Генетика и окружающая среда
Наследственные заболевания
Наследственные болезни— заболевания человека, обусловленные хромосомными и генными мутациями. нередко ошибочно термины «наследственная болезнь» и «врожденная болезнь» употребляются как синонимы, однако врожденными болезнями называют те заболевания, которые имеются уже при рождении ребенка и могут быть обусловлены как наследственными, так и экзогенными факторами. таковы, например, пороки развития, связанные с воздействием на эмбрион и плод ионизирующего излучения, химических соединений, лекарственных средств, принимаемых матерью, а также внутриутробных инфекций.
Наследственные болезни, патологические состояния организма, обусловленные изменениями генетического материала — мутациями. в широком смысле термин «наследственные болезни» включает не только хромосомные и генные болезни, вызываемые соответствующими мутациями, но и мульти факториальные болезни, развитие которых связано с взаимодействием нормальных полиморфных генов, формирующих предрасположенность к заболеванию, с факторами внешней среды. условно к наследственным болезням можно также отнести болезни, связанные с присутствием в организме некоторых редких вариантов белков (обычно ферментов) и развивающиеся в ответ на более или менее специфические внешне средовые воздействия, например, на прием некоторых лекарственных средств. в узком смысле под термином «наследственные болезни» понимают моногенные заболевания, т. е. обусловленные мутациями отдельных генов. многие наследственные болезни проявляются как врожденные состояния. для наследственных болезней характерно также семейное накопление (заболевание встречается у нескольких членов семьи). термины «наследственные болезни», «семейные болезни» и «врожденные болезни» (с которыми индивид рождается на свет) не являются синонимами. например, некоторые врожденные пороки развития могут вызываться различным ненаследственными факторами (виpyc краснухи, алкоголь, талидомид, ряд антидиабетических препаратов и т. д.), нарушающими эмбриогенез; семейное накопление встречается при инфекционных заболеваниях, а ряд наследственных болезней, например, хорея гентингтона, мышечные дистрофии, пигментная дистрофия сетчатки и другие, не являются врожденными, так как проявляются в зрелом возрасте.
Классификация
Наследственные болезни многочисленны (известно свыше 6000) и разнообразны по проявлениям. Тип наследования лежит в основе классификации моногенных наследственных болезней. Для значительной части наследственных болезней тип наследования установлен — патологические признаки, также как и нормальные, могут наследоваться аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно и сцепленно с полом (Х-сцепленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный и Y-сцепленный типы наследования). Термин «аутосомный» указывает на то, что мутантный ген локализован в аутосоме, «Х-сцепленный» — в половой Х-хромосоме, а «Y-сцепленный» — в половой Y-хромосоме. Выделение доминантного и рецессивного типов наследования существенно с медицинской точки зрения, так как при доминантном типе наследования клиническое проявление болезни обнаруживается у гомо- и гетерозигот, а при рецессивном — только у гомозигот, т. е. значительно реже. Основные методы, с помощью которых устанавливается тот или иной тип наследования, — клинико-генеалогический, базирующийся на анализе родословных, и более точный сегрегационный анализ, объектом которого, как правило, являются так называемые ядерные семьи (т. е. родители и дети).
К наиболее часто встречающимся (частота 0,5-0,1 на 1000 человек) наследственным болезням с аутосомно-доминантным типом наследования относятся нейрофиброматоз, поликистоз почек (взрослый тип), несовершенный дентиногенез, хорея Гентингтона, сфероцитоз, одна из форм детской тугоухости и некоторые другие. При анализе родословных, в которых прослеживается этот тип наследования, выявляется, что один из родителей, как правило, болен; вероятность развития болезни у детей 50%; оба пола поражаются одинаково часто; наблюдается «вертикальная» передача наследственной болезни в ряду поколений. Примером довольно распространенных (по крайней мере в европейских популяциях) наследственных болезней с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, врожденная нейросенсорная тугоухость. При этом типе наследования родители в абсолютном большинстве случаев здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена; вероятность рождения больного ребенка составляет 25%; оба пола поражаются с одинаковой частотой; родители больных детей часто оказываются кровными родственниками. Рецессивные наследственные болезни, сцепленные с X-хромосомой (например, миопатия Дюшенна, гемофилия А и В, ихтиоз), как правило, проявляются у мальчиков. Если мать является гетерозиготной носительницей мутантного гена, то вероятность рождения больного мальчика у нее составляет 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них являются носителями мутантного гена. Больной отец не передает болезнь сыновьям, но все его дочери — гетерозиготные носительницы мутантного гeнa. Наследственные болезни с доминантным типом наследования, сцепленного с X-хромосомой, весьма редки (например, витамин D-резистентный рахит). Проявление заболевания не зависит от пола, однако более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины все сыновья здоровы, все дочери — больны. Больные женщины передают мутантный ген половине сыновей и дочерей.
Для многих наследственных болезней характерна генетическая гетерогенность, т. е. к сходным фенотипическим проявлениям могут приводить различные мутационные изменения генетического материала. Такие изменения могут затрагивать либо разные гены, контролирующие обычно один метаболический путь (как, например, для ряда аутосомно-рецессивных форм мукополисахаридозов, ихтиоза, врожденной катаракты и других наследственных болезней, для которых существуют формы с разными типами наследования), либо разные сайты одного и того же гена (некоторые формы -талассемии, миопатии Дюшенна и Беккера, муковисцидоз и многие другие наследственные болезни). В результате реализации международной программы «Геном человека» тысячи генов наследственных болезней локализованы в определенных участках хромосом, а многие сотни генов выделены и идентифицированы — установлена их точная структура, а также природа мутационных изменений. Исследования молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе возникновения моногенных наследственных болезней, позволили обнаружить различные типы мутаций, ведущих к нарушению работы генов при целом ряде наследственных болезней.
Так как для многих наследственных болезней первичный биохимический дефект еще не известен, их классифицируют по клиническому принципу. Выделяют наследственные болезни нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, наследственные болезни кожи и ее придатков, глаз, скелета, системы крови и т. п. Такая классификация в значительной степени условна, так как при большинстве наследственных болезней в патологический процесс вовлекаются органы, входящие в разные системы организма.
Большинство наследственных болезней проявляется уже в детском возрасте или даже при рождении. Проявление наследственных болезней, как правило, варьирует. Присутствие или отсутствие признака при наличии в генотипе гена, детерминирующего его, а также степень проявления признака определяются пенетрантностью и экпрессивностью гена, которые зависят, с одной стороны, от взаимодействия с другими генами, с другой — от взаимодействия с факторами окружающей среды. Примером, показывающим насколько может варьировать проявление наследственной патологии человека, определяемой моногенно, является успешное лечение специальной диетой больных фенилкетонурией, которое позволяет практически полностью исправить проявление мутантного гена.
