Ұйқы безінің эндокринді функциясының морфологиясы мен физиологиясы
Ұйқы безі– жұп емес ағза, ретроперитониалды орналасқан, асқорыту ферменттері (экзокринді бөлігі) мен әртүрлі гормондарды секреттейді (эндокринді). Ұйқы безінің эндокринді бөлігі аралшалардан тұрады. Оны 1869 ж. П.Лангерганс сипаттап жазды. Панкреатикалық аралшалар(Лангерганс аралшалары) ұйқы безінің экзокринді паренхимасында диффузды жайылған, жалпы өлшемнің 1-1,5 % және 50 мен 400 мкм диаметрді құрайды (аралшаның көп бөлігінің диаметрі 200 мкм). Ересек адамның ұйқы безінде 240-360 мыңнан 2 млн. дейін аралшалар бар деп есептелінеді.
Эмбриогенез сатысында ұйқы безі он екі елі ішектің екі шығыңқысынан дамиды: біреуінен ұйқы безінің басы, екіншісінен денесі мен құйрығы дамиды. Егеуқұйрықтың ұйқы безінің аралшалары 10-шы күнде жетіледі,ал 11-шы күнде оларда инсулин анықталады, оның мөлшері жүктіліктің 12-ші және 14-ші күнге дейін қалыпты сақталады, содан кейін 14-20 күнде инсулин мөлшері бірден жоғарылайды. 11-шы күні глюкагон да пайда болады, оның мөлшері инсулинге қарағанда 10 есе жоғары келеді.
Ұйқы безінің эндокринді және экзокринді тіні эмбрионалді панкреатикалық эпителийден түзіледі. Осы тіннің дифференцировкасын іске асыратын ацинозды және аралшалы механизмдер толық анықталмаған. Мезенхималды тіннен ДНҚ, РНҚ стимулдейтін фактор мен эмбрионның панкреатикалық эпителийінде белок синтезі анықталды, ол панкреатикалық эпителийдің ацидозды тіні мен В-клеткаға пролиферациясы мен дифференцировкасын бақылайды.
Эндокринді клеткалар ұйқы безінің түтігінен дамиды деп есептелінеді. Ол түтік эндодермальді бастамадан дамиды. Бірақ, кейбір зерттеулерге сүйенсек, ұйқы безінің аралшалары мен асқазан-ішек жолының хромаффинді клеткалары жүйке айдаршасының туындылары, олар ерте стадияларда ішек түтігінің алдыңғы бөлігіне миграцияланады.
Ұйқы безінің аралшалары көптеген капиллярлармен қамтамасыз етіледі. Олар синусоидты торды құрайды. Аралшалар ішіндегі нерв талшықтары арасында холинергиялық және адренергиялық нерв элементтер идентифицирленген. Симпатикалық нерв жүйесі стимулденгенде инсулин секрециясы төмендейді, ал парасимпатикалық инсулин секрециясын жоғарылатады.
Аралша клеткалары секреторлы гранулалардан тұрады, олар мембранамен қоршалған. Аралша клеткаларының митохондриялары ацинозды клетка митохондрияларына қарағанда аса үлкен емес. Гольджи комплексі ядроның қасында орналасқан, тегіс емес эндоплазматикалық тор және полисома цитоплазма бетінде шашылып жайылған. Аздаған лизосома мен анық тубулярлы-микроворсиналды жүйе анықталды. Ол клеткадан гормонның босауына әсер етеді.
Лангерганс аралшалары келесі клеткалар типімен көрсетіледі: a, b, d, g, f, немесе РР. a-клеткалар аралшаның 20-25% құрайды және глюкагон түзілетін орын болып табылады. Адамда және теңіз шошқасында олар аралшаның бүкіл бетінде тегіс жайылған. Аралшаның негізгі мөлшері (75-80%) B-клеткалары құрайды, оларда инсулин синтезі мен депосы жүреді. Бұл клеткаларда тікбұрышты кристаллитикалық матрикс гранулалары бар, ол аморфты затпен қоршалған.
d-клеткалары соматостатин түзілетін орын. Адамның ұйқы безін электронды микроскоппен қараған кезде домалақ секреторлы гранулалар көрінеді. Олар а және b-клеткалардан өзгеше болып келеді. Электронды микроскоп арқылы d-клеткалардың түрлері көрінеді, олар гранулалардың кіші мөлшерін құрайды және G-клетка деп аталды. Осы клеткалар гастринді өндіретін орын деп есептелінеді, секреторлы гранулалардан тұрмайды және олардың цитоплазмасында эндоплазматикалық тор мен митохондрия бар деп есептелінеді. Сонымен қатар, ұйқы безінде Е-клеткалар анықталған, олар үлкен тұрақты емес формалы гранулалардан тұрады. Электронды микроскоп арқылы олар секреторлы гранула a-, b- және d-клеткалардан нақты ерекшеленеді. Иттің ұйқы безінің аралшаларында F-клеткалар анықталған, олар секреторлы гранулалар, домалақтан таяқша тәрізді әртүрлі формалы және секреторлы гранулалардан өзгеше болып келеді. Электронды-микроскопиялық және иммуноцитохимиялық зерттеу арқасында, F-клеткаларда панкреатикалық полипептида –холецистокинин антагонисты секрецияланатыны анықталды. Адамның ұйқы безінің аралшаларында гранула a-, b- және d-клеткаларға қарағанда, F-клеткаларда немесе РР-клеткаларда кіші өлшемді гранулалары бар. Бұл клеткалар Лангерганс аралшығының перифериясында тұрақтанған. Сонымен, негізгі 4 типтен басқа– a, b, d және РР клеткалар, аралшаларда гастрин, вазоактивті интестинальді пептид (ВИП), тиролиберин, соматолиберин шығаратын клеткалар бар. Бұл клеткалар саны аралшаларда аз, бірақ осы гормондардың артық секреттелуімен аденомалардың пайда болуы мүмкін. Бұл белгілі бір патологияларға алып келеді (синдром Золлингер-Эллисон, панкреатикалық холера синдромы немесе Вернер-Моррисон синдромы, акромегалия).
