Фармакология

Фармакология

Жалпы фармакология адам мен жануарлар организмінде дәрілік заттардың өзара әрекеттесуінің негізгі заңдылықтарын, яғни дәрі- дәрмектердің фармакокинетикалық және фармакодинамикалық әсер етуін зерттейді.

Фармакология профилактикалық немесе емдік мақсатта қолданғанда, адам мен жануарлар организмінде сандық және сапалық өзгерістерді тудыратын заттар мен қоспалар жайлы мәліметтер береді.

Фармакологияны зерттеу үшін және дәрілік заттардың әсер ету механизмін түсіну үшін, кеңейген биологиялық және медициналық білім (физиология, биохимия, патофизиология, органикалық және бейорганикалық химиялық ғылымдар) қажет.

Фармакологияға токсикология бөлімі кіреді. Токсикология- тірі ағза мен удың өзара әсерлесу заңдылықтарын зерттейтін ғылым. Ағзаға түскен кез- келген улы зат өмірлік маңызды қызметтерді бұзып, өмірге қауіп тудыруы мүмкін.

Қазіргі кезде токсикологияның үш негізгі бағыты бар:

Тәжірибелік токсикология- организм мен улардың өзара әрекеттесуінің негізгі заңдылықтарын, олардың токсикокинетикасы мен токсикодинамикасын көрсету үшін.
2. Гигиеналық токсикология- қауіптілік дәрежесін анықтау, қорғау шаралары мен әдістерін, сонымен қатар қоршаған ортадағы химиялық заттардың токсикологиялық әсерінен адамды қорғау проблемаларын зерттейді. Гигиеналық токсикология: коммунальдық, азықтық, өнеркәсіптік, ауыл шаруашылықты, әскери, тұрмыстық және тағы басқа түрлерге бөлінеді.

– Өнеркәсіптік токсикология – өнеркәсіпте қолданылатын өнімдерді және әртүрлі химиялық құрылымдардағы улы заттарын зерттейді.

– Ауыл шаруашылық токсикология- улы химикаттар мен химиялық заттарды зерттейді,

Клиникалық токсикология – дәрілік заттарды шамадан тыс қолданудан және ауруларды зерттейтін медициналық ғылым. Дәрілік заттардың мөлшері мен әсерінің ұзақтығы бойынша токсикалық әсер етуі осылай жіктеледі:

– жедел улану – токсикалық мөлшердің бір реттік әсерінен дамыған патологиялық жағдай.

– созылмалы улану – токсикалық мөлшердің ұзақ уақытты көп реттік әсерінен дамыған патологиялық жағдай.

Барлық дәрілік заттар ағзаға фармакодинамикалық әсер етуінің дәрежесіне қарай негізгі үш топқа жіктеледі:

1) Улы заттар (venena), А тізімі. Жоғары токсикалық әсері бар препараттар улар ретінде қарастырылады. (150-ге жуық улы және наркотикалық дәрілік заттардың аттары белгілі). Бұл препараттарды сақтау мен науқастарға босату жайлы арнайы ережелер бар. Препараттар дыбысты және түсті сигнализациялары орнатылған , мөрленген жағдайдағы жеке темір шкафтарда (сейфтерде) сақталады.

2) Күшті әсерлі заттар – героин тәрізді. Б тізімі. Медициналық қадағалаусыз қолданғанда әртүрлі асқынуларды тудыратын заттар. (300-ге жуық аттары белгілі). Бұл заттар үшін де белгіленген сақтау және босату ережелері бар.

3) Улылығы аз заттар (warie) кәдімгі шкафтарда сақтаудың жалпы ережелері бойынша сақталады.

Фармакологиямен фармацевтикалық ғылымдар жақын жанасады, олардың бірі фармация болып табылады. Олар өсімдік текті дәрілік заттар туралы, олардың алу жолдары, дайындау тәсілдері, құрамы жайлы мәлімет береді. Фармация – дәрілік заттардың алынуын , айналымын, стандартизациясын зерттейтін ғылым. Фармация бұл өзіне фармакогнозияны (өсімдік тектес дәрілер),дәрілік түрлердің технологиясын, фармацевтикалық химияны және рецептураны қосатын кешенді ғылым.

Фармакогнозия – бұл өсімдік және жануар тектес дәрілерді және олардың біріншілікті өңдеу өнімдерін алу үшін табиғи фармакологиялық белсенді заттарды (шикізат) зерттейтін ғылым.

Фармацевтикалық химия – бұл дәрілік заттардың химиялық құрылысы мен химиялық қасиеттерін зерттейтін ғылым. Жаңа дәрілік заттарды даярлау мен ойлап табуды фармацевтикалық өндірістің ғылыми- зерттеу институты айналысады.

Фармакология (грек. пһармацон — дәрі және логос — ілім) — адам организміне әр түрлі дәрілік және биологиялық белсенді заттардың тигізетін әсерін зерттейтін, сондай-ақ дәрі-дәрмектің жаңа түрлерін іздеп табуды қарастыратын ғылым.