Основные причины искажений в картине наследования (отклонения от моногенного наследования) наследственных болезней — неполная пенетрантность и спорадические случаи заболевания, которые включают вновь возникающие мутации в половых клетках, фенокопии (внешне сходные по клинической картине заболевания, обусловленные факторами внешней среды) и другие. Наследование по правилам Менделя не прослеживается также при наследственных заболеваниях, обусловленных мутациями митохондриальных генов. Известно около 30 наследственных митохондриальных заболеваний.
Моногенные и полигенные заболевания
Моногенные заболевания обусловлены мутациями или отсутствием отдельного гена. Мутации могут захватывать один или оба аллеля. Клинические проявления возникают в результате отсутствия генетической информации или реализации дефектной. Моногенные заболевания исследуются в полном соответствии с законами Менделя (аутосомное или сцепленное с Х-хромосомой). Известно около 5000 моногенных заболеваний, более половины наследуется по аутосомно-доминантному типу.
К этой группе заболеваний относятся:
— нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), при котором наиболее тяжело поражается нервная система;
— миотоническая дистрофия с миотонией, мышечной слабостью, катарактой, сердечной аритмией, нарушенной толерантностью к глюкозе, умственной отсталостью;
— синдром Марфана — наследственная болезнь соединительной ткани. Наиболее специфическими признаками являются нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки;
— синдром Элерса—Данло — врожденная гиперрастяжимость соединительной ткани в связи с нарушением синтеза коллагена, обусловленным мутациями в разных коллагеновых генах;
— фенилкетонурия, связанная с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы, локус которой расположен в длинном плече хромосомы 12. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели после рождения в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развиваются клинические проявления заболевания: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, судорожные эпилептиформные припадки; от ребенка исходит «мышиный» запах. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия;
— муковисцидоз (кистозный фиброз), в основе которого лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны (ген муковисцидоза локализован в хромосоме 7), что приводит к избыточному выведению хлоридов. Отмечается гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта;
— адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников) относится к группе наследственных нарушений синтеза стероидных гормонов. Наиболее распространенная форма врожденной гиперплазии коры надпочечников — дефицит 21-гидроксилазы, ген локализован в коротком плече хромосомы 6;
— миопатия Дюшенна, вызванная мутацией в гене, ответственном за синтез белка дистрофина (ген расположен в локусе X^21). Заболевание проявляется прогрессирующей мышечной слабостью, дистрофией и некрозом отдельных мышечных волокон;
— гемофилия А — заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, ген расположен в локусе Х28, мутация гена обусловливает дефицит фактора VIII. Клинические проявления состоят в нарушении гемостаза, увеличении времени свертывания.
Полигенные болезни обусловлены взаимодействием определенных комбинаций аллелей разных локусов и экзогенных факторов. Заболевания контролируются сразу несколькими генами, не подчиняются законам Менделя и не соответствуют классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с Х-хромосомой. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов. Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей. Генетический риск полигенных болезней рассчитывают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко сложно.
К полигенным болезным относятся врожденные пороки развития, не обусловленные хромосомной патологией. С клинической точки зрения различают изолированные (локализованные в одном органе), системные (в пределах одной системы органов) и множественные (в органах двух систем или более) врожденные пороки развития.
Синдром Шерешевского-Тернера.
Синдром Шерешевского-Тернера – единственная форма моносомии у живорожденных. Цитогенетика синдрома разнообразна. Более половины всех больных данным синдромом имеют простую полную моносомию по Х-хромосоме (45,Х). В остальных случаях наблюдаются мозаичные формы и более редкие формы со структурными аномалиями Х-хромосом (делеция, транслокация и другие аномалии). Клинически синдром Шерешевского-Тернера проявляется следующими признаками. Со стороны половой системы отмечается либо полное отсутствие гонад (агенезия), либо гипоплазия матки и маточных труб, первичная аменорея, недостаток эстрогенов, половой инфантилизм. Встречаются различные пороки сердечно-сосудистой системы и почек. Снижения интеллекта не отмечается, однако больные обнаруживают эмоциональную неустойчивость и инфантилизм психических процессов. Внешний вид больных своеобразен. Отмечаются характерные симптомы: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками; в подростковом возрасте выявляется отставание в росте и развитии вторичных половых признаков; для взрослых характерны нарушения скелета, черепно-лицевые дизморфии, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов, низкое расположение ушных раковин, диспропорции тела (укорочение ног, относительно широкий плечевой пояс, узкий таз). Рост взрослых больных на 20-30 см ниже среднего. Лечение больных с синдромом Шерешевского-Тернера комплексное и включает в себя реконструктивную и пластическую хирургию, гормональную терапию (эстрогены, гормон роста), психотерапию.
Синдром Дауна.
Рассмотрим некоторые хромосомные болезни. Синдром Дауна, трисомия по 21-й хромосоме – самая частая и наиболее хорошо изученная хромосомная болезнь. Частота рождения детей с синдромом Дауна составляет примерно 1:750 и не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы и родителей одинакового возраста. С возрастом (в большей степени матери и в меньшей мере отца) вероятность рождения ребенка с данной патологией существенно возрастает, и в возрасте 45 лет составляет около 3 %. Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Основную долю составляют случаи полной трисомии 21 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе. Наряду с этим известны случаи регулярной трисомии, связанной с транслокацией 21-й хромосомы на другую – 21, 22, 13, 14 или 15-ю хромосому. Почти 50 % транслокационных форм наследуется от родителей носителей и 50 % – вновь возникшие мутации. Соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных с синдромом Дауна составляет 1:1. Клиническая картина синдрома Дауна разнообразна: врожденные пороки развития, нарушения постнатального развития нервной системы, иммунодефициты и другие отклонения. Многие симптомы заметны уже при рождении ребенка и дальнейшем проявляются еще более отчетливо. Из черепно-лицевых дизморфий отмечается монголоидный разрез глаз, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, крупный язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины. Так же характерны мышечная гипотония и разболтанность суставов.