Инсулин. Көп уақыт инсулиннің ашылуы канадалық ғалымдарға F. Banting және C. Best тиесілі деп ойлады, олар иттің ұйқы безінен гипергликемия және глюкозурияны жоятын экстракт алды. Зерттеу нәтижесін олар 1921ж 30 желтоқсанда физиологтардың жиналысында хабарлады. 1922ж 1қаңтарда олармен ұсынылған ұйқы безінен алынған экстракт 14жастағы Леонарда Томпсонға енгізілді. Ол қант диабетімен ауырған және Торонтоның орталық ауруханасында болған. Бірақ ондай емнен нәтиже болған жоқ. J.Collip ұйқы безінен жаңа технология бойынша экстракт алды. Оны 1922ж 23қаңтарда дәл осы науқасқа енгізілді. Ол науқаста қанда қанттың төмендеуі байқалды. 1922ж шілдеде бұл зерттеу нәтижелері жарияланды. 1жылдан кейін инсулиннің коммерциялық препараттары шығып, қант диабетімен ауыратын науқастарға қолданылды. Канадалық ғалымдардың зерттеуінің алдында жарты жыл бұрын франциялық журналда (1921) румындық ғалым N.Paulescu жұмысы ұйқы безінен алынған экстрактты панкреатин деп атады. Ол панкреатикалық эктрактты жануардың қанына енгізгенде, қанда және зәрде қанттың деңгейі төмендейтінін дәлелдеді. F.Sanger және оның қасындағы ғалымдары инсулиннің химиялық структурасын жазды. Инсулин екі тізбектен тұратын полипептид, 51 аминқышқыл қалдықтарынан тұрады. А-тізбегі 21 аминқышыл қалдықтарынан тұрады, b-тізбегі 30. Екі тізбек екі дисульфидті көпірмен цистеин қалдықтары В7 және А7, В19 және А20 (тізбек 27) жағдайы арқылы байланысқан. Сонымен қатар a-тізбегінде тағы бір дисульфидті көпір бар, ол цистеин қалдықтары А6-11 жағдайын қосады. Қазіргі уақытқа дейін инсулиндегі аминқылқыл қалдықтарының реттілігі 25түрлі жануарлардан зерттелінген. Адам мен шошқаның инсулиннің структурасы ұқсас және В30 жағдайындағы аминқышқыл қалдықтары айырылады. Бұл адам инсулинінде- треонин, шошқада –аланин. Инсулиннің әр түрлері тек аминқышқыл қалдықтарына ғана емес, сонымен қатар а-спиральдігіне байланысты. Ол гормонның екіншілік құрылымын көрсетеді. Ең қиыны – үшіншілік структурасы, ол гормонның биологиялық активтігі мен гормонның антигендік жағдайын қалыптастыратын аймақтан тұрады. Инсулиннің ішкі структурасының молекулалары биологиялық әсері мен рецепторлармен әрекеттесуіне ықпал етеді. Рентген сәулесімен зерттеу нәтижесінде кристалдық цинк инсулиннің гексамерлі бірлігі үш димерден тұратыны белгілі болды. В24 және В26 пептидті топтарының инсулин димерлері кристалды сутегі көпірімен байланысқан. Инсулин ұйқы безінің b-клеткаларда синтезделеді. Осы процессті іске асыратын ген 11-ші хромосоманың иығында орналасқан. D. Steiner (1967-1969) зерттеуінде биосинтез процесінде бірінші проинсулин молекулалары, содан кейін инсулин молекулалары мен С-пептид босатылады. Проинсулин синтезі рибосоманың тегіс емес эндоплазматикалық торында жүреді. Биосинтез процессінде басында проинсулин түзілетіні анықталды. Препроинсулин микросомада тез арада проинсулинге айналады, ол цистернадан Гольджи комплексіне транспортталады. Гольджи комплексіне түскенге дейін уақыт -20 мин. Гольджи комплексінде инсулин конверсиясы жүреді. Бұл энергия керек ететін процесс, оған 30-60 мин керек. Проинсулиннің инсулинге айналу конверсиясы екі протеолитикалық ферменттер арқасында жүреді (спецификалық пептидаза): трипсин тәрізді фермент және карбоксипептидаза В, ол С-терминальды фрагменттің босауына үшін керек, соның арқасында аралық проинсулин – интермедиат-1 түзіледі, бұл жерде С-пептид терминальды a-тізбегінен алыстанған. Проинсулин (интермедиат-II) басқа да түрі кездеседі, С-пептид С-аяғы b-тізбегінен алшақтанған. Интермедиат-I түзілуі а-тізбегінен екі аминқышқылы босауынан (аргинин, лизин), ал интермедиат II – b -тізбегінен екі аминқышқылы босауынан (аргинин, аргинин ) болады. Адамда проинсулиннен инсулиннің түзілуі интермедиат-I формалануына байланысты. Аталған проинсулин молекулалар аймағы (аргинин-лизин және аргинин-аргинин) протеазаға жоғарғы сезімталдыққа ие, осының арқасында проинсулинің инсулинге айналу конверсиясы жүреді, бұл жерде инсулин мен С-пептид эквимолярлы байланыста болады. Секреторлы гранулаларда проинсулин, интермедиатрлы форма I және II, инсулин, С-пептид және цинк иондары бар. Гранулалардың жетуі кезінде проинсулин мөлшері азайып, инсулин мөлшері көбейеді. Цинк иондарымен байланысқанда кристалдар пайда болады. Соңғылары грануланың ортасында жатады және морфологиялық зерттеу кезінде ұйқы безінің жоғары электронды тығыздықты көрсетеді. С-пептид гранулалардың перифериясында орналасады. Цинктың жоғарғы мөлшері ұйқы безіндегі аралшалардың гранулаларында орналасады және инсулин секрециясын қоздырады. Жетілген секреторлы гранулаларда инсулин мен С-пептидтен (94%) басқа, проинсулин мен интермедиат I және II ( 6% шамасында), цинк иондары бар. Инсулин секрециясы эмиоцитоз арқылы іске асады: миграция грануланың b-клетка мембранасына, гранулалардың клеткалы мембранаға бірігуі, біріккен жерде мембрананың еруі және грануланың эмиоцитотикалық экструзиясы – гранула ішіндегісінің сыртқа шығуы жүреді. Грануланың клеткалық мембранаға транспорты микротубулярлы-ворсинді жүйе арқылы іске асады. Микротубулалар белок бірліктерінің полимеризациясы арқылы іске асады, көптеген клеткаларда полимериялық каналшалар динамикалық тепе-теңдікте орналасқан. Инсулин секрециясына әсер ететін цАМФ пен кальций иондары суббірлік пен микроканалдар арасындағы тепе-теңдікті полимеризациялық микроканалдар жаққа қарай бұзады. Микроканалдар жиырылып, босаңсып отыра алады, олар гранулаларды плазматикалық мембранаға қарай апарады. Микрофиламенттер микротубулярлы-ворсиналды жүйенің негізі, ол плазматикалық мембрана тығыз жанасып, клетканың перифериясында орналасқан. Инсулині бар гранулалар микрофиламент мембранасына жақындағанда оны сылап, мембрана клеткасына апарады. Ол олардың бір-біріне жақындап, арасындағы мембрананың жойылып экструзия – грануланың бұзылуы процесіне, ішіндегі заттың сыртқа шығуына жәрдемдеседі. Ортаның физикалық жағдайы ауысқаннан кейін цинк босап шығып, кристалды инсулин ериді. Секреторлы гранулада 3 белок (инсулин, С-пептид және проинсулин) биологиялық активтілігі мен ұзақ уақыт өмір сүруімен ажыратылады. Инсулиннің жартылай бұзылу уақыты 3-10 мин, С-пептида – 30 мин, проинсулин – 20-23 минут. Егер биологиялық активтілікті 100% деп алсақ, онда проинсулин 10% активтілікті, интермедиат-I –25%, С –пептидте болмайды. Биологиялық активтілікті анықтайтын зерттеуге сүйенсек, С-пептид проинсулин молекуласының биологиялық активті емес заты. Ағзаның барлық тіндерінде инсулин көмірсу, май, белок, электролит алмасуына әсер етеді. Ол глюкоза, белок және т.б заттардың транспортын жоғарылатады. Инсулин өз жұмысын нақтылы рецепторлар арқылы орындайды. Инсулинге рецептор тетрамерлі белокты структурада, ол мембрананың негізі болып табылады. Көптеген зерттеулерден рецептор екі суббірліктен тұрады, олардың әрқайсысы екі бөліктен тұрады. Полипептидті тізбек a-суббірлік 719 аминқышқыл қалдықтарынан тұрады, оның молекула (мол.м.) – 135000 D. b-суббірлік 620 аминқышқыл қалдықтарынан тұрады, аминқышқыл қалдықтары мол.м. 95000D. Рецептор негізгі үш қызметті атқарады:
- жоғарғы сезгіштікпен молекулада инсулин байланысуын және олардың байланысуын қамтамасыз етеді;
- сигналдың ары қарай берілуіп, клетка ішілік алмасу процесстердің активациясын қамтамасыз етеді;
- гормонорецепторлы комплекстің эндоцитозын іске асырады, ол инсулиннің лизосомальды протеолизіне әкеледі.