Жаңадан дәрілерді жасап шығарудың жолдары:

1) Химиялық жолмен шығатын жасанды дәрілер, яғни бағыттылығы синтездік болып табылады (биогендік белсенді заттар, антиметаболиттер, денедегі өзгеріске ұшырайтын метаболиттік продәрілер және т.б.);

2) Эмперикалық жол (кездейсоқ табылған зат, скрининг арқылы – көптеген заттардың арасынан ізденіс жолымен табу және т.б.);

3) Шикі заттардан ізденіс ретінде алынатын дәрілер (шөптен, жануарлардан және минералдық заттардан);

4) Микробтардан және ұсақ саңырауқұлақтардан (антибиотиктер);

5) Биотехнология арқылы (жасуша және гендік инженерия арқылы).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика – дәрілік заттардың сіңірілуі, таралуы, байланысуы, биотрансформациясы мен ағзадан шығарылуы үрдістерін зерттейтін фармакология бөлімі. Фармакокинетикада келесі пунктер маңызды болып табылады:

Дәрілік заттарды ағзаға енгізу жолдары
Дәрілік заттардың сіңірілуі
Дәрілік заттардың биожетімділігі
Дәрілік заттардың таралуы
Дәрілік заттардың қан плазмасындағы ақуыздармен және басқа да тіндермен байланысуы
Биотрансформациясы
Дәрілік заттардың ағзадан шығарылуы

Енгізу жолдары

Дәрілердің ауыру ошағына толық жеткізілуі, сонымен қатар оның тиімділігі мен қауіпсіздігі енгізу жолына байланысты болады.

Дәрілік затттарды енгізу жолдарына тәуелді: – әсерінің даму жылдамдығы

– әсерінің көрінуі

– әсер ету ұзақтығы

Енгізу тәсілдері 2 шартты топқа жіктеледі:

Энтеральды жол ( АІЖ арқылы)
Парентеральды жол (АІЖ-нан басқа)

Дәрілік затты энтеральды енгізу жолына жатады:

Пероральды (ауыз арқылы)
Сублингвальді (тіл астына)
Буккальді ( ұртқа, қызыл иекке )
Интрадуоденальды (он екі елі ішекке зонд арқылы)
Ректальды ( тік ішек арқылы)

Парентералды енгізу жолы – дәрілерді ас қорыту жолынан тыс егу арқылы беретін жол: тері астына, бұлшық етке, көк және күре тамырға, жүрекке, көкірекішілік (интрастернальді), буынға, құрсаққа, сүйекке, ми қабының астына, жүрекішілік, жатырішілік, қуыққа, теріге жағу (трансдермальді), көзге, мұрынға, құлаққа, ингаляциялық, ионофорез

Енгізудің энтеральды жолдары.

ДЗ енгізудің пероральды жолы ыңғайлы: залалсыздандыруды, қабылдауда қосымша персоналды қажет етпейді; бірақ та шұғыл көмек көрсету жағдайларында, мысалы, науқастың жұту акті бұзылған кезде немесе есінен танған кезде ыңғайсыз болуы мүмкін.

Асқазанда : – күштіқышқылды орта(pH 1,2-1,8)

– пепсин (күшті протеолитикалық фермент)

Кейбір заттар (инсулин) бұзылуы мүмкін.

Ішекте : Дәрілік заттардың көп мөлшері аш ішекте сіңіріледі

ішектің шырышты қабығының сіңіру қабілеті жоғары
қанмен қамтамасыз етуі жақсы
әлсіз сілтілі орта (pH 8,0-8,5 )

Тек қана ішекте әсер береді

– қабыршықпен қапталған дәрілер

– өтпен эмульгирлеуден кейінгі майда еритін дәрумендер

Аш ішектегі сіңірілудің негізгі механизмі – ол пассивті диффузия .

Заттар концентрациясы градиентімен анықталады. Заттар липофильдігі жоғары болған сайын жасуша мемранасы арқылы оңай өтеді.

Дәрілік заттар асқазан мен ішекте сіңірілгеннен кейін қақпа венасы арқылы бауырға өтеді, ол жерде өңделеді, сондықтан фармакологиялық әсері бірден төмендейді (тері астына және бұлшықет ішілік енгізуге қарағанда мөлшері 2-3 есе жоғары)

2.Сублингвальды

Ауыздың шырышты қабатының васкулиризациясы жоғары болғандықтан, онда дәрілік заттар тез сіңіріледі. Резорбция бұл яғни ДЗ бауырға бармай жоғары сыңар вена арқылы жалпы қан айналымға түсуі. Бұл кезде әсер тез және күшті болады.

Ректальді

– егер пероральді жол тиімсіз болса

-егер тік ішектің шырышты қабығына жергілікті әсер ету керек болса

Препараттар төменгі сыңар вена бассейнінің көктамыр жүйесіне тез сіңіріледі – препарраттың 50%ы бауырға бармай жалпы қанайналымға түседі. Әсер ету күші пероральды қабылдауға қарағанда 1/3 -1/4 есе жоғары. Тік ішек асқорыту ферменттерін өндірмейді ,онда тек су, глюкоза, аминқышқылдары, төменмолекулярлы пептидтер сіңіріледі.