Часто диагностируются врожденный порок сердца, клинодактилия. Встречаются изменения дерматоглифики в виде четырехпальцевой, или “обезьяньей”, складки на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце. Характерен низкий рост (на 20 см ниже среднего). Диагноз синдрома Дауна ставится на основании клинически на основании сочетания ряда симптомов. Наиболее важные из которых: уплощение профиля лица (90 %), отсутствие сосательного рефлекса (85 %), избыток кожи на шее (80 %), монголоидный
разрез глаз (80 %), мышечная гипотония (80 %), разболтанность суставов (80 %), диспластический таз (70 %), деформированные ушные раковины (40 %), клинодактилия мизинца (60 %), четырехпальцевая сгибательная складка (поперечная линия) на ладони (40 %). Большое значение для диагностики имеет задержка умственного и физического развития ребенка. Задержка умственного развития может достигать степени имбицильности, а коэффициент умственного развития у разных детей широко варьируется (IQ от 25 до 75). Больные с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела. Врожденные пороки внутренних органов и недостаточность иммунной системы часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет жизни. Дифференциальная диагностика проводится с другими формами хромосомных аномалий и врожденным гипотиреозом. Цитогенетическое исследование показано и при подозрении на синдром Дауна и при клинически установленном диагнозе. В последнем случае это необходимо для прогноза здоровья будущих детей у родителей ребенка и их родственников. Лечебная помощь детям с синдромом Дауна многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняют оперативно. Постоянно проводится общеукрепляющая терапия, защита от действия вредных факторов внешней среды. Многие больные с трисомией 21 способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семью.
Синдром кошачьего крика.
Синдром кошачьего крика – частичная моносомия по короткому плечу 5-й хромосомы (5p-). Синдром обусловлен делецией короткого плеча 5-й хромосомы. У детей с этой хромосомной аномалией отмечается необычный плач, напоминающий требовательное кошачье мяуканье или крик. Частота синдрома достаточно велика для делеционных синдромов – 1:45000. Цитогенетически в большинстве случаев выявляется делеция с утратой от трети до половины короткого плеча 5-й хромосомы, реже наблюдается полная утрата короткого плеча. Для развития клинической картины синдрома имеет значение не величина утраченного участка, а конкретный незначительный фрагмент хромосомы. Клиническая картина синдрома довольно сильно варьируется у отдельных больных по сочетанию врожденных пороков развития органов. Наиболее характерный признак – “кошачий крик” – обусловлен изменением гортани. У большинства больных имеются те или иные изменения мозгового черепа и лица: лунообразное лицо, микроцефалия, микрогения, антимонголоидный разрез глаз, высокое небо, плоская спинка носа, деформация ушных раковин. Кроме того, встречаются врожденные пороки сердца, костно-мышечной системы и внутренних органов. Выраженность клинической симптоматики меняется с возрастом. “Кошачий крик”, мышечная гипотония, лунообразность лица с возрастом исчезают, а микроцефалия выявляется более отчетливо, прогрессирует психомоторное недоразвитие, косоглазие. Продолжительность жизни больных зависит от выраженности клинической картины в целом, тяжести врожденных пороков внутренних органов (прежде всего сердца), уровня оказываемой медицинской помощи и повседневной жизни. Большинство больных умирает в первое десятилетие жизни. Во всех случаях больным и их родителям показано цитогенетическое обследование.
Синдром Клайнфельтера.
Синдром Клайнфельтера относится к группе полисомий по половым хромосомам. Заболевание включает в себя случаи полисомии, при которых имеется не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы. Наиболее часто (примерно 1:600) встречается синдром Клайнфельтера с набором 47,XXY.Этот синдром является и наиболее типичным клинически. Варианты полисомии с большим числом Х – и Y-хромосом (XXXY,XYY,XXXXY,XXYY) встречаются редко. Присутствие Y-хромосомы определяет формирование мужского пола. До периода полового созревания мальчики развиваются почти нормально. Вызываемый добавочной Х-хромосомой генетический дисбаланс проявляется клинически в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных мужских половых признаков. Мужчины с синдромом Клайнфельтера обычно имеют высокий рост, астеническое или евнухоидное телосложение, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка. Выявляется умственная отсталость легкой и средней степени, а в четверти случаев гинекомастия. Больные бесплодны (азооспермия, олигоспермия).
Патогенез
Первичный биохимический дефект известен для нескольких сотен наследственных болезней. В большинстве случаев он проявляется усилением, или чаще ухудшением и даже полной утратой функции соответствующего белка. Наследственные дефекты ферментов (энзимопатии) обычно приводят к снижению или полной утрате активности ферментов, участвующих в обмене (в основном в катаболизме) аминокислот, пуринов и пиримидинов, углеводов, липидов и других метаболитов. Известны также наследственные дефекты некоторых структурных белков, например, коллагенов; белков, участвующих в свертывании крови; белков системы комплемента; ряда транспортных белков, прежде всего, гемоглобинов; рецепторных белков; пептидных гормонов и некоторых др. Наследственный дефект того или иного белка, как правило, приводит к цепи сложных вторичных реакций, обусловленных нарушенным взаимодействием мутантного белка с другими белками и структурами целостного организма и формированию в конечном счете клинической картины наследственного заболевания. Для большинства наследственных болезней путь от мутантного гена к симптомам наследственной болезни остается неизвестным.
Лечение наследственных заболеваний .
Диагноз ряда наследственных болезней, прежде всего тех, для которых неизвестен первичный биохимический или молекулярно-генетический дефект, основывается на результатах клинического обследования, спецификой которого является синдромологическая направленность. В диагностике наследственных болезней используется также клинико-генеалогический анализ с составлением родословной больного. По характеру родословной в ряде случаев можно сделать заключение о типе наследования заболевания. В диагностике наследственных болезней, в том числе дородовой, для которых известен первичный дефект, используются все современные биохимические, иммунологические, биофизические и другие методы анализа. Разработаны различные методы получения плодного материала для дородовой диагностики, в том числе амниотической жидкости с плодными клетками, ворсинок хориона и кусочков плаценты. Наследственные болезни, сопровождающиеся грубыми пороками развития, все чаще диагностируются пренатально при проведении ультразвукового обследования беременных женщин и плодов.
Все шире в диагностике наследственных болезней (особенно пренатальной) применяются молекулярно-генетические методы. В ряде случаев (например, при недостаточности антитромбина III, гемофилии А и В, фенилкетонурии, – и -талассемии, муковисцидозе и др.) проводят прямой анализ мутантных генов с помощью так называемых молекулярных зондов или других методов. Для молекулярной диагностики наследственных болезней используют также непрямой подход с анализом сцепления разнообразных молекулярных (ДНК) маркеров с мутантной хромосомой. Некоторые наследственные болезни распознаются при сочетании нескольких методов ДНК-диагностики. В целом развитие методов молекулярно-генетического анализа идет быстрыми темпами.
