Вирустарды жоятын заттар

Вирустарды жоятын заттар

Вирустар – ол клетканың ішінде өмір сүретін облигатты паразиттер боп табылады. Олардың репликациясы макроорганизмнің клеткаларында ДНҚ-ының, РНҚ-ының және белоктардың түзілуіне тәуелді болады. Осыған байланысты, вирустарың репликациясын тежейтін заттар макроорганизм клеткаларының да кейбір функцияларын тежейді, улағыш ықпалын тигізеді.

Вирусты індеттер кезінде қоздырғыштардың репликациясы аурудың алғаш белгіреді дамығанда ғана барынша толық болады, сондықтан, вирустардың репликациясың бұзатын заттар індет дамығаннан бұрын қолданулы керек. Солай А типті грипп кезінде амантадин деген дәрі қолданылады, ал поксивирустар тудыратын індеттердің алдын алу үшін – метисазонды енгізеді.

Вирустар репликациясының кезендері:

1. Клетканың үстіне жабысу және клетканың ішіне өту
2. Алғаш бейқұрылысты белоктарды түзету (мысал, РНҚ-полимеразаны)
3. РНҚ немесе ДНҚ түзілуі
4. Кейінгі құрылыс белоктарды түзету
5. Вирустың бөліктерін жинақтау, олардың клетканың ішінен шығуы

Клетканың үстіне вирустардың жабысуын және оның ішіне өтуін тежейтін заттар

Гамма-глобулин

Індеттің алғаш кезеңінде 0,025-0,25 мл/кг мөлшерінде гамма-глобулиннің бұлшық етке енгізуі қызылшаның, гепатиттің, құтырудың, полиомиелиттің дамуын кесіп өтеді. Дәрінің қорғаныш ықпалы 2-3 аптаға созылады. Латентті кезеңі ұзақ болатын індеттер кезінде гамма-глобулинді 3 апта сайын бұлшық етке енгізу керек. Арнайы жасалған гипериммунды глобулиндер антиденелері көп адамдардың қанынан дайындалады, құтыру, Herpes zoster, В гепатиті, резус-қайшылығы кезінде қолданылады.

Адамантанаминдер (амантадин, ремантадин)

Бұл заттар үш циклді симметриялық адамантанаминдерге жатады. Олар миксовирустардың, мысал, грипп вирусының В типінің, белокты қабығынан айырулуын тежейді. Енжар сілтілер болғанынан, амантадин және ремантадин эндосомалардын рН көрсеткішін арттырады. Клетканың қабығында ацидификация процесі болмағанынан, вирустардың вакуольды мембраналарымен байланысуы тежеледі, вирустардың гендері клетканың цитоплазмасына өтпей қалады.

Індеттердің белгілері пайда болғаннан 2-3 күн бұрын және 6-7 күн кейін 200 мг нан қолданғанда, адамантанаминдер грипптің ауырлығын  азайтады.

Жанама әсерлері – ұйқысыздық, сараланбаған сөз, бас айналуы, қимылдың бұзылыстары, ОЖЖ-сінің зақымы болу мүмкін.

Клетканың ішінде заттар түзілуін бұзатын дәрілер

Вирустардың алғаш (бейқұрылысты) белоктарының түзілуін тежейтін заттар

Гуанидин және гидроксибензимидазол РНҚ-ы бар энтеровирустардың репликациясын бұзады. Сауытта екі зат та РНҚ-полимеразасының түзілуін тежейді. Бірақ, бұл заттарға тұрақты вирустар тез пайда болады. 

Вирустардың нуклеин қышқылдарының түзілуін тежейтін заттар

А. Рибавирин.  Рибавирин (рибофуранозилтриазолокарбоксамид) РНҚ-ы және ДНҚ-ы бар вирустардың репликациясын тежей алады. Ол кезде бүл зат гуанозинмонофосфаттың және нуклеин қышқылдардың түзілуін басады. Рибавирин А және В типтегі грипптің, респираторлы синцитиальды вирус тудыратын аурудың, гепатиттің, Ласс безгегінің белгілерін азайтады.

