ГЕНЕТИКА И ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА
РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И СРЕДЫ В НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА. 3
ПОНЯТИЕ О ВРОЖДЕННЫХ И НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЯХ. 4
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. 9
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ.. 9
Критерии разных типов наследования. 11
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ.. 14
БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ.. 16
Моногенные болезни. 16
Полигенные болезни. 17
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК. 18
БОЛЕЗНИ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ НЕСОВМЕСТИМОСТИ МАТЕРИ И ПЛОДА ПО АНТИГЕНАМ КРОВИ.. 18
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ЗАГРЯЗНЕНИЯ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ В КАЗАХСТАНЕ. 19
ЗАГРЯЗНЕНИЕ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ ИСПЫТАНИЯМИ ЯДЕРНОГО ОРУЖИЯ. 19
ВВЕДЕНИЕ
По данным всемирной организации здравоохранения около 4% новорожденных страдают теми или иными генетически обусловленными дефектами. К этому числу надо прибавить ту наследственную патологию, которая проявляется не сразу после рождения, а в более позднем возрасте. Значительный и все повышающийся процент наследственных форм умственной отсталости привлекает внимание специалистов во всех странах мира. По данным мировой литературы и материалам международной медицинской статистики, наследственная отягощенность современной популяции составляет несколько больше 6% и включает в себя: 1)0,5-1% всех новорожденных, пораженных болезнями (синдромами в результате хромосомных мутаций); 2)0,5-1% детей с заболеваниями и аномалиями, вызванными мутациями генов, для которых установлен как факт наследуемости, так и тип наследования; 3)более 2,5% детей с врожденными пороками развития, причем часть из них выявляется в течение первых лет после рождения (пороки сердца, почек и т.д.); 4)3% людей, страдающих наследуемыми психическими заболеваниями (шизофрения, маникально-депрессивный психоз и др.) и умственной отсталостью; 5)1% людей, отягощенных генетическими дефектами, вызывающих хронические заболевания. Поэтому исследование врожденных, наследственных болезней является необходимым для выявления причин и поиска наиболее оптимального лечения для сохранения здоровья всего человечества.
РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И СРЕДЫ В НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА.
Все заболевания человека с учетом роли наследственных факторов можно разделить на три группы: 1) наследственные болезни; 2) болезни с наследственной предрасположенностью; 3) ненаследственные болезни.
1. Наследственные болезни возникают в результате мутаций наследственных структур – хромосом или генов. Соответственно выделяют хромосомные и генные болезни. Причиной появления мутаций является действие мутагенных факторов внешней среды. Но после того как мутация возникла, ее проявление не зависит от среды. Внешняя среда может влиять лишь на выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения.
2. Болезни с наследственной предрасположенностью не являются типично наследственными. Основное отличие их от наследственных болезней состоит в том, что они проявляются только под влиянием факторов внешней среды. Следовательно, болезни с наследственной предрасположенностью являются результатом совместного действия генетических и средовых факторов, поэтому их называют мультифакторными болезнями. Они детерминируются не одним, а несколькими мутантными генами. Предрасполагает к болезни определенная комбинация патологических генов.
Человек, унаследовавший эту комбинацию, переступает определенный «порог риска». С момента рождения ребенка факторы внешней среды определяют, разовьется у него заболевание или нет, то есть для проявления действия мутантных генов требуется фактор или комплекс факторов внешней среды. Для того чтобы данная болезнь проявилась у другого члена семьи, он должен унаследовать подобную комбинацию мутантных генов. Чем отдаленнее степень родства, тем меньше вероятность наследования такой же комбинации генов. Установлено, что более 90 % хронических болезней человека являются болезнями с наследственной предрасположенностью. К ним относятся артериальная гипертензия, бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет второго типа, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, шизофрения и др.
3. Ненаследственные болезни – травмы, ожоги, отморожения, несчастные случаи, инфекционные болезни. Определяющую роль в их возникновении играют факторы внешней среды. Генетическая конституция организма может влиять только на течение этих болезней, характер осложнений и исход.
Далее речь пойдет о наследственных болезнях, причиной которых являются мутации наследственных структур.
ПОНЯТИЕ О ВРОЖДЕННЫХ И НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЯХ
Частота врожденной и наследственной патологии в популяции составляет в среднем 5 % от числа новорожденных детей. Половину занимают врожденные пороки развития. Общее число наследственных болезней человека превышает 4,5 тыс. Большинство из них обусловлено генными мутациями, то есть молекулярными изменениями на уровне ДНК. Хромосомных синдромов описано более 600.
Наследственные болезни могут проявляться в любом возрасте, но чаще всего – в детском. Врожденными считаются болезни, симптомы которых обнаруживаются при рождении ребенка. Следовательно, не все наследственные болезни являются врожденными. В свою очередь, врожденные болезни не всегда являются наследственными. Например, врожденные пороки развития могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. В первом случае возникновение их связано с мутациями хромосом или генов, во втором – с влиянием неблагоприятных факторов внешней среды, нарушающих нормальное развитие зародыша (тератогенных факторов). Наследственные структуры клетки остаются при этом неповрежденными. Врожденными, но ненаследственными являются врожденный сифилис, синдром врожденной краснухи, «алкогольный синдром плода» и др.