Енгізудің парентералды жолдары.

Асқазан ішек жолдарынан басқа

Әсерінің тез басталуы.

Пероральды қабылдауға қарағанда әсер ету күші жоғары.

АІЖ –да сіңірілмейтін немесе бұзылатын препараттар тағайындалуы мүмкін.

Залалсыздындыруды қажет етеді.

Инъекционды

Тері астына

Жедел көмек кезінде, күйіктерде, инсулинді енгізуге арналған.

Препараттар іштің, иықтың, мойынның тері қабатының астында тез сіңіріледі. Ерітінділер изотоникалық болуы тиіс.

Бұлшықет ішілік

Препараттар иықтың дельта тәрізді бұлшықетінде жақсы сіңіріледі.

Көбінесе инъекцияны жамбас бұлшықетінің жоғары сыртқы квадратына жасайды.

Көктамыр ішілік

Басқаларға қарағанда әсері тез.

Пероральды қабылдауға қарағанда препараттың әсері 5-10 есе жоғары. Аз уақыт ішінде препараттың жүректегі концентрациясы максимальды, ал ОЖЖ жоғары, содан кейін ағзаға тарайды. Сондықтан препаратты баяу және ерітіп енгізеді. Стерильді. Ауаның белгіленген мөлшерден көп өтуі газдық эмболияға алып келеді. Аса қауіпті препараттарды(сенсибилизация, идиосинкразия) екі этапқа бөліп иньекция жасайды. Алдымен сынама мөлшер(жалпы дәрінің 1/10 мөлшерін), ал 5 минуттан сон қалғанын енгіземіз.

Субарахноидальді

Жергілікті анестетиктерді немесе наркотикалық анальгетиктерді(жұлынға анестезия жасау) енгізу үшін, сонымен қатар менингит химиотерапиясы үшін(препараттар жетпейтін жердегі ми қабықтарында болатын инфекциялар).

Егер енгізетін ерітінді мөлшері 1мл-ден көп болса, онда артынан инемен дәл сондай көлемде жұлын сұйықтығын алынады.

Артерияішілік

Белгілі бір ағзаны қанмен қамтамасыз етіп отырған артерияда препараттың жоғары концентрациясын алу үшін енгізеді. Артерия қабырғасында(венаға қарағанда) байланысқан катехоламиндер() мөлшері көп болады, олар тітіркендіретін қасиеті бар ДЗ енгізген кезде, босап, артерия спазмы мен жергілікті тін некрозын шақыруы мүмкін.

Жүрек ішілік

Адреналин жүректің жедел тоқтауы кезінде қолданады. Сол жақ қарынша қуысына енгізеді, жүрек массажы қоса жасалады. Мақсаты – синоатриовентрикулярлы түйіннің жұмысын қалпына келтіру, ритмді реттеу, яғни препаратты массаж арқылы коронарлық қан тамырларға ығыстыру керек, сол үшін де массаж қажет.

Сүйек ішілік

Ағзада таралу жылдамдығы венаға енгізумен тең (майлы ерітінділерді, ауа көпіршіктерін енгізуге болмайды ). Травматологияда, күйіктің ауыр дәрежесі кезінде қолданады.

Ингаляциялық

Қолданады:

– ингаляциялық наркоз үшін

– бронхтар мускулатурасына әсер ету үшін

– бронхтар мен өкпедегі іріңді үрдістерді емдеу үшін

Ингаляцияны арнайы аппаратура көмегімен жүргізеді:

– стационарлы аппараттар

– спрей-баллондар

Тыныс жолдарына дәрілік заттар ауамен бірге түседі. Ену тереңдігі бөлшек өлшеміне байланысты. Өкпеде дәрілердің тез резорбциясы жүреді

– қан мен ауаның өте тығыз байланысы болады

– үлкен альвеолярлы беткей

Трахеобронхиальды ағашқа дәрілік заттарды жеткізу үшін бірнеше негізгі және қосымша ингаляциялық жүйелер қолданылады:

1.Негізгі жүйелер

Аэрозольды ингалятор – құрамында газ –пропеллент бар мөлшерлік ингаляциялық жүйе. Оны қолданарда дәрілік заттың (респирабельді фракция )жалпы мөлшерінің 20-30% ғана тыныс алу жүйесіне түседі.
Ұнтақты ингалятор – құрамында газ –пропеллент жоқ мөлшерлі ингаляциялық жүйе. Оны қолданарда респирабельді фракция 30-50% құрайды.
Турбухалер –тыныс алумен белсендірілетін ингаляторлар. Кіру координациясы мен ингалятор баллонына басуды қажет етпейді. Дәрілік заттар тыныс алу жолдарына көп күшті қажет етпей түседі, бұл дәрілік заттың тиімділігінің жоғарлауына алып келеді.

