Молекулярно-генетические механизмы старения

Содержание:

Обзор молекулярно-генетических теорий старения………………….5

Причина противоречивости известных теорий старения……………..8

I.Обзор молекулярно-генетических теорий старения.

Современная геронтология имеет несколько теорий, которые дают возможность понять, почему человек стареет и умирает. Все они имеют право на существование, но самой признанной остается молекулярно-генетическая теория старения. В ее основе лежит гипотеза, утверждающая, что причина старения кроется в первичных изменениях аппарата клетки. Но вот что касается процесса, тут мнения ученых не сходятся, так как может быть два варианта, как именно он происходит и чем он обусловлен.

По первой теории механизм старения генетически заложен в самой клетке, проявления старости — закономерность установленная природой. Во втором случае это всего лишь результат накопления ошибок в генетической памяти, которые накопились за период эволюции живых существ. Пока предпочтение за молекулярно-генетической теорией с первым вариантом процесса старения

Tеломерная теория.

Суть теории заключается в том, что при каждом клеточном делении специфические последовательности на концевых участках хромосом − т.н. теломеры − укорачиваются на определенную величину с помощью фермента теломеразы. Таким образом, число нормальных делений соматических клеток ограничена длиной теломер

Считается, что молекулярно-генетическая теория старения была создана А. Вейсманом, который выдвинул гипотезу разделения функций между соматическими и половыми носителями генетического материала. В основе этой гипотезы лежит отсутствие старения в одноклеточных организмах. Как утверждает теория Вайсмана, именно соотношение между половыми и соматическими клетками определяет продолжительность жизни. Половые или зародышевые клетки не умирают, так как несут в себе основную генетическую информацию, а вот соматические дифференцируются и умирают.

Первые отвечают за передачу информации в популяции, а вторые обеспечивают их жизнедеятельность. После того как организм выполнил свое предназначение, передав популяции информацию он становится бесполезным и соматические клетки прекращают свое деление. Чем дольше продолжительность функции размножения, тем больше поколений соматических клеток, соответственно дольше продолжительность жизни. Это можно считать естественным отбором, предусмотренным природой.

Первое опровержение этой теории дали опыты А. Карреля. Этот французский хирург и патофизиолог разработал технику выращивания культуры тканей с использованием плазмы крови и эмбриональной жидкости. Его эксперимент с клетками тканей миокарда помещенных в питательную среду доказал, что молекулярно-генетическая теория старения далеко не всегда верна, так как слой клеток делился неограниченное число раз.

Молекулярно-генетическая теория старения Вейсмана, нашла свое продолжение в теории Хейлика. Опыты этого ученого доказали что нормальная соматическая клетка имеет строгое количество делений, это число, в честь ученого, назвали число Хейлика. По этой теории соматические клетки имеют лимитированный митотический потенциал и определенную продолжительность жизни.

Пример такого опыта можно наблюдать при помещении фибробласты в питательную среду. Соединительная ткань, взятая из организма, делится определенное количество раз и погибает. Но как же опыты А. Карреля? Отличие между этими исследованиями заключалось в самом материале. Каррель помещал в питательную смесь кусочки тканей, а Хейлик одиночные клетки, что дало более точные результаты. Разница состояла и в питательной смеси. В опытах Карреля вместе с кровью и эмбриональной жидкостью к образцам попадали новые клетки. Хейлик в свою очередь использовал раствор аминокислот, солей и других низкомолекулярных компонентов. Таким образом, молекулярно-генетическая теория старения вновь была подтверждена, но это не дало ответа как связано число деления и дифференциация во всех поколениях клеток. Ответ на этот вопрос не дала теломерная теория, она только позволила установить что структура, отвечающая за количество делений – концевые участки хромосом, или теломеры.

Центриолярная теория Ткемаладзе.

В конце ХХ-го века была выдвинута новая теория старения, в процессе доказательства которой была опровергнута теломерная теория. По новой гипотезе за старение организма отвечают структуры вне ядра клетки, это белковые структуры которые участвуют в делении клеток и являются счетчиком деления – центриоли. Так родилась центриолярная теория Ткемаладзе.