Таким образом, термины врожденные болезни и наследственные болезни не являются тождественными.
Большинство хромосомных болезней выявляется сразу после рождения. Так, внешние проявления синдрома Дауна настолько типичны, что диагноз может быть поставлен при первичном осмотре ребенка в родильном доме. Однако во всех случаях требуется исследование кариотипа для установления точного диагноза. Некоторые хромосомные болезни обнаруживаются в более позднем возрасте. Синдром Клайнфелтера, обусловленный увеличением числа Х–хромосом у лиц мужского пола, проявляется обычно в период полового созревания.
Симптомы моногенно наследуемых болезней, например, наследственных болезней обмена веществ могут выявляться в различные периоды детства: в первые месяцы жизни (фенилкетонурия), во втором полугодии жизни после введения в рацион питания злаковых каш (целиакия, или болезнь непереносимости злаков), на втором–третьем годах жизни (некоторые наследственные рахитоподобные заболевания). Отдельные наследственные болезни, обусловленные мутациями генов, проявляются в зрелом и пожилом возрасте, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона (дрожательный паралич).
Установлено, что 25 % генных болезней и почти все хромосомные болезни формируются внутриутробно и проявляются при рождении ребенка. В первые три года жизни проявляется еще 50 % наследственных болезней, обусловленных генными мутациями. К концу периода полового созревания манифестируют 90 % моногенно наследуемых болезней.
В процессе развития организма функционирование каждого гена начинается и заканчивается в строго определенное время. Изменения гормонального фона при рождении, в периоды полового созревания и полового увядания, появление «новых» и исчезновение «старых» индукторов приводят к включению и выключению в эти периоды жизни различных блоков генов. На проявление эффекта мутантного гена могут влиять другие гены, одни из которых способствуют более раннему его проявлению, другие – препятствуют. Это определяет варьирование сроков начала болезней, то есть манифестацию наследственно обусловленной патологии человека в разные возрастные периоды жизни.
МУТАЦИИ КАК ПРИЧИНА ВРОЖДЕННЫХ И НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Причиной наследственных болезней являются мутации. Мутации бывают трех видов:
- генные 2. хромосомные 3. геномные
Генные мутации (точковые мутации)
Обусловлены изменением структуры гена (молекулы ДНК). Генные мутации являются причиной многих форм наследственной патологии человека. Основные из них – генные болезни, врожденные пороки развития и заболевания с наследственной предрасположенностью. К числу врожденных и наследственных болезней, обусловленных генными мутациями, относятся врожденная гидроцефалия, изолированные врожденные пороки сердца, шестипалость, альбинизм, фенилкетонурия, гемофилия и др.
Хромосомные мутации
Причиной хромосомных мутаций является нарушение структуры хромосомы под действием мутагенных факторов. Различают:
1)нехватки: а) концов хромосом (дефишенси)
б) середины хромосом (делеции)
2)удвоение (добавки) участков хромосом – дупликации
3)повороты участка хромосомы на 180о – инверсии
4)перемещение участка внутри хромосомы – транспозиции
5)обмен участками между двумя разными хромосомами – транслокации
Такие мутации сильно изменяют фенотип, т.к. изменяется много генов, не накапливаются в генофонде, т.к. у них очень высокая летальность. Хромосомные мутации могут так же быть материалом для естественного отбора и селекции.
Делеция по 5 аутосоме (синдром «кошачьего крика») причина – делеция короткого плеча 5 аутосомы. Признаки: у новорожденных нарушение строения гортани, «мяукающий» тембр голоса, слабоумие, отсталость психомоторик.
Делеция хромосомы 21 – хроническое белокровие (лейкемия)
Синдром «дупликация-делеция 3 аутосомы» – спонтанные аборты, в случае рождения дети не способны сидеть, есть твердую пищу, имеют очень короткий нос
Геномные мутации
Причиной геномных мутаций является изменение числа хромосом в клетке. Они вызывают очень сильные изменения в фенотипе, всегда проявляются в первом поколении.
Различают три вида геномных мутаций:
1)Полиплоидия
2)Гетероплоидия
3)Гаплоидия
Полиплоидия
Полиплоидия – это увеличение числа хромосом в геноме клетки, кратное гаплоидному набору хромосом, например, 3n, 4n, 5n,…,120n. Причиной таких мутаций является разрушение веретена-деления в мейозе гаметогенеза, приводящая к образованию полиплоидных гамет и слиянию их в разных сочетаниях. Есть два вида полиплоидии:
1)четная (4n, 6n, 8n…)
2)нечетная (3n, 7n, 9n…) – не образуют гамет, не размножаются, нет в природе.
