Средства, влияющие на кровь

Средства, влияющие на кровь

Принципы лекарственной терапии анемического синдрома

Анемия – это патологическое состояние, при котором снижается количество гемоглобина в крови и/или уменьшается общий объём эритроцитов. Анемия не считается заболеванием, но тесно связана с отклонениями работы внутренних систем организма. Анемия любой степени приводит к нарушениям дыхательной функции крови, из-за чего происходит кислородное голодание тканей. Различные виды анемий выявляются у 10-20% населения, в большинстве случаев у женщин.

По этиологии и патогенезу различают:

1) анемии вследствие недостатка железа (железодефицитные анемии);

2) анемии вследствие недостатка некоторых витаминов (В₁₂-дефицитная, фолиеводефицитная, Е-дефицитная);

3) анемии вследствие недостатка белков (белководефицитная).

Наиболее часто встречаются анемии, связанные с дефицитом железа (около 90% всех анемий), реже анемии при хронических заболеваниях, еще реже анемии, связанные с дефицитом витамина В₁₂ или фолиевой кислоты (мегалобластные), гемолитические и апластические. Возможно сочетание железодефицитной и В₁₂-дефицитной анемий. Помимо этого очень значительна роль наследственных нарушений эритропоэза, недостаточности меди и магния.

Различают гипохромные и гиперхромные анемии. Гиперхромные анемии возникают при дефиците витаминов группы В (фолиевой кислоты – Вс и цианокобаламина – В₁₂). Все остальные анемии – гипохромные, среди которых первое место занимают железодефицитные анемии.

    Симптомы анемии: слабость, головокружение, одышка, сердцебиение, бледность кожных покровов, слизистых оболочек; при остром малокровии – опалость щек и глаз, заострение носа; лицо и конечности нередко холодеют, на теле выступает липкий пот, пульс слабый и частый, появляются головокружение, тошнота и рвота.

• Рисунок 5 – Картина крови при железодефицитной анемии

Лечение гипохромной анемии препаратами железа

• В окружающей среде железо находится в форме окиси, гидроокиси или полимеров. Бактерии и растения продуцируют хелатирующие вещества, способные экстрагировать железо в большом количестве. У животных и человека хелатирующим фактором служит соляная кислота желудочного сока.
• Причины, ведущие к дефициту железа в организме:
• недостаточное поступление железа в организм;
• плохое всасывание из кишечника (синдром мальабсорбции, воспалительные заболевания кишечника, прием тетрациклинов и других антибиотиков);
• избыточная кровопотеря (глистная инвазия, носовые и геморроидальные кровотечения);
• повышенный расхода железа (интенсивный рост, инфекции).

Основными лекарственными средствами, применяемыми при гипохромной анемии являются препараты, содержащие железо.

Фармакокинетика препаратов железа

Всасывание железа происходит в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тонкого кишечника. Всасывание железа возрастает при дефиците железа в пище, истощении его депо, усилении эритропоэза. Железо всасывается в два этапа. На первом этапе железо захватывается клетками слизистой кишечника. Поддерживается этот процесс фолиевой кислотой и аскорбиновой кислотой, а также цианокобаламином. На втором этапе всасывания происходит транспортировка железа через клетку слизистой и отдача его в кровь.

Биодоступность Fe²⁺ в три раза выше, чем Fe⁰  и Fe³⁺ . Неионизированное железо окисляется в Fe²⁺ под влиянием соляной кислоты желудочного сока, Fe³⁺ восстанавливается в Fe²⁺ при участии аскорбиновой кислоты. Всасывание Fe²⁺ стимулируют компоненты мясной пищи – гем, пептиды, аминокислоты, витамин В₁₂, а также фруктоза. Сначала происходит активный захват водорастворимых комплексов Fe²⁺ щеточной каемкой энтероцитов (ее функцию поддерживает фолиевая кислота). В энтероцитах Fe²⁺ транспортируется по направлению к серозной поверхности либо простой диффузией по градиенту концентрации, либо в комплексе с белком-переносчиком.

В крови Fe²⁺ окисляется в Fe³⁺ и связывается с транспортным β-глобулином – апотрансферином. Комплекс апотрансферрина с Fe³⁺  называется трансферрин (сидерофиллин). Трансферрин избирательно доставляет Fe³⁺ в костный мозг, ретикулоэндотелиальную систему, скелетные мышцы.

Фармакодинамика препаратов железа.

Железо является важнейшим компонентом ряда ферментов как геминовой, так и негеминовой структуры. Геминовые ферменты: гемо- и миоглобин; цитохромы (Р-450); пероксидазы; каталазы. Негеминовые ферменты: сукцинатдегидрогеназа;  ацетил-КоА-дегидрогеназа; НАДН-дегидрогеназа др. При недостатке железа снижается содержание гемоглобина (цветовой показатель меньше единицы), а также активность дыхательных ферментов в тканях (гипотрофия).

Рисунок 6 – Фармакокинетика препаратов железа

Классификация препаратов железа

1. Препараты для энтерального введения :

А) препараты железа сульфата: тардиферрон, ферроградумент, актиферрин, фенюлс, ферроплекс, сорбифер-дурулес

Б) препараты железа хлорида: макрофер, ферроглюконат, хеферол

В) препараты железа окисного: мальтофер, тотема, феррум-лек

При применении препаратов железа, их нельзя сочетать с солями кальция, фосфатами, тетрациклином, а также с молоком, молочными продуктами, чаем, кофе, яйцами, хлебными злаками, бобовыми, с препаратами содержащими Са²⁺.

2. Препараты для парентерального введения:

А) Препараты железа для в/м введения: жектофер, феррум-лек, фербитол

Б) Препараты железа для в/в введения: ферковен, феррум-лек, феррлецит

Скорость наступления терапевтического эффекта при парентеральном введении железа такая же, как при назначении внутрь, однако количество ферритина восстанавливается быстрее.

Гино-тардиферон — таблетки, в состав которых входят железа сульфат, фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, мукопротеоза. Применяют для профилактики и лечения железодефицитной анемии с дефицитом фолиевой кислоты, при скрытом дефиците железа с одновременным дефицитом фолиевой кислоты у женщин в период беременности.

Ферроплекс — драже, содержащие по 50 мг железа сульфата и 30 мг аскорбиновой кислоты.

Тардиферон, ферро-градумет, хеферол  (капсулы железа фумарата) – препараты пролонгированного действия.

Ферковен содержит в своем составе железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов.

Сорбифер дурулес — драже, содержащие железа сульфат и аскорбиновую кислоту. Не назначают детям до 12 лет.

Тотема — раствор для приема внутрь в ампулах (железа глюконат, меди глюконат, марганца глюконат). Содержимое ампул растворяют в воде или любом напитке, не содержащем спирт. Принимают натощак.