Б. Пиримидиннің және пуриннің аналогтары.

1. Фторурацил және 5-бромурацил. Бұл заттар сауытта ДНҚ-ы бар вирустардың репликациясын тежейді, бірақ, тірі организмде олардың әсері сонша нәтижелі емес.
2. Идоксуридин. 5-йод-2^, -дезоксиуридин (IDU) көздін мүйізді қабығында Herpes simlex вирусының репликациясын тежейді, сондықтан, герпесті кератит кезінде қолданылады, Ол үшін оның 0,1%-ті ерітіндісін немесе 0,5%-ті майын көздің мүйізді қабығына жапсырады. Адам организмінің клеткаларында да ДНҚ-ының түзілуі басылады, дәріні ұзақ уакыт бойы қолданғанда, көздің мүйізді қабығының клеткаларына дәрінің улағыш әсері тию мүмкін. Идоксуридин аллергиялық дерматитті туғызу мүмкін және ол тұтас организмге тарату үшін қолданылмайды. Herpes simlex вирусымен тері зақымдалғанда және белбеулейтін теміреткі кезінде идоксуридиннің жергілікті қолдануы нәтижесіз болады.
3. Цитарабин. Арабинофуранозилцитозиннің гидрохлорид тұзы вирустардың ДНҚ-ының түзілуін басады, идоксуридиннен 10 есе күшті дәрі болып табылады, адам организміне улағыш әсері де 10 есе артық білінеді.
4. Трифторидин. 5-трифторметил-2-дезоксиуридин идоксуридин сияқты вирустың ДНҚ-ылының түзілуін тежейді. 1%-қабығына тамызғанда, бұл дәрінің пайдалылығы білінеді. Заттың организмге жалпы әсерін қолдануға болмайды.
5. Видарабин. Арабинофуранозиладенин пурин анологтарының ішінде ең нәтижелі және адам оганизміне ең кауіпсіз дәрі болып көрінеді. Клетканың ішінде видарабин фосфорилденіп, үш фосфатты туындысына айналады да, сүтқоректілердің ДНҚ-полимеразасына қарағанда, вирустың ДНҚ-полимеразасын әлде қайда күшті тежейді. Организмде видарабин гипоксантиннің арабинозид тұзына айналады (сонғы заттың вирустарды жоятын ықпалы аз), организмнен зәрмен шығарылады. Видарабинмонофосфаттың суға ерігіштігі көптеу болады, ол көк тамыр арқылы енгізілу мүмкін. Заттың 3%-тік майымен герпесті кератитті емдеуге бюолады. Терінің және шырышты қабықтардың герпес вирусымен зақымдалуын видарабин жазбайды. Дәріні жалпы организмге сіндіріп қолдануға болады, себебі, оның улылығы аз (бүйректің аурулары оны арттырады). 10-15 мг/кг/күн мөлшерінде көк тамырға енгізгенде, видарабин герпестің тараған формасын емдей алады. 10 күн бойы жүргізілген сондай ем герпесті энцефалитпен аурған адамдардың өлім-жітімін азайтады. Бірақ, тірі қалған аурулардың 40%-і ғана кейін қалыпты өмір сүрді, қалғандары неврологиялық зақымдарынан зиян көрді. 15 мг/кг/күн мөлшерінде көк тамырға енгізілгенде видарабин нәрестелердің тараған герпесті індеттің, иммунды жүйесінің жетіспеушілігінен пайда болған герпесті энцефалиттің,белбеулейтін теміреткінің дамуын өтеді. Дегенмен, видирибаннің әсері ацикловирден кем болады екен.
6. Ацикловир. Ациклогуанозин гуанозиннің туындысы болып табылады. Герпес вирусының мен дезоксигуанозинге фосфатты қосатын тимидинкиназасы, адамның ондай ферментіне қарағанда, ацикловирді 30-100 есе артық фосфорилдейді. Әсерлістіктің өнімі ары қарай фосфорилденіп, ациклогуанозинфосфатқа айналады да, вирустардың ДНҚ-полимеразасын, адамның полимеразасымен салыстырғанда, 10-30 есе қүшті тежейді. Жілік майын жамағанда иммуносупрессиядан пайда болатын герпесті індеттің алдын алу үшін ацикловирді 250 мг/шаршы метр 8 сағат сайын 18 күн бойы тағайындайды. Әйелдерің жыныс жолдарының герпесті індетін қайтару үшін ацикловирді көк тамырға енгізу керек. Герпесті энцефалит және нәрестелердің тараған герпесті аурулары кезінде видарабинге қарағанда ацикловирдің ықпалы қүштілеу болады. Герпесті аурулардың оралуынан сақталу үшін ацикловирді 4-6 ай бойы ішу керек. Дәрінің 5% майын шырышты қабықтардын герпесті індеттерін жазу қолданады.
7. Ганцикловир. Цитомегаловируспен зақымдалған клеткаларда бұл дәрі фосфорилденеді. Түзілген үш фосфатты туындысы вирустың ДНҚ-полимеразасын тежейді. Ганцикловирдің үш фосфатты туындысы вирустың ДНҚ-ының құрамына еніп, ол тізбегінің ұзаруын бұзады және вирустың репликациясын тежейді. 5-10 мг/кг/күн мөлшерінде көк тамырға 14 күн бойы енгізілгенде бұл дәрі цитомегаловирусты ретиниттерді, өкпе қабынуы қайтара алады. Кейін дәрі  мөлшерін сақтау үшін 5 мг/кг/күн мөлшерінде ган цикловирді аптасына 3-5 рет енгізеді. Жанама әсері – лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, бүйрек қызметінің нашарлауы, дірілдеу.