2. Қосымша жүйелер

Небулайзер– бұл құрылғы ДЗң ерітіндісі арқылы оттегіні немесе ауа ағымын жоғары қысыммен және күшпен өткізу арқылы жұмыс істейді және де мұндай нәтижені дәрілік затқа улттрадыбысты дірілді қолдану арқылы алуға болады. Науқас мундштук немесе беттік маска арқылы бірқалыпты дем алып жатқан кезде, препарат мөлшері 10-15 мин ішінде жеткізіледі.
Спейсер – науқастың ауыз қуысы мен ингалятор арасындағы арақашықтықты үлкейтетін арнайы қолданатын құрылғы. Шашырату кезінде ДЗ шығыны азаяды және газ пропеленнің кеңірдектің артқы қабырғасына тітіркендіргіш әсері төмендейді.

Теріүстілік

Тері күшті липидті мембрана қызметін атқарады:

– гидрофильді заттар теріге сіңбейді және беткейлік әсер етеді

– липофильді заттар баяу енеді.

Зақымдалған тері арқылы сіңірілу лезде күшейеді.

ДЗ тері арқылы сіңуі көбінесе оның дайындалған негізіне байланысты. Сілтілік компоненті бар диметилсульфоксид еріткішіндегі дайындалған майлы негіздегі ДЗ белсенді сіңіріледі. Терілік барьер дененің әр бөлігінде әр түрлі және жас келе өзгереді. Жас балаларда тері қабаты жұқа болады, липоид ерігіш заттар жақсы сіңіріледі және жағымсыз әсерлер шақыруы мүмкін.

Трансдермальді жүйелер (пластырлар мен дискілер) дәрілік заттың баяу және ұзақ сіңірілуін қамтамасыз етеді => әсерінің ұзақтығы жоғарлайды. Созылмалы ауруларда қолданған тиімді.

Көрінетін шырышты қабықтарға (интраназальді, конъюнктивальді )

Мұрынның шырышты қабығы бір қабатты эпителимен қапталған және бай васкуляризацияланған. ДЗ өткізу қасиеті жоғары. ДЗ конъюктивальді қапшыққа енгізу жергілікті терапия үшін қолданылады.

Қуыстарға (буындық қапшыққа, плевра, перитониальды, гаймор қуыстарына, қуық және жатыр қуысына )

Дәрілік заттың сіңірілуі.

Сіңірілу – бұл дәрілік заттың енгізген жерінен жалпы қанайналымға түсу үрдісі.

Дәрілік заттың сіңірілу дәрежесін анықтайтын факторлар:

1.Енгізу жолы

2.Дәрілік түр

3.Дәрілік заттың липидте еруі

4.Дәрілік заттың ағзада ионизациялану қабілеті

5.Енгізу жеріндегі қан ағыс жылдамдығы

Сіңірілу механизмі:

– Пассивті диффузия , липофильді дәрілік заттарға тән

– Фильтрация, гидрофильді дәрілік заттарға тән

– Белсенді тасымал

– Пиноцитоз

Жасуша шырыштары арқылы дәрілік заттардың өтуі диффузия, фильтрация, белсенді тасымал және пиноцитоз үрдістерімен жүреді.

Диффузия – бұл кез келген заттың концентрациясы жоғары жерден концентрациясы төмен жерге жылжуы. Жасушаның липидті қабаты арқылы диффузия тек қана майда еритін заттармен шектеледі.

Фильтрация – гидростатикалық және осмостық қысымға тәуелді саңылаулар арқыл жүзеге асады. Эпителий жасушалары тығыз жабысқан су арналары саңылаулар арқылы тек қан суда еритін заттарды өткізеді.

Белсенді тасымалдау – жасушалық мембраналардың тасымалдануымен жүзеге асады, сондықтан тасымалдау градиентіне қарсы болуы да мүмкін. ДЗ сіңуінің бұл түрінде негізгі ролді тасымалдаушы молекулалар атқарады.

Пиноцитоз – бұл кезде жасуша мембранасында инвагинация(ойыс) пайда болып артынан ДЗ бар көпіршік(вакуоль) түзіледі.

Сіңу көрсеткіштері:

1.Сіңудің толықтылығы – сіңірілген зат көлемінің енгізілген затқа пайыздық қатынасы.

2.Максимальді концентрацияға жету уақыты ( Тмах ) – дәрілік заттың сіңу жылдамдығының терапевтикалық әсері басталуы жылдамдығына қатынасы.

3.Абсорбция жылдамдығының константасы (Ка) – препаратты енгізген жерден қанға жету жылдамдығы.

4.Жартылай абсорбция периоды (Т½а )– енгізілген заттың ½ мөлшерінің қанайналымға түсу үшін керекті уақыт.

Жүйеалды метаболиз(first pass metabolism) – АІЖ шырышты қабығы арқылы өткеннен кейін, ДЗ алғашқы бауыр мен портальды қан айналымға түсуі кезіндегі биотрансформация. Оның тиімділігі бауыр қан айналымының жылдамдығына байланысты. ДЗ әсері ағзаға алғашқы және кейінгі түсуі мен биотрансформациясының әсеріне тәуелді.