Полисомия по половым хромосомам
Трисомия – Х (синдром Трепло Х) кариотип(47, ХХХ)- известны только у женщин, частота синдрома 1: 700 (0,1%).Нерезкие отклонения в физическом развитии, нарушение функций яичников, преждевременный климакс, снижение интеллекта (у части больных признаки могут не проявляться)
Тетрасомия (48, ХХХХ) – приводит к умственной недостаточности в разной степени
Пентасомия (49, ХХХХХ) – всегда сопровождается тяжелыми поражениями организма и сознания
Моносомия – Х (синдром Шершевского-Тернера) кариотип 45, ХО – единственная Моносомия, совместимая с жизнью человека (45, YО-летальны), частота 1:4000, наблюдается только у особей женского пола – недоразвиты яичники и матка, бесплодие, рост ниже нормы ,умственная ограниченность.
Синдром Клайнфельтера – встречается только у мужчин в двух формах: Полисомия по Х-хромосоме и Полисомия по Y-хромосоме. Больные с кариотипом 47, ХХY-мужчины с женоподобного сложения (развита грудь, женский голос, длинные ноги, евнуховидный тип сложения), недоразвиты семенники, бесплодны, психически нормальны, но болтливы. Больные с кариотипом 47, ХYY-нормальные мужчины, высокие, умственно и психически здоровы, однако асоциальные, склонные к агрессии и неадекватному поведению.
Гетероплоидия
Гетероплоидия – это изменение числа отдельных хромосом в геноме клетки, не кратное гаплоидному набору хромосом. Причина – разрушение отдельных нитей веретена-деления, образование гетероплоидных гамет и слияния их в разных сочетаниях. Трисомия-21 (болезнь Дауна) – причина патологии-трисомия по 21 хромосоме. Это самая распространенная из всех аномалий, частота рождения составляет 1:500 (до 40% детей с этой болезнью рождают матери старше 40 лет) – монголоидность, укороченные конечности, микроцефалия, аномалии лица, психическая отсталость, снижение иммунитета, 17% больных умирают в первый год жизни.
Трисомия-12 (синдром Патау) кариотип 17(+13). Частота 1:14 500. Признаки: глухота, аномалии сердца и почек, полидактия и сращение пальцев, умственная отсталость, отсутствие глаз, расщепление неба. Продолжительность жизни таких детей не более года.
Трисомия-18 (синдром Эдвардса) причина патологии-трисомия по 18 хромосоме. Частота 1:4500 – множественные пороки многих органов, умственная отсталость, недоразвитие нижней челюсти, аномалии черепа, кистей, ушей. Смерть наступает до 2-3 месяцев.
Трисомии описаны еще для 8, 9, 14, 22 аутосом (единичные случаи, все они летальны еще при внутриутробном развитии); описаны так же случаи аутосомные тетрасомий и пентасомий, но они тоже летальны.
Гаплоидия
Гаплоидия – это уменьшение числа хромосом в геноме клетки в 2 раза. Осуществляется при партеногенезе (образование организма из яйцеклетки без оплодотворения ее сперматозоидом). Люди с такой мутацией бесплодны.
Частота мутаций
Самые частые мутации – это генные. Один ген мутирует раз в 40 тысяч лет, но генов миллионы, поэтому 5-10% генов – мутантны.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. Всю наследственную патологию можно разделить на 5 групп: генные болезни, хромосомные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью(синонимы: мультифакториальные, многофакторные), генетические болезни соматических клеток и болезни генетической несовместимости матери и плода. Каждая из этих групп в свою очередь подразделяется в соответствии с более детальной генетической характеристикой и типом наследования.
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
Болезни, в основе которых лежит мутация одного гена, называются моногенными болезнями. В настоящее время их известно более 3,5 тыс.
В результате генной мутации происходит изменение аминокислотной структуры синтезируемого белка и выпадение его функции. При отсутствии синтеза фермента или синтезе его неактивной молекулы возникает метаболический блок и происходит накопление в организме токсических продуктов обмена веществ. Это приводит к тяжелым повреждениям головного мозга и других жизненно важных органов.
К числу моногенно наследуемых болезней относятся наследственные болезни обмена веществ. Это нарушения обмена аминокислот, липидов, углеводов, витаминов, металлов, гормонов и др. В основе большинства из них лежит генетически детерминированная недостаточность ферментов – ферментопатия. Наиболее обширную группу наследственных болезней обмена веществ составляют нарушения обмена аминокислот.
Фенилкетонурия (ФКУ) – наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. Причиной болезни является генная мутация. Заболевание наследуется по аутосомно–рецессивному типу. Родственные браки повышают риск рождения ребенка с фенилкетонурией. Связанна с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы, локус которой расположен в длинном плече хромосомы 12. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые, же недели после рождения в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развиваются клинические проявления заболевания: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, судорожные эпилептиформные припадки; от ребенка исходит «мышиный» запах. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия;
Гемофилия А – тяжелое наследственное нарушение свертывания крови, обусловленное дефицитом фактора VIII свертывания крови. Причиной болезни является генная мутация. Встречается с частотой 1 : 2 500 новорожденных мальчиков. Тип наследования – X-сцепленный рецессивный. Носителями гена гемофилии являются женщины, болеют мужчины. Описанные в литературе случаи гемофилии у женщин являются результатом кровнородственных браков. Рождение больной девочки возможно при браке мужчины, больного гемофилией, с женщиной–носителем мутантного гена. Заболевание распознается обычно в первые годы жизни, в тяжелых случаях – при рождении. У грудных детей возникают кровотечения из пупочной ранки, при прорезывании зубов обильно кровоточат десна. Когда ребенок начинает ходить, из–за падений преобладают подкожные кровоизлияния и кровоизлияния в крупные суставы конечностей (коленные, локтевые, голеностопные).