Феррум Лек — раствор для внутримышечного введения в ампулах, содержащий Fe³⁺ в форме комплекса с мальтозой.

Побочные эффекты препаратов железа

Пероральные препараты железа снижают аппетит, вызывают боль в животе, тошноту, рвоту, колики, диарею или запор (связывают сероводород). В просвете кишечника ионы железа денатурируют белки слизистой оболочки с развитием воспаления. Лучше переносятся препараты железа длительного действия.

Железо, образуя сульфид железа при реакции с сероводородом, окрашивает зубы, кал и реже, мочу в черный цвет. У детей длительный прием препаратов железа в больших дозах может вызвать рахит, так как нарушается ассимиляция фосфора.

При окислении двухвалентного железа в трехвалентное образуются свободные радикалы, вызывающие перекисное окисление мембранных липидов, модификацию клеточных белков, ДНК и РНК. Препараты железа на основе гидроксиполимальтозного комплекса, содержащие Fe³⁺, не провоцируют оксидативный стресс.

При введении препаратов железа в мышцы возникает боль, образуются инфильтраты. Вливание соединений железа в вену сопровождается у некоторых пациентов появлением флебита, головной боли, головокружения, тошноты, рвоты, металлического вкуса во рту, тахикардии, лихорадки, генерализованной лимфаденопатии, крапивницы, артралгии.

Возможны такие серьезные осложнения, как анафилактический шок, энцелофапатия с судорожным синдромом, гемолиз, гемохроматоз, лейкоцитоз, патология почек.

Противопоказания к применению: при гипохромной анемии на фоне нормального или избыточного содержания железа в организме, нарушении утилизации железа в костном мозге (гемохроматоз, апластическая, гемолитическая   анемия), лейкозе. Парентеральное введение железа противопоказано при тяжелой коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, остром гломерулонефрите, активном пиелонефрите, гепатите, почечной недостаточности, аллергических заболеваниях.

Интоксикация препаратами железа

Препараты железа в токсической концентрации могут повреждать эндотелий сосудов, вызывать массивный гемолиз, паралич артериол и венул, падение АД, повышать проницаемость капилляров, уменьшать объем циркулирующей крови. Избыточное количество ферритина поступает в общий кровоток, что сопровождается коллаптоидной реакцией (фер­ритин является шокогенным сосудорасширяющим агентом), ацидо­зом (торможение аэробного гликолиза), гипопротромбинемией (на­рушение функций печени), тромбоцитопенией.

Симптомы интоксикации преепаратами железа: рвота коричневыми масса­ми, кровавый понос, коллаптоидное состояние (частый, слабый пульс, низкое артериальное давление). В тяжелых случаях отмечаются за­темненное сознание, кровоточивость, цианоз, отек легких, судороги, кома.

В комплекс лечебных мероприятий при отравлении железом входит введение антидотов – дефероксамина или тетацина-кальция, промывание желудка растворами натрия гидрокарбоната и дефероксамина, ликвидация шока, коллапса, дегидратации, ацидоза.

Дефероксамин (десферал) образует со свободным Fe³⁺ крови хелатный комплекс фероксамин, элиминируемый почками. Он не взаимодействует с Fe²⁺ гемоглобина, Fe³⁺ трансферрина, железом дыхательных ферментов, а также с другими ионами. Препарат противопоказан при беременности.

Для комплексного лечение анемии используются препараты микроэлементов и витаминов:

Коамид (комплексное соединение кобальта и никотинамида) способствует усвоению железа, стимулирует процессы его преобразования, в том числе синтез гемоглобина, увеличивает продукцию эритропоэтина почками. Применяется при железодефицитной анемии, гипопластических анемиях, при сидеробластных анемиях, резистентных к препаратам железа.  Побочные эффекты: тошнота, головокружение.

Меди сульфат. Медь способствует всасыванию железа в кишечнике и включению железа в гемоглобин, являясь составной частью гемостимулина.

Тиамина бромид  (витамин В₁) способствует  усилению желудочной секреции,  улучшению усвоения пищевого железа

Аскорбиновая кислота (витамин С) образует комплексы с железом, хорошо усваивающиеся в кишечнике. Восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное, чем также способствует его усвоению и препятствует раздражению слизистой оболочки кишечника.

Токоферола ацетат (витамин Е) активирует синтез гема, тормозит пероксидное окисление липидов клеточных мембран эритроцитов, предотвращая клеточный гемолиз.

Пиридоксин (витамин В₆) может нормализовать кроветворение у больных с сидеробластной анемией (врожденной и приобретенной). У таких больных нарушается синтез гемоглобина и обнаруживается накопление железа в перинуклеарных митохондриях эритроидных клеток.

Рибофлавин (витамин В₂) косвенно способствует синтезу глобина, чем тоже увеличивает образование гемоглобина.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) синтезируется в организме микрофлорой кишечника, а также поступает вместе с мясной и молочной пищей.

Фармакокинетика: всасывание витамина В₁₂ возможно только при наличии в желудке гастромукопротеина — внутреннего фактора Кастла, который секретируется париетальными клетками слизистой оболочки желудка. В комплексе с гастромукопротеином витамин В₁₂ достигает дистальных отделов слепой кишки, где ресорбируется через высокоспецифический рецепторно-транспортный механизм. В кровь цианокобаламин поступает в свободном состоянии и до 93 % его соединяется с глобулином. Из крови он переходит в печень, где превращается в активную форму — кобамамид.

Кобамамид входит в состав различных восстанавливающих ферментов, в частности в редуктазу, которая переводит неактивную фолиевую кислоту в биологически активную фолиниевую кислоту. Тем самым витамин В₁₂ активизирует процессы кроветворения; регенерацию тканей. Кобамамид также необходим для образования дезоксирибозы и способствует синтезу ДНК; завершению синтеза эритроцитов; защите эритроцитов от гемолиза; улучшению синтеза миелина.

Показания к применению: при злокачественных мегалобластических анемиях Аддисона-Бирмера и после резекции желудка, кишечника; при дифилоботриозе у детей; при длительных кишечных инфекциях; при лечении гипотрофий недоношенных детей; при радикулитах (улучшает синтез миелина); при гепатитах, интоксикациях (способствует образованию холина, препятствующего образованию жира в гепатоцитах); при невритах, параличах.

Фолиевая кислота (витамин Вс). Основной ее источник – микрофлора кишечника. Поступает и с пищей (бобы, шпинат, спаржа, салат; яичный белок, дрожжи, печень). В организме она превращается в тетрагидрофолиевую (фолиниевую) кислоту, необходимую для синтеза нуклеиновых кислот и белков. Это превращение происходит под влиянием редуктаз, активируемых витамином В₁₂, аскорбиновой кислотой.