Биожетімділік

Биожетімділік- дәрілік заттың плазмадағы концентрациясының ДЗ мқлшеріне қатынасы.

– жүйе алдындағы метаболизм және сіңу үрдісі нәтижесінде, бастапқы күйінен өзгермей және белсенді метаболиттер күйінде жалпы қанайналым жүйесіне түскен енгізілген ДЗ белгілі бір бөлігі.

Дәрілік заттардың биожетімділігін қамтамасыз ететін факторлар:

– енгізу жолы

– науқас ағзасының жеке ерекшеліктері

– биофармацевтикалық факторлар (ДЗ түрі, құрамы т.б.)

Биожетімділік көрсеткіштері:

1) Абсолютті биожетімділік(f) – тамырдан тыс енгізу кезіндегі жалпы қан айналым жүйесіне түскен ДЗ мөлшерінің бөлігі.

2) Салыстырмалы биожетімділік (f ‘) – тамырдан тыс енгізу кезіндегі екі дәрілік форма үшін салыстырмалы көрсеткіш.

Жартылай эллиминация кезеңі(жартылай бұзылу) – ДЗ плазмадағы концентрациясы 50%-ға дейін төмендеуге кететін уақыт

Таралуы.

ДЗ таралуы – бұл науқастың мүшелері мен ағзаның сұйық орталарына ДЗ өтуі мен жиналуы.

ДЗ ағзада таралуына әсер ететін факторлар:

– Жергілікті қан айналым интенсивтілігі

– ДЗ ағза ақуыздарымен байланысу дәрежесі

– ДЗ липидтерде ерігіштігі

– Түрлі тіндердегі ДЗ диффузиясының жылдамдығы.

Таралу көрсеткіштері:

Бастапқы байқалатын концентрация(Со) – қанға лезде енгізген және тіндерге бірқалыпты бірдей таралуы кезінде тіркелген ДЗ концентрациясы.

ДЗ қандағы максималды концентрация сәті (Смах) – дәл анықталған енгізу жолы кезіндегі ДЗ максималды концентрациясы.

Тең концентрация(Сss) – үзіліссіз және тоқтаусыз ағзаға түсіп отырған ДЗ қандағы концентрациясы.

Минимальды тең концентрация (Сss міn) – ДЗ үзілісті енгізген кездегі көп науқастарда кездесетін бастапқы тең концентрация.

Максималды тең концентрация (С _{ss max}) –ДЗ үзілісті енгізген кездегі көп науқастарда кездесетін соңғы концентрация.

ДЗ таралу көлемі(V_d) – қан плазмасының ДЗ-ы белгілі бір тіндермен (ағзалармен) қармау дәрежесі.

Қан плазмасының ақуыздарымен және тіндерімен байланысуы.

Негізгі мағлұматтар:

ДЗ бос және байланысқан фракциясы үнемі динамикалық тепе- теңдік күйде болады: қан плазмасында бос фракция неғұрлым аз болса, соғұрлым ДЗ плазма ақуыз байланысынан тез босайды.
ДЗ-ң қан плазмасының ақуыздарымен физико –химиялық туыстығы бар, әсіресе аьбуминдер және де қышқыл α1- гликопротеиндермен, липопротеиндермен, глобулиндермен.
Неғұрлым олар плазма ақуыздарымен байланысқан сайын, соғұрлым олардың тіндердегі концентрациясы төмен болады.
Биологиялық мембрана арқылы ақуызбен байланыспаған ДЗ ғана өте алады.
Ақуызбен кешен құрған ДЗ-ң фармакологиялық белсенділігі болмайды.
Патологиялық күйлерде қан плазмасының ақуыздық құрамы сандық және сапалық өзгереді.

Өз байланысу дәрежесіне қатысты екі негізгі топқа бөлінеді:

1) Жоғары емес байланысу дәрежесіне (50% аз ) ие ДЗ – ағзада тез таралады, қысқа латентті кезеңге ие, жылдам элиминацияланады, қысқа уақытты фармакотерапиялық әсерге ие.

2)Жоғары байланысу дәрежесіне ие ДЗ (90% жоғары) – тіндерде баяу жиналады, ұзақ латентті кезеңге ие, баяу элиминацияланады, ұзақ уақытты фармакотерапиялық әсерге ие.

Бауыр циррозы, нефротикалық синдром, ОПН, жүктілік қан плазмасындағы альбумин концентрациясының төмендеуіне алып келеді, нәтижесінде ДЗ байланысу дәрежесі төмендейді және бос фракциясының концентрациясы жоғарлайды => ДЗ фармакотерапиялық әсері күшейеді => жанама әсерлердің пайда болу қаупі туады.

Жедел миокард инфаркты, хирургиялық араласулар, жарақаттар, мүшелердің трансплантациясы қышқыл гликопротеин концентрациясының жоғарлауына алып келеді, нәтижесінде ДЗ байланысуы артады және бос фракция концентрациясы төмендейді => ДЗ фармакотерапялық әсері төмендейді.

