Лекарственные средства, действующие на ЦНС, были известны с древних вре­мен. Препаратам опия, мандрагоры, белладонны в Древнем Египте, средневеко­вой Европе приписывались магические свойства; алкоголь использовался для снижения болевой чувствительности. Вместе с тем, арсенал средств, влияющих на функции ЦНС, был весьма незначительным в течение многих веков. Большин­ство заболеваний головного и спинного мозга оставались неизлечимыми. Лишь в XX веке были достигнуты значительные успехи в этой области. Во многом разви­тие фармакологии ЦНС было обусловлено достижениями физиологии и биохимии.

В ЦНС нейроны связаны между собой посредством синапсов, т.е. специаль­ных контактов между отростками одних нейронов и телами или отростками дру­гих нейронов. Передачу возбуждения в синапсах от одного нейрона к другому осуществляют медиаторы (нейромедиаторы), которые выделяются из пресинап-тических окончаний под воздействием нервного импульса. Нейромедиаторы дей­ствуют на специфические рецепторы, расположенные на постсинаптической мем­бране и связанные с ионными каналами, ферментами. При этом изменяется функциональная активность нейронов. Нейромедиаторы могут действовать на ре­цепторы, расположенные на пресинаптической мембране, таким образом регу­лируется выделение нейромедиатора в синаптическую щель.

Основными нейромедиаторами, участвуюших в синаптической передаче в центральной нервной системе, являются дофамин, серотонин, пурины, норадреналин, ацетилхолин, аминокислоты (ГАМК –гаммааминомасляная кислота), пептиды и другие.

Дофаминовые рецепторы, локализация, их виды.

Дофамин является биогенным амином, предшественником норадреналина, образующийся из L-тиразина и служит нейромедиатором центральной и периферической нервной системы. Дофаминергические структуры головного мозга, расположенные в черном веществе, неостриатуме, мезолимбической системе гипоталамуса, пусковой зоне рвотного центра играют важную роль в возникновении шизофрении и паркинсонизма, а также при лекарственной зависимости. Существует в основном 2 типа дофаминовых рецепторов D1 и D2, хотя их намного больше до 5 типов. D1 – рецепторы связаны с Gs-белками, активируют адинилатциклазу, в результате в клетках повышается содержание цАМФ, в основном вызывает постсинаптическое торможение, преимущественно в центральной нервной системе. D2–рецепторы с G1-белками ингибируют аденилатциклазу, снижают количество цАМФ и вызывают пре- и постсинаптическое торможение. Возбуждение пресинаптических D2 – дофаминовых рецепторов угнетает высвобождение медиаторов в центральной нервной системе.

В настоящее время все дофаминергические вещества разделяют на агонисты и антагонисты. Агонисты дофаминовых рецепторов разделяют на прямые и непрямые.

Агонисты прямого типа взаимодействуют не только с дофаминовыми рецепторами: аминотетралин и апоморфин, а также стимулируют α-адренорецепторы, так как сам дофамин активен по отношению к α – и β – адренорецепторам.

Агонисты непрямого типа действия вызывают высвобождение дофамина и норадреналина из гранулярного и негранулярного пулов (амфетамин, эфедрин и др.), а также блокируют обратный захват дофамина (бензотропин и др.).

Антагонистами дофаминовых рецепторов являются соединения, представленые нейролептиками, т.е. антипсихотическими средствами: хлорпромазин, клозапин, галоперидол, сульпирид и др. Некоторые антагонисты блокируют также α-адренергические, холинергические, серотонинергические и гистаминовые рецепторы.

Кроме центральной нервной системы, присутствие дофаминовых рецепторов обнаружено в сосудах почек и периферических нервных окончаниях (норадренергических). Дофаминовые рецепторы сосудов почек опосредуют вазодилятацию.

Вместе с тем обнаружены специальные дофаминергические нейроны, стимуляция которых вызывает положительный инотропный эффект, а также расширение почечных, коронарных, мозговых и ряда других сосудов.

Группа D₁ – рецепторы (активируют аденилатциклазу и повышают содержание цАМФ) в основном вызывают постсинаптическое торможение (преимущественно в ЦНС).

Группа D₂– рецепторы (угнетают аденилатциклазу) вызывают пре- и постсинаптическое торможение. Возбуждение пресинаптических дофаминовых D₂ – рецепторов угнетает высвобождение медиаторов в ЦНС и на периферии.