Множественные гематомы и обширные кровоизлияния в полость суставов – характерный признак гемофилии. Поражение суставов приводит к их воспалению, в дальнейшем – к тугоподвижности и инвалидности. В результате нарушения свертывания крови возникают длительные кровотечения после травм, инъекций, хирургических операций. Возможны внутренние кровотечения, например, почечные, желудочно–кишечные. Нарушение свертывания крови с возрастом не ослабевает, а усиливается. Биологическая основа этого явления – непрерывность функционирования патологического гена.
Гемофилия В встречается в 10 раз реже, чем гемофилия А. Она обусловлена дефицитом фактора IX свертывания крови. Проявления болезни сходны с гемофилией А.
Врожденный гипотиреоз – Наследственное заболевание эндокринной системы, обусловленное врожденным снижением функции щитовидной железы и уменьшением выработки ею гормона тироксина. Возможны две причины развития болезни. В большинстве случаев врожденный гипотиреоз связан с пороком развития щитовидной железы – ее отсутствием или недоразвитием. Реже врожденное уменьшение синтеза гормона тироксина обусловлено генной мутацией. Частота встречаемости врожденного гипотиреоза составляет 1 : 2 500.
Следует помнить, что одной из причин нарушения функции щитовидной железы у плода может быть недостаточное поступление йода в организм матери в период беременности. Основные признаки врожденного гипотиреоза – значительная задержка роста и отставание в нервно–психическом развитии ребенка. При отсутствии лечения у детей прогрессирует умственная отсталость.
Муковисцидоз (кистозный фиброз) – это аутосомно-рецессивное заболевание, в основе патогенеза которого лежит нарушение транспорта ионов натрия и хлора через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным регулятором проводимости. Патогенез болезни обусловлен отсутствием синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора), вследствие чего нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов и гиперсекреции густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, образуются кисты. Гиперпродукция слизи в бронхах ведет к закупорке мелких бронхиальных ветвей, что создает условия для присоединения инфекции. Подобные процессы развиваются и в других железах организма.
Критерии разных типов наследования
Генные болезни делятся на аутосомные (аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные) и сцепленные с полом (x-сцепленные и y-сцепленные).
Аутосомно-доминантные болезни
Такое наследование характеризуется прямой передачей дефектного гена от пораженного родителя к детям. Однако для некоторых доминантных мутантных генов наблюдается неполное их проявление. В таких случаях у больных некоторые симптомы могут не проявляться. Таким образом, очевидно, что в ряде случаев патологии необходим тщательный анализ семейной схемы – родословной. К таким мутациям относятся такие болезни, как:
Хорея Гентингтона – непроизвольные движения лица и конечностей, нарушение психики Глаукома – слепота и дегенерация нервных клеток Мышечная дистрофия – аномалии функций мышц Полипоз кишечника – множественные полипы, перерождающиеся в рак Брахидактилия (короткопалость) – укороченные концевые костные фаланги Ахандроплазия – карликовость Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена) Синдром Марфана (пенетрантность около 30 %) Миотическая дистрофия Синдром Элерса-Данло. Синдактилия-перепончатое сращение 2 и 3 пальцев на ноге.
Аутосомно-рецессивные болезни
Изменению или мутированию могут подвергаться и рецессивные гены. Однако если мутация доминантного гена сопровождается изменением контролируемого им признака, то мутация рецессивного гена не вызовет каких-либо фенотипических изменений. Рецессивный мутантный ген может передаваться через несколько поколений, пока в результате брака между двумя носителями не появится ребенок, унаследовавший одинаковый дефектный ген и от отца, и от матери.
Серповидно-клеточная анемия – хроническая гипоксия, тромбоз и смерть в начале жизни
Гидроцефалия – накопление жидкости в черепной коробке, физические и психические нарушения
Врожденная глухота
Муковисцидоз- системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желёз внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта.
Фенилкетонурия – уменьшение тонуса мышц, депигментация кожи, волос, радужной оболочки, умственная отсталость
Цистический фиброз – нарушение функций поджелудочной и других желез, пневмония и гибель
Болезнь Тея-Сакса – паралич, слепота, нарушение психики, и смерть до 3 летгалактоземия
Адреногенитальный синдром
Мукополисахаридозы.
Ночная слепота-неспособность видеть в темноте
Х-сцепленные
Бывает доминантным и рецессивным (чаще рецессивным). При доминантном Х-сцепленном наследовании болезнь в два раза чаще встречается у женщин в связи с большей возможностью получения патологического аллеля либо от отца, либо от матери. Мужчины могут наследовать этот ген только от матери.