Гормонорецепторлы байланысуды a-суббірлік атқарады; b-суббірлік тирозинкиназды активтілікке ие, ол инсулиннің а-суббірлікпен қосылғаннан кейін инсулин бақылауында көтеріледі. Электронды микроскопиялық зерттеу қорытындысы бойынша, инсулиннің рецепторлармен байланысқаннан кейін, бүкіл комплекс цитоплазма ішіне енетіні анықталды. Ол лизосомаларға дейін жетіп бұзылады. Рецептордың жартылай бұзылу уақыты 7-12 сағат, бірақ инсулиннің болуы 2-3 сағатқа дейін төмендетеді. Протеолитикалық ферменттер бақылауында лизосомаларда инсулин рецепторлы комплекстің диссоциациясы жүріп, рецептор мембрана клеткасына қайтып оралады ( шатла функциясы). Рецептор деградацияға ұшырамас бұрын, ол мембранадан лизосомаға және керісінше кіре алады. Трансмембранды сигнал берілу мен инсулиннің механизмі әлі толық зерттелмеген. Егер де көптеген полипептидті гормондарға екіншілік мессенджер болып цАМФ табылса, онда инсулин берілу механизмі әлде қайда киын болушы еді. Бұл процессте басты рөлді инсулин рецепторлы протеинкиназа атқарады, ол фосфатты топтарды АТФ-тан сутегі аминқышқыл қалдықтарын протеинкиназаға катализдейді. Инсулиннің рецепторлармен байланысуы протеинкиназа С-ның белсендігін жоғарылатады, тирозин қалдықтарының рецепторларының фосфорилденуіне және самофосфорилирдену рецептор стимулдеуіне әкеледі. Сонымен қатар инсулиннің рецепторлармен байланысуы спецификалық фосфолипаза С-ны стимулдейді, гликозилфосфатидилинозитолдың гидролизденуіне және екі екіншілік мессенджердің құруына әкеледі: инозитолтрифосфат пен диацилглицерин. Инозитолтрифосфат эндоплазматикалық ретикулумнан кальцийді шығарады. Диацилглицерин кальмодулин мен протеинкиназа С әсер етеді, ол клеткалық жүйенің активтілігін өзгертетін әртүрлі субстраттарды фосфорилдейді. Инсулиннің негізгі қызметі – глюкозаны клетка мембранасы арқылы транспорттау. Инсулинмен стимуляция глюкозаның клетка ішіне енуі 20-40 есе артады. Глюкозаның клетка мембранасына транспорты –тасымалдауыш белокпен жүзеге асады. Инсулинмен стимулдегенде глюкозаның транспортты белоктары плазматикалық мембранада 5-10 есе жоғарылайды және бір уақытта клетка ішінде 50-60% төмендейді. АТФ түріндегі энергия транспортты белок фосфорилденуіне емес, инсулин рецепторының активациясы үшін қажет. Глюкоза транспортының стимуляциясы энергияға мұқтаждықты 20-30 рет арттырады, ал глюкозаның орын ауысуы үшін тек аздаған мөлшердегі энергия қажет. Инсулиннің рецептормен байланысқаннан кейін бірнеше минут ішінде мембрана клетка ішіне глюкоза транспортерларының транслокациясы жүреді. Белок – транспортердың рециклирденуінің активтенуіне немесе ұсталынып тұруына ары қарайғы инсулиннің стимулденуі керек. Тасымалдаушы глюкозаның 2 класы идентифицирленген: Na+-глюкоза контранспортерші және глюкозаның 5 изоформалы транспортерлары. (G.Bell және авт., 1990) Осы ғалымдардың айтуы бойынша Na+-глюкозды контранспортер немесе симпортер арнайы жіңішке ішектің және бүйректің проксималды каналшаларының кірпікшесімен экспрессияланады. Бұл белок глюкозаның ішек қуысынан немесе нефроннан оның концентрациясының градиентіне қарсы Na+ ионы төмендеп концентрациясы транспортталады. Na концентрациясының градиенті активті белок Na транспортері арқылы шеткі кірпікшелі клетканың Na+, K+- АТФаза қалыпта ұстап тұрады. Бұл белок транспортер-664 аминқышқыл қалдықтарынан тұрады, оның синтезі 22 хромосомада орналасқан генмен реттелінеді. Глюкоза транспортының екінші классы – глюкозаның өзінің транспорттерлары. Бұл мембрананың бүкіл клетканың бетінде орналасқан және глюкозаның концентрациясынан төмен градиентті диффузды, пассивті транспорт арқылы тасымалданады. Бұл жерде глюкозаның транслокациясы билипидті мембрана клеткасымен белоктың байланыстырушылығын жоғарылатады. Глюкозаның тасымалдаушы клетка ішінде және клетка сыртына жүреді. 2 класс транспортерлар глюкозаның клетка ішіндегі алмасуына әсер етеді. Ішек немесе нефронның ішіне бағытталған глюкоза эпителий клетка бетінде абсорбцияланады, ол Na глюкозаның контранспорт көмегі арқылы жүреді. Глюкозаның транспортының экспрессиясын реттейтін факторларға: инсулин, өсу факторы, пероральды берілетін препараттар, қант деңгейін төмендететін, валадий, глюкокортикоидтар, цАМФ, ашығу, клетканың дифференцияровкасы және С протеинкиназа жатады.