Биологиялық тосқауылдар (барьерлер)

Гематоэнцефалдық барьер(ГЭБ)

Оның өткізгіштігі дәрілердің орталыққа әсер ету дәрежесін анықтайды. ГЭБ – мидың аралық (интерстициальды ) сұйықтығы мен қан арасындағы тосқауыл , өте аз кеңістікті алады.

ГЭБ тұрады: капиллярлы қабырғадан, негізгі диффузды заттармен (мукополисахаридтер, гликопептидтер) жасушалармен және нейроглия өсінділерімен(сыртынан қаптап тұрады).

Липоидты мембрана секілді (ионизацияланған малекулаларға қажет). Липофильді молекулалар ми тініне оңай енеді.

Мидың нейромедиаторларының (ацетилхолин, катехоламиндер, серотонин, ГАМҚ) өзі ГЭБ арқылы өте алмайды.

Плацентарлы барьер.

Ұрық капиллярларын қоршап, жасушалар қабатынан тұратын ана қанында болатын хориондық жіпшелер. Жүкті әйел мен ұрық арасындағы қан ағысты бөліп тұратын бұл тосқауыл липоидты мембрана қызметін де атқарады, бұл арқылы липофильді қосылыстар өтеді. Бірақ та, жетілген плацента пассивті мембранадан әлде қайда басқа (онда белсенді жүйелер бар, транспорттық аминқышқылдар , қанттар мен дәрумендер ұрықтың қан айналым жүйесіне жеткізіледі ).Сонымен қатар, онда МАО, ХЭ және ДЗ метаболиттейтін микросомальді ферменттер (бауырдағы ұқсас )

жүйесі бар.

ДЗ жиналуы (деполануы).

ДЗ жиналуы мүмкін:

– дәнекер тінінде(кейбір полярлы қосылыстар)

– сүйек тінінде(тетрациклиндер)

– жасуша депосында(акрихин)

– май депосында(липофильді қосылыстар-некрозға арналған заттар)

Заттар қайтымды байланыс арқасында жиналады, олардың тін депосындағы сақталу ұзақтығы әр түрлі.

Элиминация.

Элиминация – ДЗ ағзадан жою үрдісі; екі теңдей бөлімнен тұрады: метаболитикалық биотрансформация және экскреция.

Сіңу көрсеткіштері:

Сіңудің толықтылығы – сіңірілген зат көлемінің енгізілген затқа пайыздық қатынасы.
Максимальді концентрацияға жету уақыты ( Тмах ) – дәрілік заттың сіңу жылдамдығының терапевтикалық әсері басталуы жылдамдығына қатынасы.
Абсорбция жылдамдығының константасы (Ка) – препаратты енгізген жерден қанға жету жылдамдығы.
Жартылай абсорбция периоды (Т½а )– енгізілген заттың ½ мөлшерінің қанайналымға түсу үшін керекті уақыт.

Элиминация көрсеткіштері:

Элиминация константасы(K _el) – ДЗ ағзадан жойылу жылдамдығы.
Жартылай шығару кезеңі(T_1/2) – ДЗ қан плазмасындағы концентрациясы 1/2 төмендеуге кеткен уақыт(T_1/2= 50% шығарылады, екі – 75%, үш – 90%).

3.ДЗ жалпы клиренсі(Cl_t) – бірлік уақыт ішінде бауыр, бүйрек және т.б. ағзалар көмегімен қан пдазмасының ДЗ тазарған көлемі

Бүйректік клиренс(Cl_r) – ДЗ зәрмен шығарылуы.
Бүйректен тыс клиренс(Cl _er) – ДЗ бүйректен тыс жолмен шығарылуы(өт арқылы және т.б.).
Экскреция жылдамдығының константасы (K _ex) – ДЗ зәрмен, нәжіспен, сөлмен бірге шығарылу жылдамдығы.

Тірі ағзада дәрі-дәрмектер белгілі бір өзгерістерге немесе биотрансфомацияға ұшырайды.

Дәрі-дәрмектердің метаболизмі келесі тіндерде және мүшелерде (маңызды мүшелерден бастап, төмендеу кезегімен берілген) жүреді:

– бауырдың эпителиалды жасушаларында (90%) – микросомалды аппарат

– бүйректе

– қан сары суында

– асқазан ішек жолдарының тіндерінде (ішек қабырғаларында)

– өкпеде

– теріде ж.т.б.

Ағзада дәрі-дәрмектердің метаболизм реакцияларын екі типке бөледі: синтетикалық емес және синтетикалық.

Синтетикалық емес реакцияларға тотығу, тотықсыздану және гидролиз жатады. Барлық синтетикалық емес реакция метаболизмін немесе дәрі-дәрмектердің метаболиттік трансформациясы деп аталатын реакцияны, орналасуына байланысты 2 негізгі биотрансформациялаушы жүйеден тұратын 2 топқа бөледі:

а) негізгі реакция топтары, бұл реакция, гепатоциттердің эндоплазматикалық ретикулум ферменттерімен катализденеді немесе микросомалды реакция;

б) басқа жерде орналасқан ферменттермен катализденетін реакциялар, микросомалды емес.