Вирустарды жоятын заттар және олардың қасиеттері

8. Зидовудин (Азидотимидин) тағы басқа дидезоксинуклеозидтер. Адам иммунодефицитінің вирусы (АИВ) AIDS тудырады.  Осы ретровирус жасанды дидезоксинуклеозидтермен тежелу мүмкін. Бұл заттар вирустардың ДНҚ-полимеразасына әсер етеді, вирустардың ДНҚ-ының түзілуін бұзады. АИВ-ының ДНҚ-полимеразасы, сүтқоректілердің ондай ферментіне қарағанда, дидезоксинуклеозидтерге 20-30 есе көп сезімталдығын білдіреді. Азидотимидин ішектен қанға жақсы сіңеді, организмнің барлық тіндеріне өтіп кетеді. Қаннан жартылай жөнелу уақыты 1,1 сағат болады, ал оның белсенді өнімінің клеткадан жартылай шығу уақыты – 3 сағатқа тең екен. Дәрі мөлшерінің 15-20%-і өзгермеген түрінде зәрмен жөнеледі, ал 75%-і глюкуронидтер түрінде шығарылады. Азидотимидинді 100-200 мг нан ішке күніне 3-5 рет қолданады. 500 мг/күн мөлшерінде дәріні серопозитивті, бірақ  әлі аурмаған адамдарға тағайындайды. Ол кезде қанда CD4+ лимфоциттердің мөлшері артады,  AIDS дамуы баяу болады. Жанама әсері – бас ауруы, қозу, ұйқысыздық, іш өтуі, бөртпе, безгек, жілік майы қызметінің тежелуі, қан аздығы, гранулоцитопения. Азидотимидин мен бірге бауырда ыдыратылатын заттарды (ацетаминофенді, сульфаниламидтерді, бейстероидті қабынуды басатын заттарды) қолдансақ, дәрінің улағыш ықпалы күшееді.

      Диданозин.  Азидотимидиннің әсеріне тұрақты АИВ-вирустарын дидезоксиинозинмен жояды. 125-300 мг мөлшерінде күніне 2 рет ішке қолданғанда диданозин невриттерді, панкреатиттерді туғызады. Қазір осы дәріні 200 мг нан күніне 2 рет (салмағы 60 кг нан кем ауруларға – 125 мг нан күніне 2 рет) тағайындайды.