ГЛЮТ-1 (эритроцитарлы тип) – 1-ші клондалған белок – транспортер. Осы белокты қарайтын ген I хромосомада орналасқан. ГЛЮТ-1 көптеген тіндер мен клеткаларда экспрессияланады: эритроциттерде, плацентада, бүйректе, тоқ ішекте. K. Kaestner және авт. (1991), айтуы бойынша адипоциттердегі ГЛЮТ-1 мен ГЛЮТ-4 реципроидты әдіс арқылы цАМФ-пен транскрипциональды бақыланады. ГЛЮТ-1 бұлшық еттегі Nа-байланыстырушы гликозилирленуі төмендеген кезде болады. (F.Maher, L. Harrison, 1991).
ГЛЮТ-2 (бауырлық тип) тек қана бауырда жіңішке ішекте, панкреатикалық b-клеткаларда синтезделеді. ГЛЮТ-2 молекуласы 524 аминқылқыл қалдықтарынан тұрады. Оны қарайтын ген 3-ші хромосомада орналасқан. ГЛЮТ-2 мөлшері мен құрамының b-клетканың глюкозаға сезімталдығын өзгертеді. Бұл қант диабетінің 2типінде, бүйректің проксималды каналшаларында ГЛЮТ-2 индукциясының экспрессиясында болады. Бұл кезде ГЛЮТ-2 мРНҚ мөлшері 6,5 есе жоғарылап, ГЛЮТ-1 мРНҚ мөлшері 72% төмендейді (J.H.Dominguez және авт., 1991).
ГЛЮТ-3 (милық тип) көптеген тіндерде экспрессияланады: мида, плацентада, бүйректе, ұрықтың бұлшық еттерінде (бұл белок мөлшері ересек адамның бұлшық еттерінде аз). ГЛЮТ-3 молекуласы 496 амин қышқыл қалдықтарынан тұрады. Бұл белокты 12-ші хромосомада орналасқан ген қадағалайды.
ГЛЮТ-4 (бұлшық етті-майлы тип) глюкозаның транспорты инсулинмен әрекеттескенде тез және жоғары көбейетін тіндерде орналасады: қызыл және ақ қаңқа бұлшық еттерде, ақ және қоңыр май клеткаларда, жүрек бұлшық еттерде. Молекула 509 амин қышқыл қалдықтарынан тұрады. ГЛЮТ-4-ті қадағалайтын ген 17-ші хромосомада орналасқан. W.Garvey және авт. (1991), айтуы бойынша семіздік пен инсулин тәуелді диабет кезінде инсулинге клетканың резитенттілігі ГЛЮТ-4 претрансляцияның синтезінің бұзылуы кезінде пайда болды. Бірақ қант диабетінің 1, 2 типімен және инсулин тәуелді емес қант диабетімен семіздік кезінде, глюкозаға толеранттылық бұзылған кезде бұлшықет талшықтарында науқастарда ГЛЮТ-4 мөлшері бірдей болады. Мүмкін, бұл науқастарда бұлшық ет инсулинге резистенттілігі ГЛЮТ-4 төмендеуі емес, олардың функциясының активтілігі мен транслокацияның бұзылуына байланысты.
ГЛЮТ-5 (ішектік тип ) жіңішке ішекте, қаңқалық бұлшық еттерде, май тіндерінде орналасқан. Бұл белок 501 амин қышқыл қалдықтарынан тұрады. Оны қадағалайтын ген 1-ші хромосомада орналасқан.
Инсулин мен рецептор байланысқан кезде гормонорецепторлы комплекс клетка ішіне кіреді. Бұл процесс мембранада инвагинацияны қосып, инсулин рецепторлы комплекстің кластеризацияланып, пиноцитотикалық көпіршік пайда болады. Ол мембранадан босап, клетка ішіне кіреді. Бұл энергияға тәуелді процесс, гормонорецепторлардың жұту мөлшері плазматикалық мембранада орналасқан инсулин мөлшеріне байланысты. Бұл комплекстеудің анықтаушы және қадағалаушы процесс екенін дәлелдейді. Негізінен эндоцитотикалық көпіршік Гольджи комплексінің қасында орналасатын лизосомамен байланысады. Бұл жерде гормонорецепторлы комплекстің деградациясы мен рецепторлардың босатылып, мембрана клеткасына оралады. Инсулин рецепторларының рециркуляция процесі глюкоза тасымалдаушы белок транслокациясы мен циркуляциясының көптеген ұқсастықтары бар. Бұл субстраттың 2 жаққа да баруы үшін белгілі бір энергия мөлшері керек. Бүкіл рециркуляция циклы 5-10 минут, ал бұл процесстің интенсивтігі инкубациялық ортаның температурасы төмендеген кезде төмендейді. Инсулиннің әсері а-суббірлікпен әрекеттескенде болады. Инсулин рецепторларды комплекстің түзілуінен көптеген биологиялық эффекті инсулин пайда болады. Инсулин мен рецептордың байланысу рецепторлы протеинкиназамен