Дофаминергические средства делятся на две группы: 1) дофаминомиметические или их называют агонистами и 2) дофаминоблокаторы или антагонистами.

Прямые дофаминомиметики (дофамин, апоморфин, бромокриптин) и непрямые дофаминомиметики (мидантан, селегилин) и дофаминоблокаторы (аминазин, сульприд, метоклопрамид и домперидон)

Механизм действия дофаминомиметических средств.

Особенности применения и действия дофамина

1) непрямого действия, влияющие на пресинаптические дофаминовые рецепторы, регулирующие синтез и выделение дофамина и норадреналина;

2) прямого действия, влияющие на постсинаптические дофаминовые рецепторы.

К первой группе непрямого действия из отечественных препаратов относятся леводопа, мидантан и другие, стимулирующие синтез дофамина и предположительно задерживающие его разрушение, способствующие освобождению дофамина из гранул пресинаптических окончаний, применяемые для лечения болезни Паркинсона.

Вторая группа – психостимуляторы, обладающие дофаминергическими свойствами (фенамин (амфетамин)), способствующие освобождению дофамина и норадреналина из гранул пресинаптических нервных окончаний и тормозящие активность МАО и обратный нейрональный захват дофамина. Меридил (метилфенидат) – психостимулятор, обладающий способностью освобождать дофамин из гранул пресинаптических нервных окончаний.

Непрямые дофаминомиметики – мидантан, селигилин.

Амантадин (Amantadinum), мидантан. Амантадин первоначально предложен в качестве противовирусного средства, эффективного в отношении вирусов гриппа типа А 2. В дальнейшем была обнаружена его эффективность при паркинсонизме. Он стимулирует выделение дофамина из нейрональных депо и повышает чувствительность дофаминергических рецепторов к медиатору (дофамину); таким образом, даже при уменьшении образования дофамина в базальных ганглиях создаются условия для нормализации происходящих в них нейрофизиологических процессов, кроме того мидантан тормозит генерацию импульсов в моторных нейронах ЦНС.

Показания к применению и дозирование. Болезнь Паркинсона и парксинсонизм разной этиологии. Препарат эффективен главным образом при ригидных и акинетических формах, меньше влияет на гиперкинетический синдром (тремор). Невралгия при опоясывающем лишае. Назначают мидантан внутрь после еды. Принимают, начиная с 0,05 – 0,1 г, сначала 2 раза, затем 3 – 4 раза в сутки. Суточные дозы 0,2 – 0,4 г. Длительность курса лечения 2 – 4 мес.

Противопоказания. Острые и хронические заболевания печени и почек, а также при беременности, повышенная чувствительность к препарату; печеночная и почечная недостаточность; эпилепсия, глаукома; аденома простаты; тяжелая сердечная недостаточность.

Побочное действие. В отдельных случаях могут быть головная боль, бессонница, головокружение, общая слабость, диспепсические явления, сердцебиение, сухость во рту, тошнота; появление голубоватой окраски кожи верхних и нижних конечностей; снижение остроты зрения.

Форма выпуска. 100 мг таблетки в оболочках N. 10, 30, 100; 0,04% раствор во флаконах по 500 мл для инфузий; 0,5% раствор глазные капли по 10 мл во флаконах.

Селегилин (Selegilinum), элдеприл, юмекс. Селегилин необратимо ингибирует МАО. Преимущественно связывает МАО B, окисляющие катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин). Повышает в ЦНС концентрацию дофамина и устраняет его дефицит в экстрапирамидной системе. Не потенцирует активность непрямых адреномиметиков и серотонина. Образует метаболиты (амфетамин, метамфетамин), подавляющие обратный захват дофамина в синапсах.

Показания к применению и дозирование. Болезнь Паркинсона, симптоматический паркинсонизм. Назначают внутрь по 10 мг/сут в 2 приема по 5 мг за завтраком и в обед. Как правило, применяется совместно с комбинациями леводопа/карбидопа. В ходе длительной терапии возможно уменьшение дозы леводопы.

Противопоказания. Гиперчувствительность, экстрапирамидные расстройства, не связанные с дефицитом дофамина (эссенциальный тремор, хорея Гентингтона); беременность, кормление грудью.