В клинической диагностике наследственных болезней принимают во внимание их общие характерные особенности:
наличие сходных случаев заболевания в семье и среди отдаленных кровных родственников;
рецидивирующее, хроническое, длительно неподдающееся лечению течение заболевания;
наличие редко встречающихся специфических симптомов или их сочетание;
поражение многих систем и органов;
наличие более 5 врожденных морфогенетических вариантов, называемых также микроаномалиями развития, признаками дисэмбриогенеза, признаками дисплазии развития, стигмами, которые выходят за нормальные вариации строения органа, но в отличие от пороков развития не нарушают функцию органа;
врожденный характер заболевания.
Если при таком обследовании точный диагноз не поставлен и остается подозрение на наследственное заболевание, то для диагностики используют специальные генетические методы.
Подробное клинико-генеалогическое обследование семьи позволяет иногда обнаружить закономерности наследования каких-то симптомов.
Цитогенетическое обследование. Показаниями к его проведению являются:
подозрение на хромосомную болезнь;
множественные врожденные пороки развития;
несколько неблагополучных исходов беременности (спонтанные аборты, мертворождения, врожденные пороки развития у детей);
нарушение репродуктивной функции;
пренатальная диагностика.
Молекулярно-генетические методы позволяют диагностировать наследственную болезнь на уровне днк (гена). Все многочисленные варианты этих методов основываются на методах технологии рекомбинантной днк или генной инженерии.
Биохимические методы применяют при подозрении на наследственную болезнь обмена веществ. Они могут быть многоэтапными (“просеивающие программы”) или сразу строго направленными на определенную патологию. В биохимической диагностике используют все методы современной биохимии.
Иммуногенетическое обследование больного, его родственников позволяет выявить наследственные иммунодефициты, использовать данные для диагностики методом сцепления генов, оценить совместимость матери и плода, определить прогноз при болезнях с наследственным предрасположением.
Цитологические методы применяются в дифференциальной диагностике кожных болезней, болезней накопления (мукополисахаридозы, муколипидозы).
Метод сцепления генов рекомендуется в тех случаях, когда прямая диагностика невозможна. При этом решается вопрос, унаследовал ли пробанд мутантный ген, если в родословной имеется это заболевание. В основе метода лежит генетическая закономерность совместной передачи генов, локализованных в одной хромосоме (группе сцепления).
Принципы лечения наследственных болезней. С учетом разнообразия типов мутаций, звеньев нарушенного обмена, вовлеченности органов и систем не может быть одинаковых методов лечения для разных форм наследственных болезней. В основе их лечения лежат применяемые и при других болезнях направления – симптоматическое, патогенетическое, этиологическое. Симптоматическое и патогенетическое направления предусматривают использование всех видов современного лечения: лекарственное, диетическое, хирургическое, рентгенорадиологическое, физиотерапевтическое. Полное выздоровление при наследственных болезнях пока невозможно, но лечение их – не такая безнадежная программа с терапевтической точки зрения, как это казалось раньше.
Симптоматическое лечение назначают практически при всех наследственных болезнях, а для многих форм оно является единственным. К тому же оно усиливает положительный эффект патогенетического лечения. Виды симптоматического лечения разнообразны – от лекарственных средств до хирургической коррекции.
Патогенетическое лечение направлено на коррекцию звеньев нарушенного обмена веществ. Если ген не функционирует, необходимо возместить его продукт; если ген производит аномальный белок и образуются токсичные продукты, следует удалить их и возместить основную функцию гена; если ген производит много продукта, то избыток его удаляют.
В клинической практике все шире применяются следующие формы патогенетической терапии: специфические ограничительные диеты, например при фенилкетонурии ограничивают поступление фенилаланина с пищей (ребенка переводят на искусственное вскармливание); при галактоземии исключают галактозу, при болезни рефсума – фитановую кислоту;
выведение патологических метаболитов из организма. Первичный гемохроматоз, например, лечат повторными кровопусканиями. Накопленные промежуточные продукты обмена можно удалять с помощью лекарств, диализа крови, гемо- и лимфосорбции;
замещение недостающего продукта (антигемофильный глобулин при гемофилии а, тиреоидные гормоны при гипотиреозе, гидрокортизон при адреногенитальном синдроме);
индукция ферментов (применение малых доз фенобарбитала при некоторых формах гипербилирубинемии);
возмещение кофактора (при витаминзависимых состояниях);
исключение лекарств, вызывающих патологический эффект у носителей мутантных генов (например, антималярийные или сульфаниламидные препараты при недостаточности фермента г-6-фдг);
пересадка органов и тканей.
Этиологическое лечение, направленное на возмещение гена или подавление его активности, называют генотерапией. Клонированный участок днк, являющийся геном или его активной частью, вместе с регуляторными участками встраивают в векторы и вводят в клетки. Перенос векторов или клонированных участков днк в клетки возможен путем прямой микроинъекции, электропорации, химически опосредованной трансфекции, с помощью вирусов. Такая процедура называется трансгенозом. Выключение действия функционирующего мутантного гена возможно через разные виды супрессии рнк.
Экспериментально обоснованы два вида генотерапии – с помощью трансгеноза зародышевых и соматических клеток.
Генно-инженерные подходы к лечению наследственных болезней на уровне зародышевых клеток основываются на введении заданного гена (участка днк) в оплодотворенную яйцеклетку. Такой трансгеноз успешно осуществлен на экспериментальных и сельскохозяйственных животных. Однако для человека этот подход еще недостаточно биоэтически обоснован, особенно с учетом отдаленных последствий. Поэтому эксперименты на человеческих яйцеклетках, зиготах или эмбрионах запрещены по социально-этическим соображениям.
Генно-инженерное лечение через трансгеноз соматических клеток. Перенос генов в соматические клетки может быть осуществлен ex vivo и in vivo. Взятые из организма клетки печени, костного мозга, лимфоциты могут быть подвергнуты трансгенозу необходимым генетическим материалом и возвращены в организм, где они компенсируют наследственный дефект. Такое лечение уже применено при комбинированном иммунодефиците, вызываемом мутацией в гене аденозиндезаминазы (лимфоциты), болезни гоше (костный мозг), семейной гиперхолестеринемии (клетки печени).
Возможен также прямой трансгеноз, т.е. In vivo, когда вектор с заданной конструкцией гена направлен на клетки-мишени в организме.
Такой подход апробируется уже для лечения муковисцидоза. Аденовирусный вектор с геном трансмембранного регулятора ионов натрия (мутация в этом гене ведет к муковисцидозу) вводят через верхние дыхательные пути, где он проникает в эпителиальные клетки. Вырабатываемый введенным геном белок нормализует транспорт ионов натрия через эпителий слизистой оболочки.
Возможности генотерапии, по-видимому, выходят за пределы лечения только наследственных болезней. В настоящее время ведутся многочисленные исследования по разработке методов лечения злокачественных новообразований, вирусных инфекций, особенно спида, с применением разных подходов генотерапии.