бірге форфорилденуіне әкеледі. Ол инсулин рецепторлы комплекстің босауы кезінде жүреді. Осылай активтенген рецептор фосфолипаза С-пен мембрана фосфолипидтерінің гидролиздеуіне, инозилотрифосфат пен диацилглицериннің түзілуіне әкеледі. Активтенген рецептор фосфорилденген тізбекті іске қосып, серинкиназды активтейді. Осыдан мүмкін ГТФ байланыстырушы белокпен немесе цАМФ бірге жүреді. Ол фосфориилдену, дефосфорилденуге, фосфодиэстеразаны стимулдеп, протеинкиназа активтігіні төмендетіп, клетка мембранасының функциясын өзгертеді. Бір уақытта инсулинорецептор комплексінің клетка ішіне енуіне эндоплазматикалық ретикулум әсер етіп, рециркулярлы белок транспортерлардың глюкоза ішіне енуін активтейді. Ол процесс микросомамен, лизосомамен, ядролық структурамен әсерлеседі. Диссоциациядан кейін мембрана клеткаға кіріп, инсулин дефосфорилденген ядролық белоктарды активтеп, мРНҚ алмасуын өзгертіп, белок синтезін басқа инсулин әсерлерінің «кеш» эффектісін жоғарылатады. Инсулиннің көп мөлшері бауырда метаболизденеді, портальды венадан бір ретті пассажда мұнда 40-60% гормон жиналады. Инсулиннің 40% бүйректе инактивацияланады. Бүйрек жетіспеушілігі кезінде инсулиннің бүйрекпен сіңірілуі мен деградациясы 9-10% төмендейді, сондықтан қант диабетімен ауыратын науқастарда бүйрек жетіспеушілігінде инсулинге мұқтаждығы төмендейді. Экзогенді инсулинді инактивтеуде бүйектің маңызы жоғары, себебі инъекция кезінде инсулин үлкен қан айналымы мен бүйрекке келеді, ал эндогенді инсулин басында бауырға, содан кейін аздаған мөлшері үлкен қан айналымы мен бүйрекке барады. Инсулин бүйректе шумақшада фильтрацияланып, проксималды каналшаларда реабсорбцияланады. Протеолитикалық ферменттермен бұзылады, бүйрек каналшаларында эндосомалды-лизосомалды жолмен инсулин инактивацияланбайды. Көмірсу алмасуы рецепторлар саны мен олардың инсулинмен байланысуымен анықталады. Адипоциттерде 1 клеткаға 50 000 рецептор, гепатоциттерде – 250 000, моноциттер мен эритроциттерде – аздаған санға сәйкес келеді. b-клеткалардың функциясы ағзаның энергетикалық гомеостазын сақтап тұруына келеді. Ағзада энергетикалық рецепторлар қандағы калоригенді молекулалардың аздаған мөлшерінің өзгеруін сезеді. Оларға: глюкоза, аминқышқылдар, кетон денелері мен май қышқылдары жатады. D-глюкозаның, L-аминқышқылының, кетон денелерінің және май қышқылдарының мөлшерін инсулин секрециясы стимулдейді. Ал метаболиттер (лактат, пируват, глицерин) оларға әсер етпейді. Кетон денелері, май қышқылдары мен аминқышқылдар глюкозаның белгілі мөлшерінде олар стимулденеді. Глюкозаның қан сары суында көрінуі инсулин бақылауындағы 2 ауыспалы процесске байланысты: глюкозаның тінге утилизациясы мен глюкозаның қанға өтуі.
Глюкоза қанға асқазан-ішек жолымен түсіп, ұйқы безіндегі b-клеткадан инсулиннің одан әрі шығуына әсер етеді. Белоктар мен аминқышқылдар инсулинді стимулдейді. Аминқышқылдардың ішінде жоғары әсер ететіні аргинин мен лизин. Сонымен қатар инсулин секрециясына симпатикалық пен парасимпатикалық жүйелер, СТГ, бүйрек үсті безі, плацентарлы лактоген, экстроген және т.б әсер етеді. Инсулиннің глюкозаның стимуляциясына қарсы секрециясы 2 фазалы реакцияда жүреді: 1-ші фаза-тез, ерте инсулиннің босауы 1-2 минут, 2-ші фаза 25-30 минут ұзақтықта. Инсулиннің босатылу механизмі көп компонентті жүйе, мұнда негізгі рөлді цАМФ пен кальций иондары атқарады. Инсулиннің босау процесінің активтенуі клетка ішілік кальцийдің жоғарылауымен жүреді. Глюкоза есебінен кальцийдің клетка сыртынан клетка ішіне жылжуы жүреді. Оның кальмодулин мен кальций коплексінің диссоциация жылдамдығы өзгереді.