По Х-сцепленному доминантному типу наследуется D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия). При некоторых заболеваниях наблюдается гибель мужчин-гемизигот на ранних стадиях онтогенеза (синдром недержания пигмента, синдром Гольца-Горлина, рото-лице-пальцевой синдром).
При Х-сцепленном рецессивном типе наследования болезнь преимущественно проявляется у гемизиготных мужчин. К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся гемофилия, мышечная дистрофия Дюшена-Беккера, дальтонизм, синдром Хантера.
Y-сцепленные
Особенности Y-сцепленного наследования обусловлены наличием Y-хромосомы только у представителей мужского пола. Действие гена, локализованного в Y-хромосоме, обнаруживается только у мужчин и передается по мужской линии из поколения в поколение от отца к сыну. По такому типу у человека наследуется гипертрихоз ушной раковины. Кроме того, в Y-хромосоме локализуется еще ряд генов: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов. Гемофилия-несвертываемость крови. Гипертрихоз-Y-сцепленная волосатость ушей по краю ушной раковины.
Митохондриальный вид наследования.
В последнее время выделяется еще один тип наследования – митохондриальный. Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется в процессе созревания мужских половых клеток. В яйцеклетке содержится около 25000 митохондрий. Каждая митохондрия содержит кольцевую хромосому. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебераф, митохондриальных миопатиях, прогрессирующих офтальмоплегиях. Болезни, обусловленные данным типом наследственности, передаются от матери и дочерям, и сыновьям в равной степени. Больные отцы болезнь не передают ни дочерям, ни сыновьям.
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ
Хромосомные болезни (хромосомные синдромы) –– комплексы множественных врожденных пороков развития, обусловленных изменением числа хромосом (геномные мутации) или нарушением их структуры (хромосомные аберрации). Чем больше хромосомного материала вовлечено в мутацию, тем раньше заболевание проявится и тем значительнее нарушения в физическом и психическом развитии ребенка.
Синдром Дауна – наследственное заболевание, обусловленное трисомией по 21–й хромосоме. Проявляется комплексом множественных врожденных пороков развития с момента рождения ребенка. Это одна из наиболее частых форм хромосомной патологии человека. Болезнь одинаково часто регистрируется у девочек и мальчиков.
Исследование кариотипа. Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. В подавляющем большинстве случаев (94 %) в кариотипе обнаруживаются три гомологичные хромосомы. Третий гомолог представлен обычной добавочной хромосомой. Общее число хромосом в кариотипе – 47. Это простая полная трисомия 21, являющаяся, как правило, следствием нерасхождения хромосом в мейозе.
Примерно у 4 % больных синдромом Дауна добавочная 21–я хромосома может быть транслоцирована на хромосому группы D или G (робертсоновская транслокация). Общее число хромосом в кариотипе больного – 46, один из родителей может быть носителем сбалансированной транслокации.
В редких случаях (около 2 %) при синдроме Дауна обнаруживается генетический мозаицизм. При этом одна популяция клеток имеет нормальный кариотип (общее число хромосом – 46), другая популяция – трисомию 21 (общее число хромосом – 47).
Типичные внешние особенности детей с синдромом Дауна: плоское лицо, узкий лоб, монголоидный разрез глаз, эпикант, толстые губы, крупный, обычно высунутый язык, запавшая спинка носа, недоразвитая верхняя челюсть, деформированные ушные раковины, короткая шея. Отмечается повышенная подвижность (разболтанность) суставов, значительно снижен мышечный тонус. Часто наблюдаются врожденные пороки сердца и пороки развития желудочно–кишечного тракта. В связи с дефектами иммунитета дети склонны к инфекционным заболеваниям. У них часто встречаются лейкозы. Характерна умственная отсталость разной степени выраженности. Дети с синдромом Дауна являются инвалидами с детства. Они нуждаются в пожизненном уходе, лечении и реабилитации.
Средняя продолжительность жизни больных синдромом Дауна меньше, чем в популяции и составляет 36 лет. Она определяется тяжестью множественных врожденных пороков развития, особенно врожденных пороков сердца. Треть детей с синдромом Дауна умирает в раннем возрасте, примерно половина доживает до 10 лет, часть из оставшихся в живых достигает преклонного возраста. В последние годы благодаря оказанию медицинской помощи, включая хирургическое лечение пороков развития, и социальной поддержке продолжительность жизни некоторых больных синдромом Дауна превышает 40 – 60 лет.
Риск рождения ребенка с синдромом Дауна. Популяционная частота синдрома Дауна – 1 : 750. Вероятность рождения больного ребенка увеличивается с возрастом матери. Чем старше женщина, тем выше риск нерасхождения хромосом в мейозе.
Установлена высокая частота рождения детей с синдромом Дауна у юных матерей. У женщин в возрасте до 18 лет она составляет 1 : 45.
Синдром Клайнфелтера – хромосомное заболевание, обусловленное наличием в клетках мужского организма добавочной X–хромосомы (или нескольких X–хромосом). Проявляется впервые в период полового созревания. Болезнь регистрируется только у мальчиков. Частота встречаемости – 1 : 400 –– 1 : 500.