При разработке методов генотерапии и их применении обращают особое внимание на обеспечение безопасности, одновременно и для больного, и для окружающей среды, поскольку в лабораторных условиях создаются новые генетические “конструкции”, ранее не встречавшиеся в природе. Биологическая безопасность генотерапии регулируется соответствующими нормативными (законодательными) актами и биоэтическими комитетами на международном и национальных уровнях. Все виды генотерапии проходят строгую проверку на эффективность и безопасность, включая и те условия, которые применяют при испытании лекарств.
Профилактика наследственных болезней.
Первичная профилактика наследственной патологии сводится к тому, чтобы не допустить зачатия или рождения больного ребенка. Вторичная профилактика предусматривает коррекцию проявления болезни после рождения (нормокопирование). Степень экспрессии патологического гена можно уменьшить путем изменения среды (диета, лекарства). Особенно эффективен такой подход при болезнях с наследственным предрасположением.
Существуют следующие направления профилактики наследственной патологии: 1) планирование семьи (первичная профилактика); 2) элиминация патологических эмбрионов и плодов (первичная профилактика); 3) управление пенетрантностью и экспрессивностью (вторичная профилактика); 4) охрана окружающей среды (первичная и вторичная профилактика).
Планирование семьи с генетической точки зрения осуществляется путем медико-генетического консультирования. Этот вид высокоспециализированной медицинской помощи фактически должен быть доступен каждой семье до рождения больного ребенка (проспективное консультирование) и, конечно, обязателен после рождения больного ребенка (ретроспективное консультирование). Наличие больных в родословной также является прямым показанием к медико-генетическому консультированию. Врач-генетик совместно со специалистами клинической диагностики, учитывая результаты лабораторных генетических исследований (цитогенетических, биохимических, иммунологических, молекулярно-генетических), уточняет генетическую ситуацию в семье и дает заключение о риске повторного рождения больного ребенка и необходимости пренатальной диагностики.
Риск, не превышающий 10%, относится к низким, при этом деторождение может не ограничиваться. Риск от 10 до 20% считается риском со средним значением. В этих случаях при планировании деторождения необходимо принимать во внимание тяжесть заболевания и продолжительность жизни ребенка. Чем тяжелее заболевание и чем больше продолжительность жизни больного ребенка, тем больше ограничений для повторного деторождения.
При высоком риске иметь больного ребенка (20% и выше) рекомендуется воздерживаться от дальнейшего деторождения. Таким образом, все унаследованные (не спорадические) случаи рождения ребенка с доминантным и рецессивным заболеванием относятся к высокому риску повторного рождения больного ребенка.
Решение о зачатии, пренатальной диагностике или деторождении, естественно, принимает семья, а не врач-генетик. Задача врача-генетика – определить риск рождения больного ребенка и разъяснить семье суть рекомендаций, которые не должны быть директивными, и помочь принять решение.
Показаниями к медико-генетическому консультированию являются:
подозрение на наследственную или врожденную патологию (диагностика или дифференцированная диагностика);
наличие наследственной болезни у пациента (прогноз течения заболевания);
изменения репродуктивной функции у женщин и мужчин (бесплодие, первичные нарушения овариального цикла, аномалии развития половых органов, повторные самопроизвольные выкидыши, мертворождения);
рождение ребенка с врожденным пороком развития или наследственным заболеванием (прогнозирование наследственной патологии у будущих детей);
наличие в семье наследственного заболевания (прогнозирование болезни у здоровых родственников или будущих детей);
возраст супругов (женщины после 35 лет, мужчины после 45 лет) при планировании деторождения;
кровнородственный брак (до троюродных братьев и сестер);
химические и радиационные мутагенные воздействия.
Элиминация патологических эмбрионов и плодов (прерывание беременности) проводится после пренатальной диагностики, которая является в настоящее время наиболее распространенным методом первичной профилактики. Пренатальную диагностику проводят после медико-генетического консультирования. Методы пренатальной диагностики делят на неинвазивные и инвазивные.
К неинвазивным методам относится ультразвуковое исследование. Задержка развития эмбриона и плода возможна при наследственной патологии, обнаружить которую можно с 8-10-й недели беременности. На 18-24-й неделе беременности ультразвуковое исследование выявляет многие врожденные и наследственные пороки развития – редукцию конечностей, анэнцефалию, спинномозговую грыжу.
К неинвазивным методам относится также исследование альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина, неконъюгированного эстриола в сыворотке беременной. При наличии у плода спинномозговой грыжи, анэнцефалии или синдрома дауна концентрация этих веществ изменяется (одних – повышается, других – понижается). Эти методы являются ориентировочными, иногда их называют просеивающими (скрининговыми).
Инвазивные методы позволяют диагностировать болезнь точно. Суть их сводится к взятию клеток (или тканей) плода для цитогенетического, биохимического, молекулярно-генетического, морфологического исследования, с помощью которых диагностируются все хромосомные болезни и около 400 генных болезней.
Клетки (или ткани) плода берут различными способами и в разные сроки беременности:
биопсия (или аспирация) хориона или плаценты – 7-11-я неделя;
амниоцентез и забор амниотической жидкости с клетками – 15-16-я неделя;
кордоцентез и забор крови плода – 18-22-я неделя;
биопсия кожи, мышц – 16-22-я неделя.
Успехи молекулярной генетики позволили начать разработку методов преимплантационной диагностики. От оплодотворенной in vitro яйцеклетки на ранних стадиях дробления (8-18 клеток) отделяют 1-2 клетки, по которым можно поставить диагноз.
Показаниями к пренатальной диагностике являются:
возраст женщины старше 35 лет, мужчины старше 45 лет;
рождение ребенка с хромосомной или генной болезнью;
наличие сбалансированной транслокации у кого-либо из родителей;
гетерозиготность обоих родителей по генным болезням.
Управление пенетрантностью и экспрессивностью основывается на знании патогенеза заболевания и применении методов так называемого профилактического лечения. Суть такого управления сводится к доклиническому выявлению пациентов и профилактическому их лечению.
Просеивающие (скринирующие) программы выявления наследственной патологии у новорожденных применяют в настоящее время для диагностики фенилкетонурии, гипотиреоза и адреногенитального синдрома. В некоторых странах диагностируется также галактоземия. При фенилкетонурии и галактоземии ребенка переводят соответственно на бесфенилаланиновую или безгалактозную диету. При гипотиреозе или адреногенитальном синдроме назначают замещающую гормональную терапию.