Центриолярная теория Ткемаладзе поставила под вопрос предыдущие гипотезы, приводя неоспоримый факт. Из ядра соматической клетки, возможно, вырастить клонированное животное, значит, она также несет в себе генетическую информацию. Тогда логичнее допустить, что за старение отвечает не ядро, а структуры в цитоплазме.

Исследования клеток привели к выводам, что именно центриоли отвечают за этот процесс. Перед каждым делением они удваиваются, а также руководят формированием каркаса клетки – цитоскелета, который играет важнейшую роль в жизни клетки. Цитоскелет координирует объединение клеток в ткань и метаболизм клеток, отвечает за начальные этапы эмбрионального развития. Он же отвечает за прохождение внешних сигналов в ядро, вплоть до сигнала на уничтожение клетки. Когда число делений клетки исчерпано, центриоли погибают, прекращается поддержка цитоскелета, а значит, клетка стареет и гибнет. Исключение составляют только клетки способные к регенерации, как, к примеру, клетки печени взрослых животных.

По центриолярной теории Ткемаладзе существуют бессмертные клетки, такими считают клетки высших растений, оплодотворенная яйцеклетка и еще несколько видов изначально лишенных центриолей и цитоскелета. К этому перечню относятся и злокачественные раковые клетки, у которых резко нарушена ориентация центриолей и изменена структура цитоскелета.

Старение организма начинается тогда, когда клетки исчерпали свой лимит делений. Такие клетки становятся дифференцированными, или специализироваными. В организме человека первыми дифференцированные становятся стволовые клетки. Их большинство имеет подавленный механизм деления, оно формируют запас, все другие идут на формирование организма. Постепенно запас расходуется, для возобновления клеток тканей, когда он исчерпается, стволовые клетки не возобновляют его.

Теория случайных мутаций.

Как альтернатива всем вышеперечисленным гипотезам выдвинута теория случайных мутаций, или ошибок в геноме человека,разработанная Питером Медаваром. Она гласит: «В течение жизни увеличивается количество вредных мутаций в геноме». Рост количества мутаций с возрастом имеет экспоненциальный характер, причем на него влияет фактор сдерживания мутагенеза организмом в ювенильном и репродуктивном периоде, что позволяет защитить потомство от мутаций.

Исследования клеток долгожителей старше 100 лет показали преобладание аллеля апоЕ2, над аллелем апоЕ4, а ведь последний предрасполагает к некоторым заболеваниям к примеру к гиперходестеринемии и болезни Альцгеймера. продукты деградации биомембран, имеющих общее название липофусцин, накапливаются в пузырьках внутри клеток нервной системы, легких и сердца, что ухудшает функциональное состояние этих клеток. С преждевременным накоплением липофусцина связана болезнь Альцгеймера.
Преобладание одних аллелей над другими можно считать мутациями. Именно изменение аполипопротеина, гена отвечающего за долгожительство человека, и может приводить к тому, что организм стареет.

Молекулы ДНК это основа генетического аппарата, они могут повреждаться физическими или химическими агентами, или так называемыми свободными радикалами, что нарушает процесс их деления и может привести к их видоизменению. Такое влияние на генетический материал в ходе эволюции и привело к старению организма.

В. М. Дильман (1987) полагал, что в соответствии с четырьмя моделями возникновения болезней (экологической, генетической, аккумуляционной и онтогенетической) все существующие теории старения могут быть классифицированы на: клеточные вероятностные, клеточные регулярные, клеточные программные, системные запрограммированные теории

Элевационная (онтогенетическая) теория старения.

В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза».
По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма. Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В.М. Дильман, можно увеличить видовые пределы жизни человека.

Существуют давние попытки связать механизмы старения со сдвигами в белковых молекулах. Еще в 20е годы нашего века француз А. Люмьер и чех Ф. Ружичка объясняли старение изменением коллоидных свойств протоплазмы, сдвигами основных свойств белковых молекул. Они считали, что с возрастом белковые молекулы уплотняются, обезвоживаются, уменьшается их электрический заряд, белковые комплексы теряют активность, и в результате клетка стареет. Большое значение физико-химическим изменениям белка придавал и А. А. Богомолец. Он писал: «Старение протоплазмы клеток является следствием «созревания» клеточных коллоидов и мицеллоидов. Образующиеся инертные включения тормозят жизнедеятельность клетки». Если освободить клетку от этих продуктов, можно предупредить развитие старения. Таким средством, изменяющим состояние клеточных коллоидов, Богомолец считал переливание крови и возникающую при этом «коллоидо-электрическую бурю».