Особенно важно влияние фолиниевой кислоты на деление клеток быстро пролиферирующих тканей – кроветворной и слизистой оболочки ЖКТ. Фолиниевая кислота необходима для синтеза гемопротеидов, в частности гемоглобина. Она стимулирует эритро-, лейко- и тромбоцитопоэз. При хронической недостаточности фолиевой кислоты развивается макроцитарная анемия, при острой – агранулоцитоз и алейкия.

Показания к применению: вместе с цианокобаламином применяют при мегалобластической анемии Аддисона-Бирмера; при беременности и лактации;  при лечении больных с железодефицитными анемиями, так как фолиевая кислота необходима для нормального всасывания железа и включения его в гемоглобин.

Стимуляторы эритропоэза при лечении анемии

Эритропоэтины (ЭПО) принадлежат к семейству цитокинов, т. е. гормоноподобных иммуномодуляторов, играющих роль межклеточных медиаторов при иммунном ответе и многих других физиологических и патологических реакциях. В организме человека ЭПО образуется преимущественно в почках, в основном в перитубулярных интерстициальных фибробластах коры, отчасти в печени (только 10—15 % общей продукции).

Механизм действия. ЭПО является одним из центральных регуляторов образования эритроцитов в организме млекопитающих, первичным медиатором нормальной физиологической реакции на гипоксию. Основная особенность ЭПО — контроль пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда в костном мозге. Другая важная особенность ЭПО — это свойство предотвращать апоптоз эритроидных клеток-предшественников на поздних стадиях развития путем торможения их фагоцитоза макрофагами.

Для фармакотерапии анемий применяются рекомбинантные эритропоэтины человека — очищенные гликопротеины, стимулирующие эритропоэз. Они синтезируются в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий эритропоэтин человека. По биологическим и иммунологическим свойствам идентичны эритропоэтину человека, выделяемому из почки.

Эпоэтины альфа и омега эффективны при анемии, обусловленной хронической почечной недостаточностью. Их вводят парентерально в условиях стационара. Эффект развивается через 1—2 нед, нормализация кроветворения — через 8—12 нед. Если не ликвидировать ХПН, эффект ЭПО через 3 нед после отмены препарата исчезает.

Побочные эффекты: повышение АД, тахикардия, тромбозы, аллергические и иммунопатологические реакции.

Противопоказания к применению: неконтролируемая артериальная гипертензия, беременность, лактация. Безопасность применения препаратов в детском возрасте не установлена.

Стимуляторы лейкопоэза

Лейкоциты выполняют в организме защитную функцию, они поглощают высокомолекулярные вещества, которые проникли во внутреннюю среду — белки, токсины, а также умершие клетки, минеральные частички.

Нарушения лейкопоэза, сопровождающиеся уменьшением количества лейкоцитов, могут возникать вследствие токсического воздействия на костный мозг больших доз ядовитых и лекарственных веществ (бензол, противоопухолевые средства, производные пиразолона, сульфаниламидные препараты, левомицетин, производные фенотиазина, диакарб, тубазид и др.), вследствие лучевых поражений. Механизмы развития патологии лейкопоэза связывают с нарушением синтеза нуклеиновых кислот и белка, необходимых для построения клеток.

При заболеваниях, сопровождающихся лейкопенией (гранулоцитопенией), применяют стимуляторы лейкопоэза, т. е. препараты, ускоряющие продуцирование лейкоцитов в костном мозге и восстанавливающие их нормальное количество в крови.

Метилурацил и пентоксил, производные пиримидина (превращающийся в организме в метилурацил) применяют при легких формах лейкопений. Оба препарата стимулируют синтез нуклеиновых кислот, белков, деление клеток, лейкопоэз, регенерацию тканей, например, у больных с ожогами, переломами костей, длительно не заживающими ранами, язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, повышают неспецифическую и специфическую резистентность организма. Однако во время инфекции их нельзя назначать, так как они могут быть утилизированы микроорганизмами, что будет способствовать делению последних и дальнейшему развитию инфекционного заболевания.

Побочные эффекты: прием этих препаратов может сопровождаться возникновением аллергических реакций в виде сыпей, головными болями, головокружением.

При более тяжелых формах лейкопений, возникающих, например, при лечении больных цитостатиками и лучевой терапией, применяют синтетический препарат лейкоген и рекомбинантные или очищенные человеческие колониестимулирующие факторы.

Лейкоген стимулирует лейкопоэз при агранулоцитозе, возникшем по разным причинам. Препарат противопоказан при лимфогранулематозе и лейкозах.

Натрия нуклеинат — натриевая соль нуклеиновой кислоты, полученная гидролизом дрожжей, стимулирует деятельность костного мозга, в частности лейкопоэз, ускоряет регенерацию, активизирует фагоцитарную активность макрофагов и факторов неспецифического иммунитета, функцию лимфоцитов и пр.

Граноцит (ленограстим) — рекомбинированный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, участвующий в продукции гранулоцитов, макрофагов, мегакариоцитов. Он индуцирует освобождение фанулоцитов из костного мозга, повышая их число в периферической крови, активирует фагоцитоз и цитотоксичность зрелых гранулоцитов. Граноцит устраняет миелосупрессию у больных, получающих цитостатики, укорачивает длительность лейкопении, в результате чего у больного повышается неспецифическая резистентность, реже возникают (или не возникают совсем) вторичные инфекции.

Побочные эффекты: лейкоцитоз, тромбоцитопения, иногда боли в мышцах и костях, боль в месте инъекции.

Лейпоген (филграстим) — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека, высокоочищенный препарат. По механизму действия, показаниям к применению и нежелательным эффектам сходен с граноцитом. Его не рекомендуют назначать при тяжелых заболеваниях почек и печени.

Лейкомакс (молграмостин) — рекомбинированный гранулоцитарно-макрофагальный, колониестмулирующий фактор, увеличивает образование колоний и пролиферацию гранулоцитов, моноцитов, макрофагов, стимулирует фагоцитарную и цитотоксическую функцию зрелых гранулоцитов в отношении бактерий и клеток злокачественных опухолей. Применяют при различных нейтропениях, апластической анемии, пересадке костного мозга, лейкопениях, связанных с инфекцией (СПИД).

Побочные эффекты: нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия, диарея, боли в животе), судороги, миалгии, головные боли, головокружения, парезы, спутанность сознания из-за повышения внутричерепного давления, нарушений мозгового кровообращения. Могут возникать нарушения функции сердечно-сосудистой системы, артериальная гипотензия, сердечная аритмия, сердечная недостаточность, отек легких, повышение капиллярной проницаемости, отеки, экссудативный перикардит. Возможны аллергические реакции в виде сыпей, зуда.

