антител к грибкам, а также сенсибилизации, повышенной чувствительности к ним
  7. С помощью газохроматографического мониторинга определение метаболитов-маркеров грибков кандида.
  8. Обнаружение специфических антигенов кандида методом латекс-агглютинации и с помощью ИФА (характерно для больных с генерализованными и висцеральными формами кандидоза и редко наблюдаются при поверхностных формах)

При глубоких микозах использование названных лабораторных методов обязательно.

 Полиеновые антибиотики

Нистатин, леворин, натамицин (пимафуцин), амфотерицин В – продукты жизнедеятельности лучистых грибков (актиномицетов)

Фармакодинамика.

Механизм действия: Молекулы, названных препаратов содержат незащищенные коньюгированные двойные (полиеновые) связи, с помощью которых они взаимодействуют со стеролами (холестерином), входящими в структуру цитоплазматической мембраны грибков, что сопровождается нарушением ее целостности (образование пор). Клетки начинают терять низкомолекулярные водорастворимые соединения (калий, фосфор, аминокислоты, сахара и т.д.), что влияет на их жизнедеятельность.

Фармакологические свойства: фунгистатическое так и фунгицидное действие (зависит от введенной дозы).

Вторичная резистентность микроорганизмов к полиеновым антибиотикам развивается медленно. В случае возникновения распространяется на препараты всей группы.

Взаимодействие полиенов  с препаратами из других групп. Усиление противогрибкового эффекта при комбинации полиенов + татрациклины, рифампицины, полимиксины, левомицетины.

 

ПрепаратыСпект действия
НистатинКандида,амебы, лейшмании
ЛеворинКандида, трихомонады
Натамицин (пимафуцин)Кандида, дерматофиты, трихомонады
Амфотерицин ВДрожжеподобные грибки рода кандида; плесневые грибки (аспергиллы, мукор); возбудители глубоких микозов (бластомицеты, криптококки, гистоплазма, кокцидиоиды); простейшие (лейшмании)

Фармакокинетика. Нистатин и леворин не вводят парентерально из-за токсичности. Амфотерицин В при в/в введении распределяется во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы и др.), плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную жидкость. Плохо проходит через ГЭБ. Медленно экскретируется почками, 40% введенной дозы выводится в течение 7 дней. Период полувыведения — 24–48 ч, но при длительном применении может увеличиваться до 2 нед за счет кумуляции в тканях. Фармакокинетика липосомального амфотерицина В в целом менее изучена. Имеются данные, что он создает более высокие пиковые концентрации в крови, чем стандартный. Он практически не проникает в ткань почек (поэтому менее нефротоксичен). Обладает более выраженными кумулятивными свойствами. Период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней.

Амфотерицин В- препарат вводят внутривенно, эндолюмбально или в полости. Связь с белками плазмы крови 95%. При снижении уровня белка в крови велика опасность возникновения осложнений. Амфотерицин В хорошо проникает в ткани, но не в водные среды, поэтому при необходимости требуется его специальное введение в спиномозговую жидкость, суставную и плевральную полости, полость абсцесса и т.п. Элиминация осуществляется желчью и мочой. Т1/2 из крови 24-48 часов, однако при поражении экскретирующих органов он увеличивается до 15 дней.

Нежелательные эффекты: диарея, анорексия. В случае появления кашля и повышения температуры тела лечение необходимо прекратить.

Побочные эффекты амфотерицина В. Клетки грибков, как и клетки человеческого организма, относят к эукариотам, они имеют много общего в своем строении, связывание полиенов происходит и с холестерином в мембранах клеток человека. Поэтому эти препараты очень токсичны

  1. Нефротоксичность, гепатотоксичность
  2. гематотоксичность (анемия, лейко-тромбоцитопения)
  3. нарушение электролитного баланса крови-гипокалиемия, гипомагниемия
  4. нарушение деятельности сердца (гипотония, сердечная недостаточность)
  5. снижение толерантности к глюкозе
  6. лихорадка,мышечные боли, судороги,флебит

В педиатрии чаще применяется препарат амфоглюкамин, представляющий собой смесь амфотерицина В + N-метилглюкамин. Его отличия: можно назначать через рот, менее токсичен, лучше переносится.

Показания. Главное-лечение глубоких микозов, кожный и кожно-слизистый лейшманиоз.