Глюкагон. Инсулиннің коммерциялық препараттарын алғаннан кейін ұйқы безінде гипогликемия тудыратын фактор, глюкагон бар екені анықталды. Глюкагон 29 аминқышқылдарының қалдықтарынан тұратын полипептид: NH2-Гис-Сер-Гли-Гли-Тре-Фен-Тре-Сер-Асп-Тир-Сер-Лиз-Тир-Лей-Асп-Сер-Арг-Арг-Ала-Гли-Асп-Фен-Вал-Глн-Три-Лей-Мет-Асн-Тре-СО2Н. Айта кетерлік, адам глюкагоны, шошқа және ірі қара малдың глюкагонының аминқышқылдық тізбегі бірдей кезекті болып келеді. Глюкагонның мол.м 3485 D. Кристаллды формада глюкагон екіншілік структурасы мол триммер. Глюкагонның биосинтезінің басында проглюкагонмен мол.м. 18000 D түзіледі және жартылай бұзылу кезеңі 1 сағатқа жуық. Глюкагон метаболизмі мен деградациясы бауыр мен бүйректе жүреді. Лангерганс аралшығының a-жасушасымен секрецияланатын глюкагон басында жасуша аралық кеңістікке және интерстициалды сұйықтыққа түседі, сосын қанмен порталды вена арқылы бауырға өтеді бұл жерде гликогенолиз күшейеді, гликоген синтезін және глюкоза ыдырауын төмендетеді, глюконеогенез және кетон денелерінің түзілуін жоғарылатады. Осы әсерлердің бірігуі глюкозаның бауырдан шығуына және түзілуінің ұлғаюына әкеледі. Шеткері тіндерде глюкагон липолитикалық әсер етіп, липолизді жоғарылатады, липогенез және белок синтезін төмендетеді. Липолиз гормонға сезімтал липазамен белсенеді. Организмде глюкагон транспорты глобулиндермен байланысқан күйде жүреді деген мүмкіндік жоққа шығарылмайды. Бұл арқылы қан плазмасындағы глюкагонның жоғалуының жартылай кезеңі 3-16 минут аралығында. Глюкагонның бос формалары қаннан тез жоғалады және метаболизденеді, ал плазма белогымен қосылған глюкагон ақырын метаболизденеді. Порталды венада глюкагон концентрациясы 300 ден 4500 пг/мл дейін, ал перифериялық қанда 90 пг/мл дейін және аргинин немесе панкреозимин еңгізгенде 1200 пг/мл дейін жоғарылайды. Глюкаганға рецепторлар егеуқұйрық бауырының плазматикалық мембранасынан алынатындары гликолипопротеидтарға жатады (мол.м. шамамен 190 000 D) және бірнеше суббірліктен тұрады (мол.м. шамамен 25 000 D). Рецепторлардың бейімділігі сәйкес гормонмен өзара қатынасы өткінші және бірнеше факторға байланысты. Ұзақ уақыт ашығу, инсулинді жетіспеушілік немесе глюкагонды экзогенді еңгізгеннен глюкагонның рецептормен байланысуы төмендейді. Бірақ, осындай кері реттелуге қарамастан глюкогенннің әсерінен аденилатциклазаның белсену процессі өзгермейді. Бұл жағдай басқа рецепторлардың гормонымен жоғарғы қабілетке ие болуымен байланысты. Глюкагонның негізгі гликогенолитикалық әсері бауырда жүреді, онда ол гепатоцитті рецепторлармен байланысып, аденилатциклазаны белсендендіреді, ол АТФті цАМФке айналдырады. Әрі қарай цАМФке тәуелді протеинкиназа белсеніп, фосфорилазукиназаны белсендіреді. Соңғысы белсенді емес фосфорилазаны активті формасына ауыстырады (фосфорилаза А ), осының әсерінен гликогенолиз жылдамдайды. Осымен қатар протеинкиназа гликоген синтезінінің белсенділігін жояды, осыған байланысты гликогенсинтезі төмендейді.
Глюкагон бұзылысы бауыр мен бүйректе жүреді. Глюкагонды бұзатын ферментті жүйе кейбір деректерге қарағанда глутатион – инсулин – трансгидрогеназадан ерекшеленеді; басқа деректерге қарағанда инсулин – спецификалық протеза глюкагонның және де инсулиннің бұзылуына қатысады. Өт арқылы шамамен a-жасушалармен секрецияланатын 0,5 мг/тәулік глюкагон бөлінеді. Көрсетілгендей гликоген гликогенолитикалық және глюконеогендік қасиетке ие. Бұл жерде организмдегі негізгі рөлі ОЖЖ тіндеріне қалыпты мөлшерде жеткізу үшін қандағы глюкоза гомеостазын, глюкозаның бауырдан шығуын қалыптасуын реттеу. a-жасушалар b-жасушалар сияқты жасушадан тыс кеңістікте және қандағы глюкозаның аздаған өзгерістеріне сезімтал, глюкагон және инсулин секрециясының жылдамдығы өзгеруіне байланысты. Осылайша қандағы глюкоза мөлшерін негізінен инсулин және глюкагон секрециясы демеп отырады. Ашқарынға салыстырғанда аштық кезінде немесе көмірсуларды қабылдауды шектеген кезде 40-48 сағаттан кейін қанда глюкагон мөлшері 50-100% көбейеді. Глюкагон секрециясындағы бұл өзгерістер қандағы инсулин концентрациясы азаюына әкеледі, осыған байланысты инсулин және глюкагон арақатынасының деңгейі 0,4 ке дейін төмендейді (қалыпты жағдайда 3,0). Глюкагон түзілуінің жоғарылауы гликогенолиз және