Побочное действие. Со стороны нервной системы и органов чувств: тревожность, утомляемость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, нарушение речи, походки, супраорбитальные боли, нарушение остроты зрения, диплопия. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): аритмия, ортостатические реакции, повышение АД, отеки. Со стороны органов ЖКТ: тошнота и рвота, снижение аппетита, сухость во рту, диспепсия, запор или диарея, обострение язвенной болезни, повышение активности печеночных трансаминаз.

Форма выпуска. По 5 (0,005) и 10 мг (0,01) таблетки N.10, 20, 30, 50. 100.

Прямые дофаминомиметики – апофорфин, бромокриптин.

Апоморфин (Apomorphinum) полусинтетический алкалоид, полученный из морфина, обладает слабой анальгетической активностью и угнетает дыхательный центр, однако у него выраженное стимулирующее влияние на хеморецепторную пусковую зону продолговатого мозга, которое обуславливает его сильное рвотное действие. В настоящее время установлено, что апоморфин является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов. С влиянием апоморфина на дофаминовые рецепторы в определенной степени связано и его рвотное действие.

Показания к применению и дозирование. В качестве рвотного средства при наличии токсических веществ и недоброкачественных продуктов питания в желудке, алкоголизм – в комплексной терапии для выработки рвотной условно-рефлекторной реакции на алкоголь. Назначают взрослым подкожно 2-5 мг, детям 1-3 мг, при алкоголизме 2-3 мг за 3-4 минут до приема алкоголя 1-2 раза в день.

Противопоказания. Тяжелые заболевания сердца, атеросклероз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, открытый туберкулез легких, органические заболевания центральной нервной системы.

Побочное действие. Коллапс, зрительные галлюцинации, аллергические реакции.

Форма выпуска.1% раствор по 1 мл в ампулах N.10 для подкожного введения.

Бромокриптин (Bromocriptinum), парлодел. Бромокриптин является полусинтетическим производным алкалоида спорыньи эргокриптина. Препарат относится к стимуляторам дофаминовых рецепторов в центральной нервной системе. Бромкриптин уменьшает выделение молока у кормящих матерей, несколько снижает сокращение матки. Восстанавливает нормальный ритм менструаций. Уменьшает содержание в организме гормона роста; гормона, регулирующего образование молока; гормона, регулирующего функцию коры надпочечников. Препарат уменьшает двигательные нарушения при паркинсонизме (дрожание мышц, повышенный мышечный тонус, снижение двигательной активности), понижает артериальное давление, температуру тела. Оказывает рвотное действие.

Показания к применению и дозирование. В акушерстве препарат применяют для снижения послеродовой секреции молока (лактации), при галактореи (патологическом истечении молока у кормящих матерей). В гинекологии назначают при нарушении функции яичников, бесплодии, нарушении менструального цикла, связанных с избыточной выработкой лактогормона гипофиза. В неврологии препарат применяют при болезни Паркинсона и других сходных состояниях. В эндокринологии назначают при лечении непропорционального роста костей черепа, конечностей (акромегалии), обусловленного избытком гормона роста. Применяют при избыточной выработке гормонов коры надпочечников (болезнь Иценко — Кушинга). Препарат назначают во время еды по 0,5 — 1 таблетке 2 — 3 раза в день до полного прекращения секреции молока, нормализации менструального цикла. При болезни Паркинсона применяют по 4 — 6 таблеток в день в 4 приема.

Противопоказания. Психические заболевания, поражение периферических сосудов, ишемическая болезнь сердца, аритмия, пониженное артериальное давление. Препарат противопоказан также при беременности, кормящим матерям (без патологии), при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, детям до 15-ти лет. Нельзя сочетать препарат с противозачаточными средствами, применяемыми внутрь.

Побочное действие. При правильно подобранной дозе препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях в первые дни возможны тошнота, рвота, запор, набухание слизистой оболочки носа. Длительное применение бромкриптина иногда может привести к снижению артериального давления, аритмиям, возбуждению центральной нервной системы, побелению пальцев рук и ног при охлаждении.

Форма выпуска. 5 мг капсулы N.30 и 10 мг капсулы N.20; 2,5 мг таблетки N.30, 4 мг таблетки N.10, и 10 мг таблетки N.30

Средства, блокирующие дофаминовые рецепторы.