 Амфотерицин В (стандартный и липосомальный) несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими электролиты. При использовании систем для в/в введения, установленных для введения других ЛС, необходимо промыть систему 5% раствором глюкозы.

 Препарат «Тержинан» (вагинальные таблетки и свечи). Состав: 100 тыс ЕД нистатина, 0,2 мг тернидазола (по действию близок к метронидазолу), 0,1 г неомицина и 3 мг преднизолона. Применяется при бактериальном вагинозе, трихомонадном вульвовагините, вагинитах смешанной этиологии. Назначается интравагинально по одной таблетке или свече на ночь.

 Производные имидазола

  • для местного и системного (энтерального) введения: кетоконазол (низорал), миконазол
  • для местного применения: клотримазол (кандибене, кандид), миконазол, оксиконазол (мифунгар), бифоназол (микоспор)

Фармакодинамика: Главное в механизме действия имидазолов –  это способность препаратов снижать активность ферментов, ингибирующих перекись водорода, поэтому происходит аутолиз клеток грибков. У производных имидазола выше избирательность действия, чем у полиеновых антибиотиков. Отсюда меньше опасность возникновения осложнений, выше активность препаратов

Фармакологический эффект. Фунгицидный

Вторичная резистентность грибков развивается очень медленно

Взаимодействие: кетоконазол и миконазол нельзя комбинировать с полиеновыми антибиотиками (антагонизм), кетоконазол + гистаминолитики (терфенадин, астемизол)= риск развития кардиомиопатии.

ПрепаратыСпектр действия
КетоконазолКандида, аспергиллы, возбудители дерматомикозов (трихофитоны, микроспорум, эпидермофитоны, ахорионы), возбудители глубоких микозов (паракокцидиоиды, криптококки, гистоплазма, бластомицеты)
МиконазолКандида, аспергиллы и мукор, возбудители дерматомикозов, возбудители глубоких микозов (кроме криптококков)
КлотримазолКандида, аспергиллы, возбудители дерматомикозов, стафилококки, стрептококки

 Кетоконазол (низорал)

Фармакокинетика: Назначается внутрь, для его всасывания необходима кислая желудочная  среда. Хорошо растворяется в липидах, поэтому у него высокая биодоступность (75-90%). Связь с белками 85%, с эритроцитами 15%. Хорошо проникает в ткани и жидкости, хуже в церебральную жидкость и мочу. Подвергается биотрансформации в печени с последующей экскрецией желчью более 50%. Метаболиты не активны. С мочой выделяется 5-10%. Т1/2 8 часов.

Нежелательные эффекты: гепатоксичность, диспепсия, гинекомастия (снижается уровень тестостерона в плазме крови), лихорадка, фотофобия (проявляется через несколько месяцев после отмены препарата), подавление функции надпочечников и гонад.

Миконазол

Фармакокинетика. Назначают внутрь, внутривенно и наружно. Из ЖКТ всасывается плохо, меньше 50%. Хуже чем кетоконазол распределяется в тканях и жидкостях организма. Подвергается биотрансформации в печени и полностью выводится с желчью. Т1/2 24 часа. При патологии печени данный препарат нельзя применять системно.

Нежелательные эффекты: зуд, тошнота, озноб, сыпь, флебит, анемия, тромбоцитопения, гипонатриемия, ХПН, аритмии, психоз, нарушение обмена эндогенных стероидов, что связано с приготовлением препарата для парентерального введения на растворе полиэтоксилированного касторового масла.

Показания: дерматомикозы; глубокие микозы; генерализованные формы кандидоза и аспергиллеза. При инвазии ЦНС и мочевыделительной системы препараты мало эффективны.

 

Клотримазол (канестен) применяют только местно (в виде кремов, растворов, интравагинальных таблеток).

Нежелательные эффекты: редко-местные реакции (покраснение, раздражение кожи, ощущение жжения и покалывания)

Показания: микозы стоп и урогенитальный кандидоз.

 Производные триазола

  • для системного (энтерального) применения: итраконазол (орунгал, рубимикоз), кетоконазол (низорал), флуконазол (дифлюкан, микомакс, микосист)

Механизм действия: Ингибируют синтез грибковых стеринов (эргостеролов и др.) за счет связывания гема цитохромов Р-450 (снижается активность цитохром Р-450  зависимой ланостерол-14-ф-диметилазы). При этом нарушается проницаемость мембран, что приводит к цитолизу. Данное действие селективно в отношении грибков (подавление человеческой диметилазы происходит лишь при превышении концентрации в 20000 раз), поэтому у препаратов достаточно высокая селективность действия и низкая токсичность.