Большое внимание в последние годы ученые уделяют старению белка соединительной ткани — коллагена. Во-первых, коллаген составляет до 30 % всех белков организма; во-вторых, он является удачной моделью для изучения старения белков. Его молекула состоит из трех цепей аминокислот.

Следующей теорией является чрезвычайно известная свободнорадикальная теория. Разработчик − Дэнхем Хармен. Суть ее в том, что вследствие влияния внешних (физических, химических) и внутренних (биохимических) факторов увеличивается количество свободных радикалов, которые являются чрезвычайно реакционноспособные, и атакуют различные компоненты клеток, прежде всего − ДНК, биомембраны и митохондрии. Наиболее значимыми свободными радикалами являются активные формы кислорода (АФК) − О₂^–, О₂^2-, Н₂О₂. Вообще, существует большое количество неорганических и органических свободных радикалов. Системой защиты от свободнорадикальной атаки являются антиоксиданты.

В. Н. Крутько изучал общие причины и механизмы старения. В своей работе, написанной в соавторстве с А.А. Подколзиным, В.И.Донцовым «Общие причины, механизмы и типы старения», он выделяют 4 общих типа старения:

недостаточность проточности системы;
недостаточность действия отбора для сохранения только нужных структур в пределах данной системы;
недостаточность самокопирования элементов системы;
ухудшение функции регуляторных систем[1].

Авторами указывается, что названные основные типы старения могут проявляться множеством более конкретных механизмов старения. И это может происходить в одном организме, и в организмах разных видов.

2. Причина противоречивости известных теорий старения

А.Г. Бойко видит причину противоречивости известных теорий старения в следующем. Обсуждая ту или иную теорию старения, авторы, как правило, упускают из вида существование нестареющих видов многоклеточных организмов, которые фактически не подвержены старению и обладают потенциальным бессмертием, чему не препятствуют ни генерация реактивных форм кислорода (РФК), ни укорочение теломер, апоптоз и другие процессы, которыми обычно объясняют старение. Более того, эти виды имеют длительную эволюционную историю, и их эволюционные предшественники в большинстве случаев были также потенциально бессмертны. Игнорирование этих фундаментальных фактов геронтологии, видимо, имеет очень простую причину − исследователи не могут их объяснить.

Автор сожалеет о том, что пока несуществует единой классификации относительно процесса старения, а потенциальное бессмертие доказано только для гидры (Hydra). Но, Финч классифицирует живые существа на: быстро стареющих, постепенно стареющих, и имеющих пренебрежимое старение. «Пренебрежимое старение» − это темп старения, который трудно статистически отличить от нуля в масштабах данной выборки, а также и «нестарение», − нулевую корреляцию между возрастом и риском смерти.

Финчем предложены минимальные критерии для отнесения конкретного вида в эту категорию: 1) отсутствие увеличения темпа смертности с возрастом после полового созревания, 2) заболеваемости, 3) снижения темпа размножения и 4) ряд физиологических показателей, т.е., эти существа должны стареть так медленно, что зафиксировать какие либо возрастные изменения было бы практически невозможно.

Для объяснения причин и механизмов старения на сегодня предложено несколько сотен теорий старения.

В их основе лежит один из двух основных принципов: 1) старение является результатом неотвратимого повреждающего воздействия факторов внешней среды и оползней, возникающих в ходе жизнедеятельности организма, 2) старения является генетически запрограммированным процессом.

Заключение.

Обзор важнейших современных теорий старения показывает, что несмотря на ценность многих частных механизмов старения, отражаемых ими в том или ином уровне организации живой материи, до сих пор так и не создано полноценной действенной теории старения.

Но вместе с тем, будущая теория старения, пожалуй, впитает в себя после соответствующей критической переработки и обогащения новыми открытиями многое из того, что есть в современных теориях старения.

При создании будущей теории старения важно учесть, что все установленные возрастные изменения на разных уровнях организации − это части единого процесса возрастного развития организма, а потому эта теория должна будет учесть все без исключения уровни организации живой системы, все богатство возрастного развития целостного организма высших животных и человека.