Разрабатываются методы преконцепционной профилактики. Соответствующая подготовка организма матери (например, витаминизация) до зачатия и в ранние сроки беременности уменьшает вероятность рождения ребенка с врожденным пороком развития.
Доклиническое обнаружение носителей “молчащих” аллелей, проявляющих свое патологическое действие только под влиянием определенного фактора, дает возможность предупреждать патологию путем исключения “разрешающих” факторов (чаще всего лекарств).
Охрана окружающей среды способствует как первичной, так и вторичной профилактике. Исключение мутагенов (часто они являются и канцерогенами, и тератогенами) из среды обитания человека уменьшит мутационный процесс, а следовательно, и частоту наследственной патологии за счет новых случаев. Разработаны методы проверки факторов окружающей среды на мутагенность. Их применение должно быть обязательным для лекарств, пищевых добавок, пестицидов и других химических средств, широко используемых в системе гигиенической регламентации факторов окружающей среды.
Лечение моногенных наследственных болезней является либо патогенетическим (когда известен первичный биохимический дефект), либо симптоматическим (достаточно эффективно при ряде наследственных болезней, сопровождающихся врожденными пороками развития). Патогенетическое лечение в одних случаях связано с введением в организм недостающих продуктов мутантного гена (фактора VIII свертывания крови при гемофилии А, нормальных клеток, являющихся продуцентами нормальных ферментов при некоторых болезнях и т. д.). В других случаях оно сводится к исключению из продуктов питания патологически накапливающихся метаболитов — субстрата мутантного фермента (диета без фенилаланина при фенилкетонурии, без галактозы при галактоземии), или к введению больших доз кофакторов (например, витамина B6 при гомоцистинурии), восстанавливающих функции мутантного фермента, и т. д. В настоящее время эффективные методы лечения разработаны для примерно 30 наследственных болезней обмена веществ, а также для ряда других наследственных болезней.
Генная терапия, т. е. исправление дефекта на генном уровне с помощью введения чужеродной ДНК, содержащей нормальный ген, уже начала применяться для лечения наследственных болезней, но она еще далека от широкого практического применения.
Основным способом профилактики наследственных болезней является медико-генетическое консультирование. Оно направлено, как правило, на предупреждение появления новых случаев наследственных болезней в семьях и поэтому существенно не влияет на частоту наследственных болезней в популяции. Более эффективным методом профилактики наследственных болезней среди населения является выявление в популяции всех супружеских пар — носителей некоторых рецессивных генов с последующим осуществлением пренатальной диагностики заболевания у плода (проводится при серповидноклеточной гемоглобинопатии, -талассемии в ряде стран, болезни Тея-Сакса среди евреев-ашкенази в США) либо массовое обследование беременных женщин с целью пренатальной диагностики различных врожденных пороков развития.
Общие понятия о мутагенезе
Мутагенез – это процесс возникновения наследственных изменений — мутаций, появляющихся естественно (спонтанно) или вызываемых (индуцируемых) различными физическими или химическими факторами — мутагенами.
Мутации – это качественные изменения генетического материала, приводящие к изменению тех или иных признаков организма.
Организм, во всех клетках которого обнаруживается мутация, называется мутантом. Это происходит в том случае, если данный организм развивается из мутантной клетки (гаметы, зиготы, споры). В ряде случаев мутация обнаруживается не во всех соматических клетках организма; такой организм называют генетической мозаикой. Это происходит, если мутации появляются в ходе онтогенеза – индивидуального развития. И, наконец, мутации могут происходить только в генеративных клетках (в гаметах, спорах и в клетках зародышевого пути – клетках-предшественницах спор и гамет). В последнем случае организм не является мутантом, но часть его потомков будет мутантами.
В основе мутагенеза лежат изменения в молекулах нуклеиновых кислот, хранящих и передающих наследственную информацию. Эти изменения выражаются в виде генных мутаций или хромосомных перестроек. Кроме того, возможны нарушения митотического аппарата клеточного деления, что ведет к геномным мутациям типа полиплоидии или анеуплоидии. Повреждения нуклеиновых кислот (ДНК, РНК) заключаются либо в нарушениях углеводно-фосфатного остова молекулы (ее разрыв, вставка или выпадение нуклеотидов), либо в химических изменениях азотистых оснований, непосредственно представляющих генные мутации или приводящих к их появлению в ходе последующей репликации поврежденной молекулы. При этом пуриновое основание заменяется другим пуриновым или пиримидиновое основание – другим пиримидиновым (транзиции), либо пуриновое основание заменяется пиримидиновым или пиримидиновое — пуриновым (трансверсии). В результате в определяющих синтез белка тройках нуклеотидов (кодонах) возникают два типа нарушений: так называемые нонсен-скодоны («бессмысленные»), вообще не определяющие включение аминокислот в синтезируемый белок, и так называемые миссенс-кодоны («искажающие смысл»), определяющие включение в белок неверной аминокислоты, что изменяет его свойства. Вставки или выпадения нуклеотидов ведут к неправильному считыванию генетической информации (сдвигу рамки считывания), в результате чего обычно возникают «бессмысленные» кодоны и лишь в редких случаях «искажающие смысл».
Мутации возникают не мгновенно. Вначале под воздействием мутагенов возникает предмутационное состояние клетки. Различные репарационные системы стремятся устранить это состояние, и тогда мутация не реализуется. Основу репарационных систем составляют различные ферменты, закодированные в генотипе клетки (организма). Таким образом, мутагенез находится под генетическим контролем клетки; это – не физико-химический, а биологический процесс.
Факторы, вызывающие мутагенез
Мутагены, физические и химические факторы, вызывающие стойкие наследственные изменения — мутации.
Было установлено, что мутагены при определенных условиях оказывают канцерогенное и тератогенное действие.
Канцерогены – это факторы, провоцирующие развитие онкологических заболеваний; тератогены – это факторы, провоцирующие развитие различных аномалий, уродств. Наряду с тератами – уродствами – часто встречаются морфозы – изменения, которые не ведут к утрате органом его функций.
Отличить мутагенное действие от тератогенного сравнительно легко: тераты (уродства) являются модификациями, они предсказуемы (направлены) и не сохраняются в последующих поколениях. Например, серая окраска тела у дрозофилы – это нормальный признак. В то же время известна мутация yellow – желтое тело. Эту мутацию легко получить искусственно, обрабатывая родительских особей различными мутагенами (разные мутагены могут давать одинаковый фенотипический эффект). Если личинкам дрозофилы добавлять в корм азотнокислое серебро, то все эти личинки разовьются в мух с желтым телом. Но, если от этих желтых мух получить потомство и выращивать его на обычной питательной среде, то все потомки вновь станут серыми. Таким образом, в данном случае «пожелтение» тела мух – это не мутация, а модификация, или фенокопия (модификация, по фенотипу копирующая мутацию).