глюконеогенез жоғарылауына және гликоген қоры азаюына әкеледі. Инсулин секрециясы төмендеуі липолизды стимуляциялайды, глюкагон жоғары секрециясы бос май жасушаларының кетон денелерінде конверсиясы үшін қажет. Қалыпты жағдайда a- және b-жасушалардың адекватты функциясы кезінде ұзақ уақыт ашығу кезінде де гипогликемия дамымайды. Гипергликемия глюкагон секрециясын азайтады, бірақ механизмі әлі анықталмаған. Қандағы глюкоза мөлшері өзгеруіне сезімтал және жоғарылауында глюкагон секрециясын, түзілуін төмендететін a-жасушалар құрамында спецификалық глюкорецепторы бар деген болжам бар. Глюкоза деңгейі жоғарылауы кезінде түзілістердің көбеюіне жанама түрде глюкагон секркциясы төмендеуіне және қандағы глюкоза деңгейінің жоғарылауына жауап ретінде инсулин бөлінуіне әкелуі мүмкін деген де болжам бар. Амин қышқылдарды қабылдау немесе инфузиясы глюкагон босап шығуын стимулдейді, ал қандағы бос май жасушалары концентрациясының жоғарылауы глюкагонның плазмадығы мөлшерін төмендетеді. Асқазан-ішек жолдарының гормондары глюкагон секрециясына көп әсер етеді. Гастрин, нейротензин және Р заты, бомбензин, панкреозимин-холецистокинин, асқазан ингибиторлы полипептид, вазоактивті ішектік полипептид глюкагон продукциясын жоғарылатады, ал секретин босап шығуын төмендетеді. Ұзақ уақыт физикалық жүктеме, күйзеліс кезінде глюкагон секрециясы жоғарылауы және инсулин бөлінуінің төмендеуі байқалады. L-дофты еңгізу сау адамдарда глюкоза, инсулин, глюкагон мөлшерін жоғарылатады, гипоталамустағы дофаминергиялық рецепторларды немесе панкретиттік аралшалардығы a- және b-жасушаларды ынталандыруы арқылы, ал серотонин a-жасушалардың секреция белсенділігін төмендетеді
Соматостатин. Алғаш соматостатинді R. Guillemin 1973 жылы қойдың гипоталамусынан жасап шығарылды. Бұл гипофизотропты гормон гипофиздің алдыңғы бөлігі соматотрофты өсу гормонының босап шығарушы есебінде қызмет етеді. Жоғарыда гипоталамиялық гормонның механизмімен қызметі сипатталған болатын. Сонымен қатар, соматостатин гипоталамустан өзге Лангерганс аралшаларындағы Д-жасушаларында да өндіріледі. Бұл жасушалар орналасуы бойынша аралық бөлікте болады, яғни аралшаның перифериялық бөлігіндегі а-жасушалары мен аралшаның орталық бөлігіндегі орналасқан б-жасушалар аралығында орналасқан. Д-жасушалары ерекше функция атқарады: жергілікті өтпелі жасушадан жасушаға көшіру қызметін атқарады. Электронды микроскопты зерттеулер барысында жасушалар арасындағы көпірлер есебінен гормондар жасуша аралық кеңістікке шықпай-ақ өзінара байланысу тізбегі арқылы 800 D кіші орын ауыстырулар үрдісшелері анықталған. Соматостотин адам мен жануардағы глюкагон мен инсулин секрециясын тежейді. Соматостатин босап шығуына лейцин, аргинин, глюкоза, панкреозим – олецистокинин, гастрин, асқазан ингибирлеуші полипептид және секретин мен цАМФ әсер етеді. Норадреналин мен диазоксид соматостатин босап шығуын тежейді. Жоғарыда айтып кеткендей, соматостатиннің әсерінен асқазан-ішек трактісінің гастринді босатуы тежеледі және гастрин стимулдеуші тұзды қышқыл секрецияны, панкреозим –холецистокининді босатуы, өттің жиырылуы, ішек абсорбциясы мен асқазан-ішек трактісінің тамырларға қан ағуы тежеледі. Асқазан-ішек жолына астың түсуі асқазан-ішек гормондарының бөлінуін тудырады (әсіресе соматостатин), ол ұйқы безінің аралшасының a- мен b-клеткасына әсер етеді. Оның қызметі қандағы глюкоза мөлшерін нормада ұстап тұру. Соматостатин секрециясының өзгеруі кейбір патологиялық жағдайларда анықталады.Тышқандарда семіздік пен гипергликемия кезінде соматоcтатин төмендейді, Лангерганс аралшаларында b-клеткалары азаяды, инсулин тәуелді қант диабетінде және тышқандарда b-клеткалардың стрептозотоцинмен бұзылғанда d-клеткалар үлкейеді. Ол олардың функционалды активтілігін көрсетеді.
Панкреатикалық полипептид. Лангерганс аралшығындағы РР-клеткасында синтезделеді. Ол 36 аминқышқыл қалдықтарынан тұратын мол.м. 4200 D полипептид. Инсулин тәуелді қант диабетімен ауыратын науқастардың панкреатикалық полипептид секреттейтін ұйқы безінен гиперплазиялық клеткалар табылды. Сирек жағдайда ұйқы безінде инсулинге тәуелді емес қант диабетінде болады.
Ұқсас материалдарды қарай кетіңіз:
- Ұйқы без кистасын емдеу
- Портальды гипертензия синдромы
- Панкреатит