Антипсихотические средства (нейролептики)-лекарственные средства, обладающие антипсихотическими свойствами, т.е. способностью уст­ранять продуктивную симптоматику психозов.

Продуктивная симптоматика психозов проявляется расстройством мышления (бредом), восприятия (слуховыми, зрительными галлюцинациями и т.п.), двигательной активности (психомоторное возбуждение). Психозы являются призна­ком ряда заболеваний головного мозга. Наиболее часто психозы возникают у боль­ных шизофренией. Шизофрения (с греч. означает расщепление души: шизо — расщепляю, френ — душа) — хроническое заболевание, протекающее с психоти­ческими симптомами и характеризующееся потерей связи с реальностью, галлю­цинациями, бредом, нарушениями мышления и жизнедеятельности человека в профессиональной и социальной сферах. При шизофрении наряду с позитивными (продуктивными) симптомами присутствуют негативные (дефицитарные) симп­томы, включающие эмоциональную индифферентность, бедность речи, анге-донию и ассоциальность. Эмоциональная индифферентность проявляется в не­адекватной оценке явлений: например, событие которое заставляет нормального человека плакать, не вызывает у больного шизофренией никакой реакции. Анге-донией называется снижение способности испытывать удовольствие. Больной бесцельно проводит время и его не волнуют прежние увлечения. Ассоциальность проявляется отсутствием интереса к общению с людьми. Существуют различные теории возникновения психозов и сопутствующих им заболеваний. Наиболее обо­снованной является так называемая «биохимическая теория» На первых этапах развития психофармакологии преобладала «дофаминовая теория», предполагаю­щая развитие гиперактивности дофаминергических структур головного мозга, представленных D,—0₅-рецепторами. Наиболее важную роль в развитии психоза принимают, по всей видимости, дофаминовые D₂– и Б₄-рецепторы, преимуще­ственно мезолимбической системы.

В последнее время активно изучается роль центральных серотонинергических структур в развитии психотических реакций и реципрокные отношения этих структур с дофаминергической системой головного мозга.

Кроме основного, антипсихотического, действия большинство нейролепти­
ков оказывают седативный (общее успокоение, устранение состояния возбужде­
ния, в том числе двигательного) и анксиолитический (устранение психического
напряжения, страха, тревоги) эффекты, потенцируют действие средств для нар­
коза, снотворных средств, наркотических анальгетиков, алкоголя.                                                                                                          ^г

Антипсихотическое действие многих нейролептиков связывают с блокадой дофаминовых 0₂-рецепторов мезолимбической системы. С блокадой этих рецеп­торов связывают устранение позитивной симптоматики психозов (бреда, галлю­цинаций). Некоторые нейролептики блокируют серотониновые 5-НТ₂-рецепторы. С блокадой 5-НТ_2А-рецепторов связывают способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией. Седативное действие связывают с блокадой центральных гистаминовых Н,-ре­цепторов и α-адренорецепторов.

Большинство нейролептиков вызывают нежелательные эффекты, реализуемые на уровне экстрапирамидной системы (экстрапирамидные нарушения), наи­более частым проявлением которых являются симптомы лекарственного пар­кинсонизма.

Способность вызывать экстрапирамидные нарушения связана с блокадой 0₂-рецепторов в неостриатуме.

Среди антипсихотических средств выделяют две группы: так называемые «ти­пичные» и «атипичные» нейролептики. Различаются они в основном по способно­сти вызывать экстрапирамидные нарушения. Способность вызывать экстрапира­мидные нарушения в наибольшей степени выражена у «типичных» нейролептиков, которые в основном являются блокаторами дофаминовых 0₂-рецепторов. У «ати­пичных» нейролептиков эти нежелательные эффекты проявляются в меньшей степени, кроме того, для препаратов этой группы характерна способность устра­нять негативную симптоматику психозов.

Типичные антипсихотические средства

Производные фенотиазина

а) Алифатические производные

Хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин, Ларгактил, Плегомазин), левомепромазин (Тизерцин, Нозинан);

б)   Пиперазиновые производные

Перфеназина гидрохлорид (Этаперазин), трифлуоперазина гид­рохлорид (Трифтазин, Стелазин), флуфеназина гидрохлорид (Фторфе-назин, Модитен), флуфеназин-деканоат (Модитен-депо);

в) Пиперидиновые производные

Тиоридазин (Сонапакс), пипотиазин (Пипортил). Производные бутирофенона

Галоперидол (Галдол, Галофен, Транкодол), дроперидол. Производные тиоксантена

Хлорпротиксен (Труксал).