В. Нуклеин қышқылдардың түзілуін тежейтін басқа заттар.

 Фоскарнет- фосфоноформиаттың туындысы болып табылады. Оның әсеріне фосфорилдену процесі қажетсіз. Зат ацикловирдің әсеріне тұрақты (тимидинкиназасы аз болатын) герпес вирустарының ДНҚ-полимеразасын тежейді. 50 мг/кг мөлшерінде күніне 3 рет көк тамырға енгізілгенде, фоскарнет AIDS ауруы кезінде герпесті індеттердің тарауына кедергі қояды.

Интерферондар

Вирустарды жоятын бейөзгешелік әсерін білдіретін, организмде түзілетін гликопротеидтерді интерферондар деп атайды. Интерферондар вирустармен зақымдалған клеткалардан (1 тип) және иммунды жауапқа қатысатып лимфоциттерден (2 тип) бөлінеде. 1 типтегі интерферондар адам клеткаларының рибосомаларында вирусты иРНҚ-ының трансляциясын және вирусты белоктардың түзілуін тежейтін ерекше ферментердің жасалуын арттырып, вирустардың репликациясын тежейді. Интерферондардың үш түрі мазмұндалған: альфа – 1 типтегі лейкоцитарлы интерферон, бета – 1 типтегі фибробластты интерферон, гамма – 2 типтегі иммунды интерферон. Интерферондар үш ферменттің қызметін ынталандырады: а) элонгацияның 2 факторын фосфорилдейті протеинкиназаны (петидті тізбектің құралуы бұзылады); б) РНҚ азаны активтендіретін, вирусты РНҚ-ының ыдырауын қоздыратын олигоизоаденилатсинтетазаны; в) вирусты  тРНҚ-ының сонғы нуклеотидтерін ыдыратын, пептидтің ұзаруын (элонгациясын) тежейтін фосфодиэстеразаны. Ертерек қолданғанда, интерферондар белбеулейтін теміреткенің, цитомегаловирустың, герпестін тарауын, В және С созылмалы гепатитінің белгілерін азайтады. Генитальды кондиломалармен зақымдалған жерге интерферондар енгізсе, ауру кері дамиды. Гамма-интерферонды бес валентті мышьяктың қосылыстары мен қатар қоланғанда, висцеральды лейшманиоздың қатерлі формалары жазылады. Одан басқа интерферондармен кейбір қатерлі  ісіктерді емдейді. Олардың емдеу мөлшерлері 1 000 000 -1 000 000 000 ӘБ аралығында жатады. Жанама әсері – безгек, шаршау, әлсіздік, бұлшық еттердің қақсауы, қан аздығы т.б.

Кейінгі белоктардың түзілуін тежейтін заттар

Әр түрлі аминқышқылдардың кейбір туындылары (мысал, фторфенилаланин) вирустар қабығындағы белоктардың түзілуін тежейді. Пуромицин деген антибиотиктің де ондай әсері бар. Бірақ, бұл заттар әсерінің тандаулылығы аз, сондықтан, олар клеткалар протеиндерің де түзілуін бұзады. Кейбір поксивирустардың кейінгі құрылысты белоктарының түзілуін тежеп, тиосемикарбазонның туындылары олардың репликациясын бұзады. Нәтижеде, вирусты бөліктердің құралуы азаяды. Метисазон (N-метилизатин-бета-тиосемикарбазон) шешек вирусына ондай ықпалын тигізеді. Ауру адам мен қатынасқаннан кейін 1-2 күн ғана өткенде, метисазонды 2-4 г/күн (балаларға -100 мг/кг/күн) мөлшерінде ішке 3-4 күн бойы қолданады. Кейбір көмңрсу қосылыстары вирустардың өзгешелік гликопротеидтерінің түзілуін тежейды. Мысал, 2-дезокси-D-глюкоза герпес вирусының гликопротеидтерінің құрамына еніп, олардың түзілуін бұзады.