Принципы лекарственной терапии миело- и лимфопролиферативного синдрома

Миелопролиферативный синдром – состояние повышенного костномозгового кроветворения (всех ростков или преимущественно одного). Характеризуется эритроцитозом, нейтрофилией и тррмбоцитозом. Наблюдается при болезни Вакеза, миелофиброзе, геморрагической тромбоцитемии, хроническом миелолейкозе.

Лимфопролиферативный синдром – патология кроветворной системы с поражением лимфоцитарного ростка. Проявляется такими заболеваниями, как лимфома, лимфоаденопатия, лейкозы и др.

В лечении миело- и лимфопролиферативного синдрома важное место отводится иммунодепрессантам (цитостатикам).

Азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат блокируют деление лимфоцитов и других клеток в фазе синтеза ДНК. Эти препараты наиболее эффективны в период максимальной пролиферации иммунокомпетентных клеток, т.е. на 1—2-й день после иммунизации. Механизмы действия таких препаратов заключаются в нарушении синтеза нуклеотидов, угнетении полимеризации РНК и ДНК, в образовании «дефектных» (нестабильных) молекул ДНК.

Миелосан угнетает пролиферацию лимфоцитов на всех фазах клеточного цикла.

Механизм действия заключаются в алкилировании (присоединении углеводородных радикалов) различных метаболитов клетки, особенно ДНК, а также а интеркаляции (встраивании) в ДНК и предупреждении активации генома клетки, необходимой для ее пролиферации.

Циклофосфан оказывает цитостатическое и цитоцидное действие, т.е. не только тормозит деление пролиферирующих клеток, но и угнетает жизнедеятельность покоящихся (непролиферирующих) лимфоцитов. В связи с этим угнетает иммунные реакции при введении как до, так и после контакта с антигеном. По молекулярным механизмам действия циклофосфан идентичен миелосану и другим циклоспецифичным препаратам, обладающим способностью алкилировать ДНК.

Циклоспорин блокирует активацию иммунокомпетентных клеток под влиянием антигена, что препятствует их пролиферации. Отчасти это может быть связано с тем, что циклоспорин угнетает синтез Т-хелперами интерлейкина-2 и препятствует экспрессии чувствительных к интерлейкину-2 рецепторов на мембранах эффекторных лимфоцитов (Т-киллеров, естественных киллеров, В-лимфоцитов). Препарат обладает высокой нефротоксичностью и в связи с этим может вызывать нарушения функции почек. Кроме циклоспорина продукцию интерлейкинов нарушают препараты глюкокортикоидов, циклофосфан и другие иммуносупрессоры.

Показания к применению: с целью подавления иммунных реакций организма при трансплантации органов и тканей (пересадке аллогенного сердца, почек и др.), для предупреждения развития реакции «трансплантат против хозяина» при пересадке аллогенного костного мозга; гематологические заболевания: лимфогранулематоз, лимфосаркома, неходжкинские лимфомы, ретикулосаркома, остеогенная саркома, множественная миелома, хронические лимфо- и миелолейкозы, острые лимфо-, миело- и монобластные лейкозы, опухоль Вильмса, саркома Юинга, грибовидный микоз, семинома яичка; аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, псориатический артрит; системные заболевания соединительной ткани, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром, подавление реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания к применению иммунодепрессантов: гиперчувствительность, тяжелое угнетение функции костного мозга (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), цистит, задержка мочеиспускания, беременность, период лактации.

Тактика клинического применения иммунодепрессантов сводится к длительному комбинированному назначению нескольких препаратов. Критериями эффективности лечения являются клинические данные и результаты лабораторных исследований иммунного статуса больных (содержание иммуноглобулинов, общее количество Т- и В-лимфоцитов, реакция бластотрансформации и др.).

Побочные эффекты иммунодепрессантов обусловлены поражением быстро пролиферирующих тканей различных систем:

• Органы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
• Пищеварительная система: тошнота, рвота, анорексия, стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор, геморрагический колит, желтуха, нарушение функции печени
• Кожные покровы: алопеция (обратима после завершения лечения или во время продолжительного лечения; волосы могут отличаться по структуре и цвету), кожная сыпь, пигментация кожи, изменения ногтей, нарушение регенерации.
• Мочевыделительная система: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (вплоть до летального исхода), фиброз мочевого пузыря (в т.ч. распространенный) с сопутствующим циститом или без него, атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря в моче. При применении в высоких дозах – нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия (на фоне гиперурикемии).
• ССС: кардиотоксичность в т.ч. выраженная сердечная недостаточность на фоне геморрагического миокардита.
• Дыхательная система: интерстициальный легочный фиброз (при длительном введении высоких доз).
• Репродуктивная система: нарушение спермато- и овогенеза (стерильность может иметь необратимый характер), аменорея (обратимая в течение нескольких месяцев после прекращения терапии), олиго- или азооспермия (связана с повышением концентрации гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона;
• Прочие: развитие тяжелых инфекций; приливы крови к коже лица или гиперемия лица, головная боль, повышенная потливость; развитие вторичных злокачественных образований.
• Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд кожи.

ЛС, влияющие на систему свертывания крови

Жидкое состояние крови и целостность кровеносного русла являются необходимыми условиями жизнедеятельности организма.
Эти условия создает система свертывания крови, сохраняющая циркулирующую кровь в жидком состоянии.

Участие различных факторов в процессе образования тромба в интактном сосуде приводит к сложному многокопонентному процессу не лишенному противоречий. Система гемостаза обеспечивает с одной стороны – сохранение жидкого состояния крови, а с другой – предупреждение и остановку кровотечений путем поддержания структурной целостности стенок кровеносных сосудов и быстрого тромбирования последних при повреждениях.

Рисунок 7 – Свертывание крови

Для облегчения понимания механизмов действия ЛС, влияющих на систему свертывания крови, необходимо помнить о ключевой роли фибрина и тромбоцитов в образовании тромба. Выделяют: сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, обеспечивающий прекращение кровотечений из микроциркуляторных сосудов путем образования тромбоцитарных тромбов (первичный гемостаз); коагуляционный ферментативный гемостаз, который обеспечивает остановку кровотечений путем образования фибринового тромба (остановка кровотечений в крупных сосудах).

Средства, повышающие свертываемость крови или кровоостанавливающие  средства (гемостатики)

Гемостатики – это ЛС, применяемые при кровотечениях. Механизм остановки кровотечения зависит от этиологического фактора и патогенеза его развития, от того, какие факторы свертывающей системы пострадали в первую очередь. Соответственно, кровоостанавливающие средства должны воздействовать на все виды гемостаза (тромбоцитарный, коагуляционыый, сосудистый), т.е. иметь различные точки приложения.