Фармакологический эффект –фунгицидный

Вторичная резистентность грибков развивается медленно, а в случае возникновения не распространяется на другие триазолы.

Взаимодействи: триазолы+ непрямые антикоагулянты, синтетические а/диабетические средства, гидрохлортиазид, тиофеллины= кумуляция в организме. Триазол+ терфенадин, астемизол= риск развития кардиомиопатии. При комбинации флюконазол+ рифампицин= уменьшается Т1/2 флюконазола, увеличивают дозу.

ПрепаратСпектр  действия
ФлуконазолКандида, возбудители глубоких микозов
ИтраконазолКандида, возбудители глубоких микозов, но не действует на Aspergillus spp.
КетоконазолКандида, возбудители глубоких микозов, не действует на Aspergillus spp.

 Флуконазол

Фармакокинетика. Препарат назначают внутрь или вводят в/в, путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин. Более 90% усваивается из ЖКТ независимо от пищи. Поэтому при переводе больного с в/в введения на пероральный прием изменения суточной дозы не требуется. Связь с белками плазмы 12%. Мах концентрация в крови после приема внутрь 0,5-1,5 часа. Быстро проникает в разные ткани и жидкости, включая ликвор 80%. Полность выводится в неизмененном виде почками. Т1/2 из крови 35-30 часов. Назначают 1 раз в сутки. При почечной недостаточности коррекция дозы.Если больной получает лечение регулярным диализом, то после каждого диализа вводят 1 дозу.

Нежелательные эффекты: обратимая гепатотоксичность (может некроз печеночной ткани), анафилаксия увеличение протромбинового времени.

Показания. Флуконазол-менее токсичный препарат, он не изменяет концентрацию эндогенных стероидов в крови и не подавляет иммунитет, поэтому этот препарат выбора у больных со злокачественными новообразованиями, получающими цитостатики и лучевую терапию и т.п; урогенитальный кандидоз; пневмомикозы; криптококовый менингит и др.

Интраконазол-в отличие от флуконазола можно назначать только внутрь. В остальном==флуконазолу.

 Нежелательные реакции

Общие для всех системных азолов:

ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор.

ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона (чаще при использовании флуконазола).

Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха.

Кетоконазол нарушает метаболизм алкоголя и может вызывать дисульфирапоподобные реакции.

 Противопоказания

Аллергическая реакция на препараты группы азолов.

Беременность (системно). Адекватных исследований безопасности азолов у людей не проводилось. Кетоконазол проходит через плаценту. Флуконазол может нарушать синтез эстрогенов. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии азолов у животных. Системное применение у беременных не рекомендуется. Интравагинальное применение не рекомендуется в I триместре, в других — не более 7 дней. При наружном использовании следует соблюдать осторожность.

Кормление грудью (системно). Азолы проникают в грудное молоко, причем флуконазол создает в нем наиболее высокие концентрации, близкие к уровню в плазме крови. Системное применение азолов при кормлении грудью не рекомендуется.

Тяжелые нарушения функции печени (кетоконазол, итраконазол).

Возраст до 16 лет (итраконазол). Адекватные исследования безопасности итраконазола у детей до 16 лет не проводились, поэтому его не рекомендуется использовать в этой возрастной группе. У детей риск гепатотоксичности кетоконазола выше, чем у взрослых.

 Противогрибковые препараты разного химического строения

Гризеофульвин, флуцитозин, калия йодид

 Гризеофульвин

Один из ранних природных антимикотиков, обладающий узким спектром активности. Продуцируется грибом рода Penicillium. Применяется только при дерматомикозах, вызванных грибами-дерматомицетами.

Механизм действия

Обладает фунгистатическим эффектом, который обусловлен ингибированием митотической активности грибковых клеток в метафазе и нарушением синтеза ДНК. Избирательно накапливаясь в «прокератиновых» клетках кожи, волос, ногтей, гризеофульвин придает вновь образуемому кератину устойчивость к грибковому поражению, т.е. предотвращается инфицирование вновь образующегося кератина.. Излечение наступает после полной замены инфицированного кератина, поэтому клинический эффект развивается медленно.

Спектр активности

К гризеофульвину чувствительны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.). Другие грибы устойчивы.