Для больных с синдромом Клайнфелтера характерен женский тип телосложения (узкие плечи, широкие бедра, возможно увеличение грудных желез). Типичен высокий рост, непропорционально длинные конечности. Основные отличительные признаки появляются в период полового созревания. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Первичные и вторичные половые признаки развиты слабо, может быть оволосение по женскому типу. Яички и половой член уменьшены в размерах. Семенники недоразвиты, выработка сперматозоидов нарушена или полностью отсутствует. Половое влечение снижено.
У четверти больных наблюдается умственная отсталость, для остальных характерна пониженная эмоциональность. Чем больше в наборе X–хромосом, тем значительнее снижен интеллект.
Синдром «кошачьего крика» – хромосомное заболевание, обусловленное потерей участка короткого плеча 5–й хромосомы. Проявляется комплексом множественных врожденных пороков развития с момента рождения ребенка. Болезнь регистрируется чаще у девочек. Популяционная частота синдрома – примерно 1 случай на 45 000 новорожденных.
Основной клинический симптом – специфический плач ребенка, напоминающий кошачье мяуканье. Он обусловлен нарушением строения гортани. Просвет гортани сужен, ее хрящи очень мягкие, слизистая оболочка имеет необычные складки. Надгортанник изогнут и уменьшен в размерах. С возрастом этот плач исчезает, но сохраняются шумное дыхание и склонность к инфекциям верхних дыхательных путей. Кроме особенностей плача, для детей с синдромом «кошачьего крика» характерны лунообразное лицо, широко расставленные глаза, эпикант, косоглазие, низко расположенные и деформированные ушные раковины. Отмечаются малые размеры головного мозга и мозгового черепа, малые размеры верхней челюсти. Интеллект снижен. С возрастом специфика черт лица исчезает и оно становится похожим на лицо других умственно отсталых детей. Дефект интеллекта наблюдается в 100 % случаев. Продолжительность жизни больных с синдромом «кошачьего крика» значительно снижена. Подавляющее большинство из них умирает в детском возрасте.
БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ
Болезни с наследственным предрасположением имеют отличия от генных болезней, которые заключаются в необходимости влияния на организм человека факторов внешней среды, чтобы эти болезни проявились. По генетической природе болезни с наследственным предрасположением делятся на 2 группы.
Моногенные болезни с наследственным предрасположением.
Эта группа болезней характеризуется тем, что предрасположение определяется только одним геном, т. е. оно связано с мутацией этого гена. К ней относят: нейрофиброматоз,синдром Марфан, семейную гиперхолестеринемию, несовершенный остеогенез, атрофическую миотонию, ахондроплазию, аденоматозный полипоз толстой кишки, болезнь Гентингтона, поликистоз почек, муковисцидоз, гемоглобинопатии. Для проявления признаков болезни необходимо обязательное воздействие фактора внешней среды. Этот фактор обычно точно идентифицируется и по отношению к данной болезни рассматривается как специфический.
Полигенные болезни с наследственным предрасположением.
Эта группа заболеваний определяется несколькими генами, каждый из которых является скорее нормальным, чем патологически измененным. Определение этих генов представляется весьма сложной задачей. К ней относятся: сахарный диабет, подагра, расщелина губы, расщелина неба, которые носят семейный характер. Свое патологическое проявление они осуществляют при взаимодействии с целым комплексом факторов внешней среды. Такие болезни носят название мультифакториальных, т. е. развиваются под влиянием большого количества факторов, как внешних, так и внутренних. При этом относительная роль генетических факторов и факторов внешней среды различна не только для данной болезни, но и для каждого индивидуального случая заболевания.
Указанные особенности делают эти болезни разными и в генетическом отношении, и по значимости в патологии человека. Первая группа болезней относительно немногочисленна, к ним применимы методы менделевского генетического анализа, их профилактика и лечение достаточно определенны и в ряде случаев эффективны. Учитывая главную роль среды в их проявлении, эти болезни рассматриваются как наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов.
Мультифакториальные болезни составляют 90% хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека. Анализ этих заболеваний по уточнению роли индивидуальных генов и их взаимодействия с факторами внешней среды оказывается весьма трудной задачей, поэтому в их лечение и профилактику генетика до настоящего времени не внесла заметного вклада. В указанной особенности мультифакториальных болезней заключается сложность генетического анализа, ограниченные возможности клинико-генеалогического и близнецового методов исследования, необходимость применения сложных математико-биологических методов для выяснения роли конкретных генов и факторов внешней среды в развитии данных болезней. Многочисленные материалы генеалогического и близнецового анализов, накопленные за годы изучения болезней с наследственным предрасположением, свидетельствуют только о значении наследственности в возникновении данной болезни, но не расшифровывают ни генов, ни типа их передачи.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК
генетические болезни соматических клеток выделены в отдельную группу наследственной патологии недавно. Поводом к этому послужило обнаружение при злокачественных новообразованиях специфических хромосомных перестроек в клетках, вызывающих активацию онкогенов(ретинобластома, опухоль Вильмса). Эти изменения в генетическом материале клеток являются этиопатогенетическими для злокачественного роста и поэтому могут быть отнесены к категории генетической патологии. Уже имеются первые доказательства того, что спорадические случаи врожденных пороков развития являются результатом мутаций в соматических клетках в критическом периоде эмбриогенеза. Следовательно, такие случаи можно рассматривать как генетическую болезнь соматических клеток.