Ең басты бауырда жүретін микросомалды биотрансформация үрдісін бөліп айтқан дұрыс. Гепатоциттерде оңтайлы ферменттер жиынтығы бар, олар науқас ағзасы үшін бөгде заттарды, сонымен қатар дәрі-дәрмектердің тотығуына қатысады. Оның ішіндегі ең маңыздысы цитохром жүйесі Р450 (мәрелі тотығу жиынтығы) және оксидаз-редуктазды жүйе ферменттері (арадағы тотығу жиынтығы).

Бауырдың микросомалды ферменттеріне қатысты дәрі-дәрмектер келесі топтарға бөлінеді:

Метаболизмді баяулатқыштар – микросомалды ферменттердің белсенділігін төмендететіндер (хлорпромазин, циметидин, амидарон, индометацин, левомицетин, тетрациклин, эритромицин ж.т.б.).

Метаболизм демегіштері – микросомалды ферменттердің белсенділігін жоғарылатады (үш циклді антидепрессанттар, барбитураттар, нейролептиктер, бутадион, димедрол, дифенин, карбамазепин, кофеин, рифампицин, этанол ж.т.б.).

Синтетикалық реакция негіздеріне дәрі-дәрмектердің күкірт, сірке қышқылдарымен сонымен қатар глицин және глутатиондармен қосылып эфир буларын түзеуі жатады, ол жоғары полярлы, суда жақсы еритін, майларда нашар еритін, тіндерге нашар сіңетін және көп мөлшерде фармакологиялық белсенді емес қосылыстар түзеуге көмектеседі. Әрине, бұл метаболиттер ағзадан жақсы шығарлады.

Сонымен, синтетикалық реакциялар жаңа метаболиттің түзілу синтезіне алып келеді және ол ацетилирлеу, метилирлеу (азот, күкір бойынша) ж.б. реакцияларының көмегімен жүзеге асады. Конъюгация заттардың бір ғана айналу жолы болуы мүмкін немесе метаболиттік трансформациядан кейін жүреді.

Жеке жағдайларда ағзада дәрі-дәрмектердің химиялық айналуы, түзілетін қосылыстардың белсенділігінің жоғарылауына алып келуі мүмкін.

Дәрілердің шығарылуы (экскреция)

Дәрі-дәрмектердің және олардың метаболизм өнімдері ағзадан шығарылуы (экскрециясы) негізінен бүйрек арқылы үш үддітің қатыуымен жүреді: шумақ сүзуі (жоғары молекулалы қоылытардан басқасы); құнарлық градиентіне қарсы арнайы тасымалдау жүйесінің өмегімен жүретін белсенді секреция; түтікшелер реабсорбциясы (қайта сүзілу) құнарлық градиент бойынша белсенді емес диффузия жолымен. Асқазан ішек жолдары арқылы, яғни өт арқылы ішекке түседі. Арнайы тасымалдаушы жүйелердің қатысуымен гепатоциттерден заттар өтке белсенді тасымалдаудың көмегімен өтеді. Дәрілік заттардың жартысы қаңға қайта сіңеді де қайтадан өт арқылы шығарылады. Бұл үрдіс энтерогепатикалық айналым деп аталады. Тыныс алу жолдары арқылы газ тәрізді және ұшпа заттар бөлінеді. Кейбір заттар бездер арқылы бөлінеді (тер, сілекей, жас және де лактация кезінде сүт арқылы).

Биотрансформация

Биотрансформация дегеніміз (басқа затқа айналу немесе метаболизм) дәрі-дәрмектердің анағұрлым қарапайым, иондалған, полярлы және суда еритін құрылымға ауысатын, ағзадан жеңіл шығарылатын физико-химиялық және биохимиялық өзгеріс жиынтығы.

Биотрансформация мәні – зәрмен, өтпен, терімен тез арада шығару үшін бөтен және ағза үшін қауіпті заттарды суда еритін қосылыстарға айналдыру.

Дәрілердің инактивациясы үшін арнайы жүйелер жоқ, сондықтан ДЗ биотрансформациясы үнемі толық жүре берілмейді.

Биотрансформация үрдістері бауыр ауруларында қатты зардап шегеді.

Метаболиттік трансформация ағзаның жасуша аралық кеңістігінде, жасушалық және субжасушалық мембранада, жасуша ішіндегі органелде орналасқан бір қатар ферменттер жүйелерінің қатысуымен жүреді.

Ағзада дәрі-дәрмектердің метаболизм реакцияларын екі типке бөледі: синтетикалық емес және синтетикалық.

б) басқа жерде орналасқан ферменттермен катализденетін реакциялар, микросомалды емес.