Классификация гемостатиков

1. Коагулянты (средства, стимулирующие образование фибринных тромбов):

а) прямого действия (тромбин, фибриноген);

б) непрямого действия (викасол, фитоменадион)

2. Ингибиторы фибринолиза: а) синтетического происхождения (аминокапроновая кислота, амбен);

б) животного происхождения (апротинин, контрикал, пантрипин)

3. Стимуляторы агрегации тромбоцитов (хлористый кальций).
4. Средства, понижающие проницаемость сосудов:

а) синтетические (адроксон, этамзилат);

б) препараты витаминов (аскорбиновая кислота, рутин, галаскорбин);

в) препараты растительного происхождения (крапивы, тысячелистника, калины, водяного перца, арники и др.)

Коагулянты прямого действия

 (гемостатикия местного применения)

Тромбин, являясь естественным компонентом свертывающей системы крови. Вызывает эффект in vitro и in vivo, стимулируя образование фибринового тромба на месте их приложения.

Механизм действия: тромбин уменьшает силы электростатического отталкивания и в присутствии ионов кальции, способствует образованию полимера фибрина (но происходит это только на поврежденной поверхности сосуда).

Показания к применению: кровотечения из мелких сосудов и паренхиматозных органов (операции на печени, почках, легких, мозге). Используют местно в виде пропитанной раствором тромбина гемостатической губки, губки гемастатической коллагеновой, или просто прикладывая тампон, пропитанный раствором тромбина.

Рисунок 8 – Механизм действия тромбина

Фибриноген является непосредственным предшественником фибрина. Получают препарат из плазмы крови доноров. Механизм действия: под влиянием тромбина фибриноген превращается в фибрин, образующий тромбы.

Показания к применению: как средство скорой помощи при массивных кровотечениях (отслойка плаценты, гипо- и афибриногенемия, в хирургической, акушерской, гинекологической и онкологической практике). Назначают в вену, иногда местно в виде пленки, наносимой на кровоточащую поверхность.

Коагулянты непрямого действия

 (гемостатики резорбтивного действия)

Викасол – водорастворимый аналог витамина К. Эффект при пероральном приеме викасола развивается через 12-24 часа, при внутривенном введении – через 30 минут, при внутримышечном – через 2-3 часа.

Фитоменадион – другой синтетический препарат витмина К. Быстро всасывается и поддерживает пик концентрации до восьми часов.

Механизм действия: препараты витамина К стимулируют   синтез в печени протромбина (II фактор), проконвертина (VII фактор), а также IX и X факторов свертывающей системы.

Показания к применению препаратов витамина К: геморрагический синдром с гипопротромбинемией, вызванной снижением функций печени (гепатиты, циррозы печени), при длительном использовании высоких доз антибиотиков широкого спектра действия и сульфаниламидов, что может привести к недостатку витамина К; перед тяжелыми операциями для снижения кровоточивости.

Побочные эффекты: явления гиперкоагуляции при несоблюдении режима дозирования; гемолиз эритроцитов при внутривенном введении. Фармакологический эффект может быть ослаблен при одновременном назначении антагонистов витамина К (аспирин, НПВС, ПАСК, непрямые антикоагулянты, группы неодикумарина).

Ингибиторы фибринолиза

Кислота аминокапроновая (АКК) – синтетический препарат. Механизм действия: тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин путем воздействия на активатор профибринолизина и этим способствует сохранению фибринных тромбов.

Показания к применению: в клинике скорой помощи, при хирургических вмешательствах и при различных патологических состояниях, когда повышена фибринолитическая активность крови и тканей:

1) при и после операций на легких, простате, поджелудочной и щитовидной железах;

2) при преждевременной отслойке плаценты, длительной задержке в матке мертвого плода;

3) при гепатитах, циррозах печени, при портальной гипертензии, при использовании аппарата искусственного кровообращения;

4) при язвенных, носовых, легочных кровотечениях.

Побочные эффекты: миоглобинурия, острая почечная недостаточность, тошнота, диарея, судороги, гипотония, головная боль, головокружение, шум в ушах, заложенность носа, кожные высыпания.

Стимулятор агрегации тромбоцитов

Кальция хлорид

 Механизм действия: кальций, как один из факторов свертывающей системы (IV), непосредственно участвует в агрегации и адгезии тромбоцитов, а также способствует образованию тромбина и фибрина. Ионы кальция активизируют фосфолипазу А₂, что ведет к выделению из фосфолипидов арахидоновой кислоты. Одним из метаболитов арахидоновой кислоты является тромбоксан А₂, сильный индуктор агрегации, сосудосуживающий фактор. Таким образом, препараты кальция стимулируют образование и тромбоцитарных, и фибринных тромбов, а также снижают проницаемость капилляров.

Показания к применению:

1) как средство, уменьшающее проницаемость сосудов, при геморрагических васкулитах;

2) как кровоостанавливающее средство при легочных, желудочных, носовых, маточных кровотечениях, а также перед операцией;

3) при кровотечениях, связанных со снижением кальция в плазме крови (после переливания больших количеств цитратной крови, плазмозаменителей).

Побочные эффекты: при внутривенном введении отмечается ощущение жара; при быстром введении возможна остановка сердца, снижение артериального давления; при подкожном и внутримышечном введении кальция хлорида развивается некроз мягких тканей.

Средства, понижающие проницаемость сосудов

Аскорбиновая кислота – препарат витамина С, участвующий в регулировании окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, в регенерации тканей; влияет на проницаемость капилляров, свертываемость крови. Одной из важных физиологических функций аскорбиновой кислоты является ее участие в синтезе коллагена и проколлагена и нормализации проницаемости капилляров.

Показания к применению: препарат применяют с профилактической и лечебной целью при геморрагических диатезах, интоксикациях; авитаминозе витамина С (цинга или скорбут); инфекционных и вирусных заболеваниях: болезнях пародонта; при вялотекущих и плохо заживающих эрозиях и язвах слизистых оболочек.

Лучший эффект лечения наблюдается при комбинировании витамина с другими витаминами, особенно с витамином Р. Не следует назначать большие дозы витамина больным с повышенной свертываемостью крови, тромбофлебитами, при сахарном диабете.

Рутин, кверцетин – препараты витамина Р. К группе витамина Р относятся флавоноиды, обладающие способностью (особенно в сочетании с аскорбиновой кислотой) уменьшать проницаемость и ломкость капилляров.

Механизм действия: Совместно с аскорбиновой кислотой они участвуют в окислительно-восстановительных процессах, тормозят действие гиалуронидазы. Кроме того, флавоноиды обладают антиоксидантными свойствами, предохраняют от окисления аскорбиновую кисоту и адреналин.

Галаскорбин – комплексное соединение натриевых солей аскорбиновой и галловой кислот. По действию близок к аскорбиновой кислоте; галловая кислота обладает свойствами витамина

Показания к применению: внутрь применяют при заболеваниях, сопровождающихся нарушениями проницаемости сосудов (геморрагические диатезы, лучевая болезнь, капилляротоксикозы); местно при гингивите, парадонтите, лучевом стоматите.