Антимутагены – это вещества, понижающие частоту мутаций, препятствующие мутагенному действию химических или физических агентов. Антимутагены условно можно разбить на 3 группы:
1) блокирующие действие автомутагенов, естественно возникающих в клетках в процессе метаболизма (антиавтомутагены), например фермент каталаза, который разрушает обладающую мутагенным действием перекись водорода. Эти антимутагены обеспечивают сохранение определенного уровня спонтанных мутаций;
2) снижающие действие внешних, искусственных физических (ионизующей радиации и др.) или химических мутагенов. Такими антимутагенами являются сульфгидрильные соединения, сильные восстановители типа Na2S2O, некоторые спирты и углекислые соли. Антимутагены этих двух групп могут разрушать мутагены или конкурировать с важными в генетическом отношении структурами за взаимодействие с мутагеном, действовать как восстановители и т. д.;
3) ферментные системы, действующие непосредственно на уровне наследственных структур, то есть «исправляющие» поврежденные мутагеном участки хромосомы. Мутационный эффект может быть также снят физическим воздействиями определенной интенсивности (светом, высокой и низкой температурой и др.).
Автомутаген (от авто…, лат. muto — изменяю и …ген), вещество, возникающее в клетке или организме в процессе жизнедеятельности (например, при старении) и вызывающее наследственные изменения. Автомутагены могут вызывать как хромосомные перестройки, так и генные мутации.
В естественных условиях мутация появляется под влиянием факторов внешней и внутренней среды и обозначается термином «естественные (или спонтанные) мутации».
Причиной генных, или так называемых точечных, мутаций является замена одного азотистого основания в молекуле ДНК на другое, потеря, вставка, или перестановка азотистых оснований в молекуле ДНК. Отсюда следует – ген мутирующий у человека могут развиться патологические состояния, патогенез которого различен.
На факторы вызывающие мутации на генном уровне оказало соответствующее влияние окружающей среды (подагру, некоторые формы сахарного диабета). Подобные заболевания чаще проявляются при постоянном воздействии неблагоприятных или вредных факторов окружающей среды (нарушение режима питания и др.). Мутация гена может повлечь за собой нарушение синтеза белков, выполняющих пластические функции.
Генные мутации могут быть причиной нарушения транспорта различных соединений через клеточные мембраны. Они связаны с нарушением функций мембранных механизмов и с дефектами в некоторых системах.
Если мутация на генном уровне возникает при действии различных физических, химических, биологических факторов, то это называют мутагенезом.
Генетические последствия загрязнения окружающей среды в Казахстане
Все процессы в биосфере взаимосвязаны. Человечество – лишь незначительная часть биосферы, а человек является лишь одним из видов органической жизни – Homo sapiens (человек разумный). Разум выделил человека из животного мира и дал ему огромное могущество. Человек на протяжении веков стремился не приспособиться к природной среде, а делать ее удобной для своего существования. Теперь мы осознали, что любая деятельность человека оказывает влияние на окружающую среду, а ухудшение состояния биосферы опасно для всех живых существ, в том числе для животного.
Загрязнение окружающей среды — нежелательное изменение ее свойств в результате антропогенного поступления различных веществ и соединений.
Источники загрязнения среды различны:
. Добыча природных ресурсов
. Возвращение в природу огромной массы отходов хозяйственной деятельности человека.
. Загрязнение гидросферы
. Загрязнение атмосферы
. Загрязнение литосферы
. Радиоактивное загрязнение
3агрязнение литосферы (почвенного покрова) происходит в результате образования миллионов гектаров нарушенных земель, возникающих, в процессе строительства и горных разработок. Так называемые «бедленды» («дурные земли»), полностью или почти полностью потерявшие свою продуктивность, занимают 1% поверхности суши. Еще более важная причина загрязнения — промышленные и сельскохозяйственные отходы. В роли главных загрязнителей выступают металлы и их соединения, удобрения, ядохимикаты, радиоактивные вещества. Все более сложной становится проблема накопления бытового мусора; огромные мусорные свалки стали характерным признаком городских окраин.
Загрязнение гидросферы происходит прежде всего в результанте сброса в реки, озера и моря промышленных, сельскохозяйственных и бытовых сточных вод.
Согласно расчетам ученых, в конце XX в. для разбавления сточных вод может потребоваться 25 тыс. км пресной воды, или практически все реально доступные ресурсы такого стока! Нетрудно догадаться, что именно в этом, а не столько в росте непосредственного водозабора главная причинна обострения проблемы пресной воды.
К числу сильно загрязненных относятся многие. Растет загрязнение мирового океана, при этом наиболее загрязнены внутренние моря — Средиземное, Северное, Балтийской, Внутреннее Японское, Яванское, а также Бискайский, Персидский и Мексиканский заливы.
Загрязнение атмосферы происходит в результате работы промышленности, транспорта и т.д., которые в совокупности ежегодно выбрасывают «на ветер» более 20 млрд. т. твердых и газообразных частиц. Основными загрязнителями атмосферы являются окись углерода и сернистый газ.
Проблема радиоактивного загрязнения биосферы возникла в 1945 г. После взрыва атомных бомб, сброшенных на японские города. Испытания ядерного оружия, производимые до 1962г. в атмосфере, вызвали глобальное радиоактивное загрязнение. При взрыве атомных бомб возникает очень сильное ионизирующее излучение, радиоактивные частицы рассеиваются на большие расстояния, заражая почву, водоемы, живые организмы. Многие радиоактивные изотопы имеют длительный период полураспада, оставаясь опасными в течении всего времени своего существования.
Все эти изотопы включаются в круговорот веществ, попадают в живые организмы и оказывают губительное действие на клетки.
Кроме радиоактивного заражения, у испытаний и тем более применений ядерного оружия в военных целях есть еще одна отрицательная сторона. При ядерном взрыве в атмосферу поднимается огромное количество пыли. Эта пыль в течении длительного времени может задерживать солнечную радиацию. В результате этого может произойти похолодание, которое приведет к гибели все живое на земле.
В настоящее время хозяйственная деятельность человека все чаще становится основным источником загрязнения биосферы. В природную среду во все больших количествах попадают газообразные, жидкие и твердые отходы производств. Различные химические вещества, находящиеся в отходах, попадая в почву, воздух или воду, переходят по экологическим звеньям из одной цепи в другую, попадая в конце концов в организм человека.