Атипичные антипсихотические средства

Эти препараты в отличие от «типичных» нейролептиков гораздо реже и в мень­шей степени вызывают экстрапирамидные расстройства и нейроэндокринные нарушения, связанные с блокадой дофаминовых В₂-рецепторов. Считается, что отсутствие у атипичных нейролептиков существенных экстрапирамидных рас­стройств обусловлено высокими значениями соотношения вызываемой ими бло­кады 5-НТ_2А/Б₂-рецепторов. Известно, что центральные серотонин- и дофами-нергические структуры находятся в реципрокных отношениях. Блокада серотониновых 5-НТ_2А-рецепторов в нигростриатной и тубероинфундибулярной системах реципрокно повышает дофаминовую активность в этих структурах, что уменьшает выраженность побочных явлений (экстрапирамидных расстройств, гиперпролактинемии и др.), свойственных типичным нейролептикам.

А) Производные дибензодиазепина:

клозапин (Азалептин, Лепонекс)

оланзапин (Зипрекса).

Б) Производные бензизоксазола:

Рисперидон (Рисполепт)

Серотониновые рецепторы,локализация их виды.

Серотониновым рецептором по химическому строению является 5-гидрокситриптамин (5-НТ) (рисунок 6.2.1), который регулирует последовательную цепь многих физиологических процессов, вызывая вазоконструкцию. Лекарственные средства, блокирующие реакцию серотонина на периферические ткани, его поведенческие эффекты и влияние на связывание радиолигандов относится к антагонистам серотониновых рецепторов. Блокада серотониновых рецепторов в тканях устраняет спазмогенное действие эндогенного или экзогенного серотонина на гладкую мускулатуру сосудов, бронхов, кишечника, его влияние на агрегацию тромбоцитов, проницаемость сосудов и др.

Следует подчеркнуть, что способность стимулировать или ингибировать тот или иной тип серотониновых рецепторов показывает также сродство с другими биологически активными веществами – адреналином, гистамином, опиатами, дофамином и др., т.е. это свидетельствует о множественности серотониновых рецепторов.

В связи с обнаружением большого количества рецепторов серотонина, возникла необходимость выработки четких критериев, по которым можно было бы рецепторы отнести к тому или иному типу. Международный Комитет по номенклатуре рецепторов разделяет серотониновые рецепторы на 7 типов: 5-НТ₁, 5-НТ₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₅, 5-НТ₆, 5-НТ₇.

Передача сигнала на ферментную систему внутрь клетки со всех рецепторов серотонина, кроме 5-НТ₃-рецепторов, осуществляется с помощью G-белков, поэтому, в свою очередь, эти рецепторы входят в суперсемейство рецепторов клеточной поверхности, сопряженных с G-белками. Рецепторы посредством ингибиторных G-белков сопряжены с аденилатциклазой, поэтому при активации рецепторов активность аденилатциклазы ингибируется.

5-НТ₃-рецепторы образуют ионные каналы, регулирующие токи ионов Nа⁺, К⁺ и Са⁺⁺, и поэтому входят в суперсемейство рецепторов, являющихся по сути ионными каналами. Давая общую характеристику 5-НТ₁-рецепторов, следует отметить, все рецепторы 5-и подтипов, входящих в семейство, являются простыми протеинами.

Серотонинергический синапс

Таким образом, серотониновые рецепторы представляют собой множественные гомогенные макромолекулы, встроенные в плазматические мембраны, которые трансформируют молекулярный сигнал серотонина и его аналогов в специфический ответ клетки. Они локализованы на пре- и постсинаптических мембранах, присутствуют на нейрональных мембранах и миоцитах, а также в тромбоцитах, принимая участие в регуляции разнообразных функций ЦНС, периферических органов и агрегационной активности тромбоцитов и т.д.

В качестве лекарственных средств нашли применение серотонин и его аналоги (мексамин), а также агонисты (суматриптин, наратриптин) и антагонисты (пизотифен) серотониновых рецепторов. Потенциальным средством эндогенного происхождения, образующегося в шишковидной железе мозга, является мелатонин, структурно близкий к серотонину.