Противопоказания: при гипертиреозе, повышенной свертываемости крови, гиперацидном гастрите, хронических запорах.

Средства, снижающие свертываемость крови (антитромботические средства)

Классификация

1. Антикоагулянты – средства, нарушающие образование фибринных тромбов:

а) прямого действия: гепарин и его препараты (фраксипарин, сандопарин, лиотон и др.), гирудин, лепирудин, цитрат натрия;

б) непрямого действия: неодикумарин, синкумар, фенилин, фепромарон и др.

2. Фибринолитики:

а) прямого действия: фибринолизин

б) непрямого действия: стрептолиаза, стрептокиназа, урокиназа, актилизе

3. Антиагреганты: ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, пентоксифиллин, тиклопидин, индобуфен, пентоксифиллин, реополиглюкин.

Антикоагулянты

Антикоагулянты прямого действия

Они снижают ферментативную активность тромбина (фактор свертывания IIа) непосредственно в крови. Поэтому их можно использовть in vivo и in vitro.

Гепарин – активатор антитромбина III, естественный противосвертывающий фактор, вырабатываемый мастоцитами. Нефракционированные препараты гепарина являются новогаленовыми препаратами, получаемые из кишечника свиней, легких и печени крупного рогатого скота. Коммерческие препараты гепарина отличаются не только по происхождению, но и по степени очистки и содержанию воды, поэтому их дозы выражаются не в граммах, а в международных единицах.

Механизм действия: Антикоагуляционный эффект гепарина проявляется в присутствии антитромбина III (ингибитора сериновых протеаз), образующего в крови комплекс с тромбином. В комплексе с гепарином антитромбин III инактивирует факторы свертывания: IIа (тромбин), IХа (аутопротромбин II), Ха (аутопротромбин III), ХIа (плазменный предшественник тромбопластина), ХIIа (фактор Хагемана), а также калликреин и плазмин.

Благодаря отрицательному заряду, в крови гепарин соединяется с положительно заряженными комплексами, сорбируется на поверхности мембран эндотелиальных клеток, макрофагов, ограничивая, тем самым, агрегацию и адгезию тромбоцитов.

Фармакологические эффекты препаратов гепарина:

• антикоагуляционный эффект,
• умеренное снижение агрегации тромбоцитов;
• снижение вязкости крови, уменьшение проницаемости сосудов, что облегчает и ускоряет ток крови, препятствует развитию стаза (одного из факторов, способствующих тромбообразованию);
• снижается содержание сахара, липидов и хиломикронов в крови, т.е. обладает антисклеротическим эффектом,
• связывает некоторые компоненты комплимента, угнетает синтез иммуноглобулинов, АКТГ, альдостерона, а также связывает гистамин, серотонин, проявляя, тем самым, противоаллергический эффект;
• обладает калийсберегающим, противовоспалительным, анальгезирующим эффектами;
• способствует повышению диуреза и снижает сосудистое сопротивление за счет расширения резистивных сосудов, устраняет спазм коронарных артерий.

Показания к применению:

• при острых тромбозах, тромбоэмболиях (острый инфаркт миокарда, тромбоз легочной артерии, почечных вен, илеоцекальных сосудов), тромбоэмболия у беременных;
• при работе с аппаратами искусственного кровообращения, искусственной почки и сердца;
• в лабораторной практике;
• при ожогах и обморожениях (улучшение микроциркуляции);
• при лечении больных в начальных стадиях ДВС-синдрома (при молниеносной пурпуре, тяжелом гастроэнтерите);
• в комплексной терапии больных гломерулонефритом, а также при лечении больных бронхиальной астмой, ревматизмом;
• при проведении экстракорпорального гемодиализа, гемосорбции и форсированного диуреза;
• при гиперальдостеронизме;
• как противоаллергическое средство (бронхиальная астма);
• в комплексе лечебных мероприятий у больных атеросклерозом.

Рисунок 9 – Механизм действия гепарина

Побочные эффекты: развитие геморрагий, тромбоцитопения; головокружение, тошнота, рвота, анорексия, понос; аллергические реакции, гипертермия.

Для ликвидации осложнений (геморрагий) в вену вводят антидоты гепарина (протамина сульфат в виде 5% раствора или полибрен; 1 мг протамина сульфата нейтрализует 85 ЕД гепарина; вводить медленно).  Действие гепарина во многом зависит от концентрации в плазме антитромбина III. При его отсутствии возникает резистентность к гепарину (при длительной гепаринотерапии, гепатите, циррозе печени, нефротическом синдроме, беременности)

Преимущества по сравнению с нефракционированным гепарином имеют низкомолекулярные гепарины, полученные методами генной инженерии: фраксипарин, сандопарин, эноксапарин и др., которые инактивируют только Ха, не снижают агрегацию тромбоцитов, повышают эластичность эритроцитов, тормозят миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Они обладают значительно большей биодоступностью и длительностью действия, реже вызывают кровотечения и тромбоцитопению.

Сулодексид, данапароид – препараты гликозаминогликанов (т.н. гепариноиды – вещества близкие к гепарину, обладающие слабыми антикоагулянтными свойствами). Препараты эффективны  при приеме внутрь, внутримышечном и внутривенном введении для профилактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен нижних конечностей, втроичной профилактики после острого инфаркта миокарда).

Гирудин, лепирудин представляют собой продукты пиявок. В настоящее время препараты получают методом генной инженерии.

Механизм действия препаратов пиявок: избирательно и обратимо ингибируют тромбин, не влияя на другие факторы свертывания крови. Устраняют все эффекты тромбина: превращение фибриногена в фибрин, активацию факторов V (проакцелерен, Ас-глобулин плазмы), VIII (антигемофильный глобулин), XIII (фермент, вызывающий переплетение нитей фибрина), агрегацию тромбоцитов.

Показания к применению: используются противосвертывающее и противовоспалительное действие препаратов пиявок. Назначаются местно (мази и гели) при поверхностном воспалении вен, тромбозах вен, трофических язвах голени, при фурункулезах, воспалении лимфоузлов, для улучшения заживления швов после травм и ожогов.

Побочное действие – аллергические реакции (сыпь, зуд, отек Квинке).

Натрия гидроцитрат используют только для консервирования крови. Анион лимонной кислоты соединяется с ионом кальция, что связывает активность последнего. Вещество добавляют с избытком. Непосредственно вводить больным препарат нельзя, так как гидроцитрат натрия будет блокировать ионы кальция и у больного начнется аритмия, возможно развитие сердечной недостаточности и остановки сердца. Иногда назначают внутрь для ликвидации гиперкальциемии и лечения отравления сердечными гликозидами.