Весьма вероятно, что аутоиммунные процессы и старение могут быть отнесены к этой же категории генетической патологии.
БОЛЕЗНИ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ НЕСОВМЕСТИМОСТИ МАТЕРИ И ПЛОДА ПО АНТИГЕНАМ КРОВИ
Это самостоятельная группа наследственных болезней, обусловленных несовместимостью матери и плода по антигенам крови. Схематично процесс несовместимости может быть представлен следующим образом. Предположим, женщина имеет резус–отрицательную кровь. У плода резус–положительная кровь. Он унаследовал от отца один из аллельных генов, определяющий наличие резус–фактора. В период внутриутробного развития кровь плода попадает в небольшом количестве в кровоток матери. Иммунная система беременной реагирует на поступление резус–фактора плода выработкой антител. Они направлены против антигенов системы резус плода. Антитела матери проникают через плаценту, попадают в кровь плода и фиксируются на поверхности эритроцитов. Возникает иммунный конфликт, следствием которого является разрушение (гемолиз) эритроцитов плода. Наиболее изученное заболевание этой группы – гемолитическая болезнь плода и новорожденного.
Гемолитическая болезнь плода и новорожденного
Гемолитическая болезнь плода и новорожденного развивается чаще всего при резус–несовместимости крови матери и плода. Эта форма болезни характеризуется тяжелым течением. Реже гемолитическая болезнь обусловлена несовместимостью по антигенам группы крови (AB0). Она протекает в более легкой форме.
Проявления. Тяжесть гемолитической болезни зависит от количества антител, проникших через плаценту в организм плода. Чем выше уровень антител в крови плода и новорожденного, тем тяжелее протекает заболевание. В результате разрушения эритроцитов развивается анемия (малокровие) плода. Он испытывает кислородное голодание. Гемолиз эритроцитов сопровождается накоплением в крови плода и новорожденного непрямого билирубина. Это обусловливает развитие желтухи уже в первые сутки после рождения. Уровень билирубина быстро нарастает, достигая токсичной для головного мозга концентрации (ядерная желтуха). В результате поражения мозга у новорожденного развиваются судороги. Усиленное разрушение эритроцитов обусловливает появление очагов кроветворения в печени, селезенке, почках плода, плаценте. Эти органы увеличиваются в размерах, нарушается их функция, страдают обменные процессы.
Развивается отечная форма болезни. Для гемолитической болезни плода характерны врожденные отеки подкожной клетчатки, скопление жидкости в плевральной и брюшной полостях. Ребенок может родиться мертвым или в очень тяжелом состоянии.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ЗАГРЯЗНЕНИЯ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ В КАЗАХСТАНЕ В период внутриутробного развития плода на него воздействуют различные факторы, вызывающие мутации – мутагенами. Их подразделяют на три группы: физические, химические и биологические.
К физическим мутагенам относятся различные виды излучений (преимущественно ионизирующих), высокая температура и др.
К химическим мутагенам относятся органические и неорганические химические соединения, загрязняющие воздух, воду, почву (промышленные выбросы, тяжелые металлы (ртуть, свинец, кадмий), нитраты, нитриты, сельскохозяйственные яды, в том числе пестициды, гербициды, минеральные удобрения, продукты нефтепереработки, а также лекарственные средства (антибиотики, гормоны), наркотики, алкоголь и др.
К биологическим мутагенам относятся вирусы, бактерии, простейшие (токсоплазма), продукты метаболизма некоторых гельминтов (трихинелла, кошачий сосальщик).
ЗАГРЯЗНЕНИЕ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ ИСПЫТАНИЯМИ ЯДЕРНОГО ОРУЖИЯ
Ярким примером губительного влияния на здоровье людей является испытания ядерного оружия на территории Семипалатинской области. В результате чего организм подвергался неблагоприятным внешним воздействиям и мутантным изменениям.