На земном шаре практически невозможно найти место, где бы не присутствовали в той или иной концентрации загрязняющие вещества. Даже во льдах Антарктиды, где нет никаких промышленных производств, а люди живут только на небольших научных станциях, ученые обнаружили различные токсичные (ядовитые) вещества современных производств. Они заносятся сюда потоками атмосферы с других континентов. Вещества, загрязняющие природную среду, очень разнообразны. В зависимости от своей природы, концентрации, времени действия на организм человека они могут вызвать различные неблагоприятные последствия. Кратковременное воздействие небольших концентраций таких веществ может вызвать головокружение, тошноту, першение в горле, кашель.
Попадание в организм животного больших концентраций токсических веществ может привести к потере сознания, острому отравлению и даже смерти. Примером подобного действия могут являться смоги, образующиеся в крупных городах в безветренную погоду, или аварийные выбросы токсичных веществ промышленными предприятиями в атмосферу.
При систематическом или периодическом поступлении организм сравнительно небольших количеств токсичных веществ происходит хроническое отравление. Признаками хронического отравления являются нарушение нормального поведения, привычек, а также нейропсихического отклонения: быстрое утомление или чувство постоянной усталости, сонливость или, наоборот, бессонница, апатия, ослабление внимания, рассеянность, забывчивость, сильные колебания настроения.
При хроническом отравлении одни и те же вещества у разных животных могут вызывать различные поражения почек, кроветворных органов, нервной системы, печени.
Сходные признаки наблюдаются и при радиоактивном загрязнении окружающей среды. Так, в районах, подвергшихся радиоактивному загрязнению в результате Чернобыльской катастрофы, заболеваемость среди животных, увеличилась во много раз. Частота спонтанного и индуцированного мутационного процесса находится под генетическим контролем. Наиболее существенное, влияние на мутационный процесс оказывают гены, контролирую-щие редупликацию, репарацию и рекомбинацию, однако этим не исчерпывается вся сложность генотипического контроля мутабиль-ности, а, следовательно, и разнообразные пути мутагенеза.
Генетическая обусловленность оптимальной мутабильности живых организмов ставит перед человеком две, казалось бы, противоположные задачи. С одной стороны, разработка эффективных методов индуцированного мутагенеза, необходимых для успешной селекционной работы. С другой – сохранение оптимальной мутабильности в естественных популяциях микроорганизмов, растений и животных с целью предотвращения их непредсказуемых изменений. Остро встает вопрос об охране здоровья не только ныне живущего, но и будущих поколений людей, для которых увеличение генетического груза – наследственных болезней, – чревато моральными и физическими страданиями. Эта задача приобретает все большую актуальность в связи с ускорением технического прогресса, который сталкивает нас с многочисленными мутагенными факторами антропогенного происхождения: повышение естественного фона радиации, загряз-нение атмосферы и воды, производство огромного количества хими-ческих соединений, обладающих мутагенной активностью.
Необходимость обеспечения генетической безопасности человека заставляет искать простые и надежные тесты для выявления воз-можных последствий изменения окружающей среды, проверки гене-тической активности многих химических веществ, используемых в сельском хозяйстве, промышленности, медицине, при приготовлении и консервировании пищи. В настоящее время производится не-сколько сот тысяч химических препаратов и каждый год к ним добавляются сотни новых.
Для определения генетической и, прежде всего, мутагенной активности различных химических веществ и загрязнителей окру-жающей среды используется целый ряд тестов, основанных на использовании в качестве тест-систем прокариот, плесневых грибов, мушек дрозофил, а также на применении культуры клеток человека, животных и растений.
Проверка большого количества соединений на мутагенную активность с использованием млекопитающих, на-пример мышей, не представляется возможной по причине громозд-кости и высокой стоимости экспериментов. Тесты с использованием микроорганизмов отличаются большой пропускной способностью и чувствительностью к мутагенным воз-действиям. Однако главной проблемой при применении этих тестов является экстраполяция получаемых результатов на высших жи-вотных и человека.
Проблема генетической безопасности актуальна не только для человека, но и для биосферы в целом. Любая популяция способна выдержать лишь определенный груз мутаций. Увеличение частоты мутаций может привести к снижению устойчивости популяций из-за нарушения генетического гомеостаза. Необходимо дальнейшее усиление биомониторинга – контроля за состоянием окружающей среды с помощью биологических систем. В качестве профилактических мер следует использовать развитие «безотходных» технологий, ограничение производства веществ с мутагенным действием, усиление всех видов контроля за состоянием потенциально опасных предприятий: АЭС, химические и микробиологические производства, научно-промышленные установки биотехнологического характера.
Генетические последствия окружающей среды в Казахстане можно представить следующим образом: во-первых загрязнение окружающей среды приводит к увеличению заболеваний, во-вторых растет смертность среди населения. К примеру, Семипалатинский полигон, из-за сильного облучения, люди приобретают различные патологии. Например, частота рождения здорового ребенка составляет 1:1000. В результате облучения здесь рождаются дети м различными патологиями и синдромами.
Нормальный здоровый организм должен пройти 50 делений клетки, то есть средняя продолжительность жизни человека- 250 лет. Но в связи с внешними условиями, и непосредственно с деятельностью человека, человек едва ли доживает до 80 лет. Причиной этому являются загрязнение атмосферного воздуха, добавление нитратов пищу, различные антропологические факторы. Человек просто сам уничтожает себя, даже не задумываясь об этом.
Заключение
Загрязнения окружающей среды наносит непоправимый ущерб состоянию здоровья Казахстана. В результате резко растет коэффициент общей смертности населения (с 6,0%о в 1970 г. до 9,8%о в 1998 г.). Это повлияло на общую демографическую ситуацию в Казахстане и состоянию здоровья населения. Рождаемость сократилась с 21,7%о в 1990г. до 14,2%ов 1998г.
Изучение структуры заболеваемости населения Казахстана показала сильную зависимость от состояния загрязненности окружающей среды ( заболевания систем кровообращения 48%, рак 14,2%, органов дыхания 9,2%), которые развиваются под влиянием выбросов твердых промышленных отходов в атмосферу.
Следует подчеркнуть высокую долю инфекционных и паразитарных болезней (3,3%), что вызвано весьма сильным бактериальным загрязнением питьевой воды. Статистический анализ состояния здоровья новорожденных детей показал, что в районах с неблагоприятным состоянием окружающей среды весьма высока доля заболеваний крови и кроветворных органов. В районе Семипалатинского полигона весьма высока доля заболевших раковыми заболеваниями.Большими темпами развивается количество патологических заболеваний, наследственных заболеваний, вызванных различными антропогенными факторами. И эти цифры с каждым днем неумолимо растут. Возможно, человек одумается, когда-нибудь, но будет уже очень поздно…