Если больному переливают до 500 мл консервированной (свжецитратной) крови, то это не требует никаких дополнительных мер. Если же переливается кровь в объеме более 500 мл, то необходимо на каждые 50 мл сверх 500 мл объема переливаемой крови добавлять 5 мл 10% раствора хлорида кальция.

Антикоагулянты непрямого действия

Их называют пероральными антикоагулянтами. Наиболее распространены производные кумарина: неодикумарин, синкумар, фепромарон, фенилин, амефин, фарфавин.

Механизм действия: они являются антивитаминами К, то есть выступают как антагонисты витамина К. Подавляя его активность, эти средства угнетают синтез проконвертина (VII фактор), протромбина (II фактор), а также IX (аутопротромбин II) и X (аутопротромбин III) факторов свертывания крови, необходимых для коагуляционного гомеостаза, то есть для образования фибринных тромбов.

Эти препараты действуют не сразу после, а через 8-24 часов после приема, то есть это средства медленного действия, обладающие кумулятивными свойствами. При этом разные препараты этой группы имеют различные скорость и силу действия, различную степень кумуляции. Другой особенностью их действия является высокая продолжительность действия.  Действуют только in vivo.

Показания к применению антикоагулянтов непрямого действия: для снижения свертываемости крови в целях профилактики и лечения тромбозов, тромбофлебитов и тромбоэмболий (гломерулонефрит, инфаркт миокарда и др.), эмболических инсультов; в хирургии для предупреждения тромбообразования в послеоперационный период.

Побочные эффекты: диспепсический синдром: тошнота, рвота, понос, снижение аппетита; кровотечения вследствие передозировки, или при правильно подобранной дозе, но без учета взаимодействия лекарств. Например, при одновременном назначении неодикумарина и бутадиона или салицилатов. При кровотечениях вводят раствор викасола, витамин Р, рутин, хлорид кальция, а также осуществляют переливание 70-100 мл крови донора.

Противопоказания: открытые раны, язва желудка; эндокардит; гепатиты, циррозы печени; угрожающий аборт; заболевания почек.

Существует два подхода к назначению антикоагулянтов непрямого действия. Если нет экстренной необходимости в противосвертывающей терапии их назначают в средней поддерживающей дозе, обеспечивающей стабильное удлинение протромбинового времени через 4-7 дней. В неотложных ситуациях, когда необходимо получить быстрый противосвертывающий эффект, применяют гепарин и антикоагулянты непрямого действия в большой дозе. После повышения протромбинового времени до желаемого уровня гепарин отменяют.

Фибринолитики (стимуляторы фибринолиза)

При преобладании тромбогенных факторов над фибринолитическими происходит организация тромба. В течение первых нескольких часов после образования тромбы находятся в нестабильном состоянии, т.к. активируются механизмы фибринолиза.

В печени синтезируется профермент плазминоген (профибринолизин). В крови он активизируется с образованием плазмина (фибринолизин). Различают два типа активаторов плазминогена: внутренние (плазменные) активаторы – ХIIа (фактор Хагемана), активирующий прекалликреин и высокомолекулярный кининоген; внеплазменные (тканевые) активаторы – вещества, синтезируемые в эндотелии сосудов и почках, продукты жизнедеятельности бактерий.

К препаратам фибринолитического действия относятся вещества, способствующие растворению фибринных тромбов.

Фибринолизин получают из плазмы крови донора. Как протеолитический фермент он расщепляет фибрин, действуя на поверхности тромба. Он ликвидирует лишь фибринные тромбы в течение первых дней их образования, растворяет свежие нити фибрина в венах, приводя к реканализации сосудов. Продукты деградации фибрина обладают антикоагулянтными свойствами, так как ингибируют полимеризацию мономеров фибрина и образование тромбопластина.

Показания к применению: Фибринолизин – препарат экстренной помощи, назначаемый при таких тромбоэмболических состояниях, как периферическая окклюзия сосудов; тромбоз сосудов мозга, глаз; ИБС (инфаркт миокарда); при устранении тромба из сосудистого шунта. Однако этот препарат не очень активен, т.к.плохо проникает внутрь тромба. Побочные эффекты: аллергические реакции, а также неспецифические реакции на белок (гиперемия лица, боль по ходу вены, а также за грудиной и в животе, лихорадка).

Стрептокиназа – непрямой фибринолитик. Его получают из бета-гемолитического стрептококка. Это более активный и дешевый препарат. Он стимулирует переход проактиватора в активатор, трансформирующий профибринолизин в фибринолизин. Препарат способен проникать внутрь тромба, активируя в нем фибринолиз, что выгодно отличает его от фибринолизина. Стрептокиназа наиболее эффективна при действии на тромб, который образовался не более семи дней назад.

Показания к применению: лечение больных с поверхностными и глубокими тромбофлебитами; при тромбоэмболиях легочных сосудов и сосудов глаза; при септических тромбозах; при свежем (остром) инфаркте миокарда.

Побочные эффекты: аллергические реакции (антитела к стрептококкам); геморрагии; падение уровня гемоглобина, гемолиз эритроцитов

Стрептодеказа – аналогичный препарат, более продолжительно действующий. На этот препарат также возможны аллергические реакции.

Урокиназа – препарат, синтезируемый из мочи. В меньшей степени дает аллергические реакции, чем стрептокиназа.

Алтеплаза (получают из ткани матки человека, культуры клеток меланомы, или методом генной инженерии) – по тромболитической активности превосходит срептокиназу и урокиназу, редко вызывает кровотечения и лишена антигенных свойств.

При применении большого количества фибринолитиков в организме компенсаторно развиваются процессы свертывания крови. Поэтому все эти препараты необходимо вводить вместе с гепарином. Кроме того, используя данную группу средств, постоянно контролируют уровень фибриногена и тромбиновое время.

Антиагреганты

На мембране тромбоцитов находятся гликопротеиды, выполняющие функции рецепторов. Они взаимодействуют с компонентами субэндотелиальной соединительной ткани – коллагеном, фибронектином, ламинином и др. В месте ранения сосудов или появления атеросклеротических бляшек происходит повреждение эндотелиального покрова и компоненты субэндотелиального покрова контактируют с рецепторами тромбоцитов. Это сопровождается адгезией – прилипанием тромбоцитов к субэндотелию, а также активации и агрегации – прилипанию тромбоцитов друг к другу и образованию тромбоцитарного тромба, играющего важную роль в мелких сосудах.

Тромбоциты выделяют биологически активные вещества, участвующие в свертывании крови, реакциях воспаления, иммунитета, регуляторы сердечно-сосудистой системы. Например: тромбоцитарный фактор роста, который вызывает миграцию гладкомышечных клеток через поры внутренней эластической мембраны в интиму. Это может стать началом формирования атеросклеротической бляшки.