Бауырдың микросомалды ферменттеріне қатысты дәрі-дәрмектер келесі топтарға бөлінеді:

ДЗ бауырмен биотрансформациялануының дәрежесін бағалағанда келесі факторларды ескеру керек:

Бауырдың функциональды жағдайы
Бауырға келетін қан көлемі Бауырлық клиренс
Бауырдағы қан ағыс жылдамдығы
Бауыр ферменттерінің функциональды жағдайы

Барлық ДЗ 2 топқа бөлінеді:

Жоғары бауырлық клиренсті ДЗ (flow limited drugs) – бұл топқа қаннан гепотоциттер экстракциясының жоғары дәрежесі тән. Бұл топтағы ДЗ метоболизмі қан ағыс жылдамдығына байланысты.

Төменгі бауырлық клиренсті ДЗ ( capacity limited drugs) – бұл топтың метоболизмі ДЗ метоболиттейтін бауырдың ферменттік жүйелерінің сыйымдылығына байланысты.

Шығарылуы (экскреция)

Бүйректік экскреция – негізгі жол

Бүйректік экскрецияның негізгі механизмі:

Шумақтық фильтрация
Каналдық секреция
Каналдық реабсорбция

Шумақтық фильтрация

Бұл процесс пассивті жүреді. Нефрондардың шумақтарында жүзеге асады. Біріншілік зәрге қаннан малекулалық салмағы 5000 аспайтын заттар түседі. Жылдамдық бүйректегі қан айналымға байланысты (АҚ бірден төмендеген кезде азаяды, бүйректік тоамырлар спазма кезінде азаяды). ДЗ шумақтық фильтрациясы пассивті диффузия жолымен жүреді және екі негізгі факторға байланысты:

Ағзадан шығарылатын ДЗ малекулалық салмағына => ДЗ қан сарысуының ақуызымен қосылуы фильтрацияны баяулатады, себебі ДЗ тек қана ақуызбен байланыспаған бөлігі ғана фильтрациялана алады. Ақуызбен байланысқан бөлігі фильтрацияланбайды.
Бүйректің функционалды қабілетіне => оны эндогенді креатин клиренсін анықтау арқылы сипаттайды. Эндогенді креатин клиренсін анықтайтын белгілі бір формулалар бар:

мг/ дл –да табу үшін: (140 – жас)* дене массасы / 72* кретинин бұл формуланы 20

мкмоль- ды табу үшін: 1,23* (140- жас)*дене массасы / креатинин жастан жоғары әйелдерге қолд.

мг/ дл –ды табу үшін: (140-жас) * дене массасы / 85* креатинин формула 20 жастан асқан

мкмоль- ды табу үшін: 1,04* (140-жас) *дене массасы/ креатинин ерлерге қолд.

мг/дл- ды табу үшін: (0,48* салмақ / креатинин )*(дене массасы ^0,7/ 70) формула тек 20 жасқа дейінгі балалар, әйелдер, мкмоль –ды табу үшін: (42,5*салмақ/креатинин)* (дене массасы ^0,7 / 70) ерлерге қолд

Каналдық секреция

Белсенді процесс

Каналдардың проксимальды (бастапқы) бөліктерінде жүзеге асады. Аниондар мен катиондар үшін – екі бөлек механизм. Энергия жұмсау арқылы арнайы транспорттық механизм бар. Бос фракциялар шығарылады.

Каналдық реабсорбция

Пассивті процесс бүйрек каналдарының дистальды (соңындағы ) бөлігінде жүзеге асады. Кері бағытта қайту. Бүйректе сүзілген ДЗ мен оның метоболиттерінің бөлігі қанға қайтадан сіңіріледі. Тек қана әлсіз қышқылдар мен негіздердің диссоцияцияланбаған липойдтропты малекулалары және этил спирті тәріздес нейтральды заттар реабсорбцияланады. Реабсорбция дәрежесі зәрдің рН-на тәуелді.

Реабсорбция жылдамдығына зәрдің рН-ы әсер етеді:

Зәрдің сілтілік рекциясы кезінде – қышқыл заттар тез шығарылады.
Зәрдегі қышқылдық реакциясы кезінде – негіздік заттар тез шығарылады.

Нормада зәрдің рН=4-8 (көбінесе қышқыл)

Бүйректік секреция арқылы өзгермеген (активті) күйде гидрофильді ДЗ шығарылады, липофильді ДЗ метоболиттер (активті емес қосылыстар) күйінде шығарылады.

Бауырлық экскреция – ДЗ мен олардың метаболиттерінің өтпен АІЖ арқылы шығып кетуі.

Бауырдың өтпен бірге көптеген ДЗ шығару қабілеті үлкен роль атқарады. Бірақ әлсіз негізді препараттар кейін қанға қайта түседі ( бауырлық – ішекті айналым) . Екіншілікті сіңіруді адсорбенттермен ұстап ұстап қалуға болады.

Экскрецияның басқа жолдары – ДЗ мен олардың метаболиттерінің өкпе мен ішкі секреция бездері (терілік, сөлдік, жастық , сілекейлік және т.б.) арқылы шығуы.