Фармакокинетика

Гризеофульвин хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность увеличивается при приеме с жирной пищей. Максимальная концентрация в крови отмечается через 4 ч. Высокие концентрации создаются в кератиновых слоях кожи, волос, ногтей. Только незначительная часть гризеофульвина распределяется в другие ткани и секреты. Метаболизируется в печени. Выводится с калом (36% в активной форме) и с мочой (менее 1%). Период полувыведения — 15–20 ч, при почечной недостаточности не изменяется.

Показания

Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория.

Микоз волосистой части головы.

Онихомикоз.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Нервная система: головная боль, головокружение, бессонница, периферические невриты.

Кожа: сыпь, зуд, фотодерматит.

Гематологические реакции: гранулоцитопения, лейкопения.

Печень: повышение активности трансаминаз, желтуха, гепатит.

Другие: кандидоз полости рта, волчаночноподобный синдром.

Гризеофульвин усиливает действие алкоголя.

Противопоказания

Аллергическая реакция на гризеофульвин.

Беременность. Гризеофульвин проникает через плаценту. Адекватных исследований безопасности у людей не проводилось. Есть данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии у животных.

Кормление грудью. Адекватные данные о безопасности отсутствуют. Применение при кормлении грудью не рекомендуется.

Нарушение функции печени. В связи с гепатотоксичностью гризеофульвина при его назначении необходим регулярный клинический и лабораторный контроль. При нарушениях функции печени назначать не рекомендуется. Строгий контроль функции печени необходим также при алкоголизме и у людей, получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень.

Системная красная волчанка.

Порфирия.

Флуцитозин

Спектр действия: кандида, криптококки, фиалофора.

Фармакодинамика: Проникает внутрь клеток грибка, где под влиянием соответствующего конвертирующего фермента (в клетках человека такого энзима нет) превращается в флуороурацил и флуородезоксиуридиновую кислоту, которые вмешиваются в обмен пиримидинов, нарушая синтез ДНК грибка. Препарат высокоизбирателен в своем действии и низкотоксичен для человека.

Фармакологический эффект – фунгицидный

Вторичная резистентность развивается редко.

Фармакокинетика. Назначают внутрь или в/в. Биодоступность 75-90%. Связь с белками 2-4%. Хорошо проникает в ткани и жидкости организма, включая ликвор -88%. Выводится почками в неизмененном виде-80%. Т1/2 около 4 часов. При почечной недостаточности может увеличиваться до 40 дней. Необходима коррекция режима дозирования.

Нежелетельные эффекты. Диспепсия, кожная сыпь, лейко-тромбоцитопения, анемия, повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, креатинина, редко-галлюцинации.

Показания: урогенитальный кандидоз, криптококковый менингит, хромомикоз.

 Калия йодид

В качестве противогрибкового препарата калия йодид используется внутрь в виде концентрированного раствора (1,0 г/мл). Механизм действия точно неизвестен.

Спектр активности

Активен в отношении многих грибов, но основное клиническое значение имеет действие на S.schenсkii.

Фармакокинетика

Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Распределяется преимущественно в щитовидную железу. Накапливается также в слюнных железах, слизистой оболочке желудка, молочных железах. Концентрации в слюне, желудочном соке и грудном молоке в 30 раз выше, чем в плазме крови. Экскретируется в основном почками.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Эндокринная система: изменения функции щитовидной железы (необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль).

Реакции йодизма: сыпь, ринит, конъюнктивит, стоматит, ларингит, бронхит.

Другие: лимфаденопатия, набухание подчелюстных слюнных желез.

При развитии выраженных НР следует уменьшить дозу или временно прекратить прием. Через 1–2 нед лечение можно возобновить в более низких дозах.

Показания

Споротрихоз: кожный, кожно-лимфатический.

Противопоказания

Гиперчувствительность к препаратам йода.

Гиперфункция щитовидной железы.

Опухоли щитовидной железы.

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у беременных возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза превалирует над риском.

Кормление грудью. Концентрации калия йодида в грудном молоке в 30 раз превышают уровень в плазме крови. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании с препаратами калия или калийсберегающими диуретиками возможно развитие гиперкалиемии.

Қажетті материалды таппадың ба? Онда KazMedic авторларына тапсырыс бер

Противогрибковые средства

error: Материал көшіруге болмайды!