Семипалатинский полигон испытаний ядерного оружия, большая часть которого находится на территории Майского района Павлодарской области, функционировал с 29 августа 1949 г. до 1989 г. За этот период проведено около 470 испытаний. Общая мощность проведенных взрывов составила 16 мегатонн. В 1989 г. на Семипалатинском полигоне прошли последние испытания. Полигон прекратил свое существование. Ситуация, сложившаяся вокруг полигона, в значительной степени уникальна. Нигде в мире испытания не проводились в течение столь долгого времени и в такой близости от зон проживания тысяч людей. Нигде в мире мы не имеем такого глобального эксперимента по хроническому облучению людей. Это привело к резкому повышению уровня заболеваний (в 3—30 раз), к изменению структуры заболеваемости населения (рост онкологических заболеваний), к значительному снижению иммунитета у населения области. В результате изучения данных о параметрах и сроках проведения испытаний, на основании материалов, представленных специалистами полигона, установлено, что имели место случаи распространения радиоактивных облаков в сторону районов Павлодарской области, что привело к повышению уровня радиации в области. Последствия ядерных испытаний неблагоприятным образом сказались на состоянии здоровья населения и особенно детей. Академик И.Я. Чистяков связывает тринадцатилетний подъем смертности в Павлодарской области с тринадцатилетним периодом проведения наземных и воздушных ядерных испытаний. Предполагается, что рост младенческой смертности является отдаленным последствием влияния ядерных испытаний на организм родителей. Самая высокая младенческая смертность в Павлодарской области наблюдалась в наиболее приближенном к полигону Майском районе. В 1990—1992 гг. были проведены комплексные медицинские обследования населения районов Павлодарской области и Зерендинского (контрольного) района Кокчетавской области. Анализ данных показал, что структура распространения заболеваний по трем “полигонным” районам смещена относительно контрольного района, и показатели болезности населения экспериментальных и контрольного районов говорят о значительном повышении уровня по патологической пораженности в Майском, Лебяжинском, Баянаульском районах Павлодарской области в сопоставлении с Зерендинским (контрольным) районом. Таким образом, исследования, проведенные на основании медицинских осмотров, показывают, что состояние здоровья населения Павлодарской области сформировалось и формируется под действием неблагоприятного фактора, который повысил уровень “нездоровья” людей. Это ядерные испытания на Семипалатинском ядерном полигоне, что доказывают многочисленные свидетельства.
РЕАЛЬНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
К настоящему моменту лучше всего разработаны пути коррекции наследственных болезней обмена веществ. Ниже представлены некоторые из них:
• исключение из рациона питания предшественников токсичных продуктов, например, источников фенилаланина при фенилкетонурии, источников глютена при болезни непереносимости злаков (целиакии);
• введение недостающих гормонов или витаминов, например, гормона щитовидной железы тироксина при врожденном гипотиреозе;
• трансплантация внутренних органов и тканей, например, пересадка костного мозга при тяжелых наследственных дефектах иммунитета.
Лечение некоторых генных болезней стало возможным благодаря достижениям генной инженерии. На основе высоких генноинженерных технологий получены гормон инсулин для лечения сахарного диабета и гормон роста (соматотропин) для лечения наследственных форм низкорослости. Правда, интенсивные поиски эффективных методов лечения хромосомных синдромов, например, синдрома Дауна большим успехом пока не увенчались. Лекарственные средства, применяемые в качестве стимуляторов мозговых функций, способствуют улучшению мозгового кровообращения и общего развития ребенка, но не в состоянии устранить интеллектуальный дефект. Это обусловлено множественностью поражения как самого мозга, так и других органов и систем при такой тяжелой хромосомной патологии, как синдром Дауна.
В связи с этим приоритетное значение на современном этапе имеет ранняя дородовая диагностика синдрома Дауна и решение вопроса о прерывании беременности с согласия женщины.
Наиболее действенный и перспективный способ лечения наследственных болезней, обусловленных мутацией одного гена, –– генная терапия. Она предусматривает радикальное устранение генетического дефекта. Цель может быть достигнута благодаря современным генноинженерным технологиям. Возможны два пути их реализации. Первый путь –– перенос полноценно работающего гена (его комплементарной ДНК) в соматические клетки пациента с генным дефектом. Второй путь –– перенос генов в половые клетки пациента. Если внесенный ген будет встроен в геном, это позволит предупредить передачу болезни потомству.
В настоящее время проводятся клинические испытания эффективности генной терапии при таких болезнях, как фенилкетонурия, наследственные формы низкорослости, муковисцидоз и др. Получены обнадеживающие результаты по генной терапии гемофилии В, тяжелых наследственных дефектов иммунитета. В ближайшие годы будут продолжаться разработки генно–инженерных методов коррекции генного дефекта при наследственных формах низкорослости, связанных с дефицитом гормона роста. Ген удалось ввести в мышечные клетки, которые начали продуцировать гормон роста.
Серьезным препятствием для широкого внедрения генной терапии в клиническую практику являются два обстоятельства –– чрезвычайно высокая стоимость и недостаточная эффективность доставки ДНК в клетки пациента. Методы генной терапии постоянно совершенствуются. В клинической практике они используются для лечения не только моногенных болезней, но и других тяжелых заболеваний, в том числе рака и СПИД.
Принципиально новым направлением клинической медицины является эмбриональная хирургия –– оперирование еще неродившегося младенца. Это уникальные операции (удаление пораженной доли легкого, коррекция врожденных пороков развития мочевой системы и др.). Они перспективны, но пока малодоступны для практического здравоохранения.
Следующий шаг в лечении врожденных и наследственных болезней –– использование стволовых клеток. Передовые медицинские технологии создают реальные предпосылки для замены поврежденных клеток организма здоровыми.
Прогресс медицинской генетики позволяет развеять представления о неизлечимости наследственных болезней человека.