Антиагреганты – это ЛС, тормозящие адгезию, агрегацию тромбоцитов, формирование тромбоцитарного тромба, а также секрецию тромбоцитами БАВ.

Классификация антиагрегантов:

• Блокаторы рецепторов на тромбоцитах: тиклопидин, клопидогрель, танакан
• Блокаторы синтеза тромбоксана А₂: ацетилсалициловая кислота, индобуфен, дазоксибен
• Средства, повышающие содержание аденозина и цАМФ в тромбоцитах: дипиридамол, пентоксифиллин

Тиклопидин (тагрен, тиклид) является антагонистом рецепторов АДФ (пуриновые рецепторы) ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов.  Ингибирует фосфолипазу С и уменьшает освобождение ионов кальция, увеличивает в тромбоцитах цАМФ, устраняя тормозящее влияние АДФ на активность аденилатциклазы. Препарат повышает эластичность эритроцитов, уменьшает вязкость крови, улучшает микроциркуляцию.

Показания к применению: вторичная профилактика инфаркта миокарда и ишемического инсульта при стенокардии и нарушении мозгового кровообращения; диабетическая микроангиопатия; спастические заболевания сосудов конечностей (перемежающая хромота).

Побочные эффекты: боль в желудке, диарея, сыпь, головокружение, желтуха, снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. Противопоказания: язвенная болезнь желудка, тяжелые заболевания печени и системы крови, кровотечения, беременность, лактация, детям до 18 лет.

Клопидогрель – в шесть раз сильнее тиклопидина подавляет акивацию и агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокируя рецепторы АДФ. Применяют для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий. Реже тиклопидина вызывает побочные эффекты.

Танакан – экстракт листьев растения гинго двулопастного, содержит терпеновые вещества и флавоноиды – гинкголиды. Они улучшают мозговой кровоток и функции нейромедиаторных систем, являются антиоксидантами. Танакан уменьшает агрегацию тромбоцитов, тормозит метаболизм арахидоновой кислоты, стимулирует в эндотелии артерий образование сосудорасширяющего фактора – окиси азота. Расширение танаканом сосудов головного мозга предотвращает образование тромбов, уменьшает гипоксию и отек нейронов, воспалительную реакцию нейроглии, активизирует утилизацию глюкозы и синтез АТФ. Оказывает нейропротективное дествие, блокируя рецепторы глутаминовой кислоты. Является антиоксидантными ноотропным средством.

Показания к применению: артерииты, болезнь Рейно, хронические расстройства кровообращения (ослабление внимания и памяти у пожилых людей; нарушения слуха, зрения), восстановительный период ишемического инсульта.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) повышает фибринолитическую активность плазмы, являясь антагонистом витамина К, уменьшает в крови концентрацию таких факторов как протромбин, проконвертин, аутотромбин. АСК способна необратимо блокировать циклооксигеназу тромбоцитов. За счет чего в них быстро снижается образование метаболитов арахидоновой кислоты, в частности, агрегирующих простагландинов и тромбоксана А, который является самым мощным эндогенным агрегантом и сосудосуживающим веществом.

Предотвращение слипания тромбоцитов АСК происходит при использовании очень малых доз препарата. Оптимальная для этого эффекта доза от 20 до 40 мг в сутки. Доза, равная 180 мг в сутки необратимо угнетает фермент циклооксигеназу (ЦОГ). Большие же дозы, равные 1000 – 1500 мг АСК в сутки, могут подавить ЦОГ и в сосудистой стенке, где идет образование другого простагландина – простациклина J₂. Последний предотвращает агрегацию и адгезию тромбоцитов, а также вызывает расширение сосудов.

Таким образом, большие дозы АСК вызывают ингибицию ЦОГ и в тромбоцитах (что желательно), и в сосудистой стенке (что нежелательно). Последнее может спровоцировать тромбообразование. Антиагрегационный эффект АСК длителен, пока живут тромбоциты, то есть 7 дней, так как ингибиция в них ЦОГ – явление необратимое, вновь фермент пластинкой не синтезируется. Примерно через неделю восстанавливается новая популяция тромбоцитов, обладающая соответствующим запасом ЦОГ.

Показания к применению АСК (как антиагреганта): профилактика возникновения артериальных тромбов; при стенокардии; при гипертонической болезни; при атеросклерозе.

Дипиридамол – конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы, расширяет коронарные сосуды и повышает скорость кровотока, улучшает снабжение миокарда кислородом.

Механизм антиагрегантного действия: Прямое антитромбоцитарное действие дипиридамлоа заключается в его способности увеличивать антиагрегантную способность ПГЕ1 и подавлять активность фосфодиэстеразы в тромбоцитах, в результате чего накапливается циклическая АМФ, в эндотелиальных клетках (сосудорасширяющее и стимулирующее развитие коллатералей действие) и в тромбоцитах (снижение агрегации тромбоцитов). Важной особенностью антиагрегантного действия дипиридамола является управляемый антитромботический эффект за счет нормализации соотношения простациклина и тромбоксана А2 и снижения уровня Са2+ в тромбоцитах.

Показания к применению: облитерирующий эндартериит, гломерулонефрит, ДВС-синдром.

Побочные эффекты: тошнота, боль в животе, головная боль, кратковременное покраснение лица, тахикардия, гипотония, гипотония, тромбоцитопения, кровотечения аллергические реакции, а также синдром «коронарного обкрадывания».

Пентоксифиллин – ингибирует фосфодиэстеразу III и задерживает инактивацию цАМФ. Накопление цАМФ сопровождается расширением сосудов, умеренным усилением сердечных сокращений, повышением диуреза, снижением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Важным эффектом препарата является его способность улучшать эластичность эритроцитов. При терапии пентоксифиллином реологические свойства крови улучшаются через 2-4 недели, т.к. препарат влияет не на циркулирующие клетки, а на костный мозг.

Показания к применению: расстройства мозгового и коронарного кровообращения, болезнь Рейно, сосудистые нарушения в сетчатке глаза в органе слуха.

В качестве антиагрегантов также используют плазмозамещающие препараты – низкомолекулярные декстраны (полимеры глюкозы): 6% раствор полиглюкина, 10% раствор реополиглюкина, а также реоглюман, рондекс. Эти средства “разводят” кровь, снижают ее вязкость, обволакивают тромбоциты и эритроциты, что способствует их антиагрегантному эффекту, улучшают перемещение жидкости из тканей в сосуды, повышают АД, оказывают дезинтоксикационный эффект.

Показания к применению: шок, тромбоз, тромбофлебит, эндартериит, перитонит и пр. (с целью улучшения капиллярного кровотока).

Побочные эффекты: аллергические реакции.