РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ: ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ: ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

           Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным воспалительным поражением внутренних органов. Распространенность РА составляет среди взрослого населения 0,5 – 2% (у женщин 65 лет около 5%). Приводит к быстрой инвалидизации.

                                                        ЭТИОЛОГИЯ

Причины, приводящие к развитию ревматоидного артрита, неизвестны.

В настоящее время обсуждаются следующие возможные этиологические факторы:

1. Инфекционные факторы

Пусковым фактором развития РА могут быть: вирус Эпштейн-Барра, ретровирусы (в том числе Т-лимфотропный вирус человека типа I), вирусы краснухи, герпеса, парвовирус B₁₉, цитомегаловирус, микоплазма, микобактерии и др. Механизм участия вирусов в развитии РА может быть различным:

• прямое повреждающее воздействие вируса на синовиоциты
• инфицирование вирусами лейкоцитов → проникновение их в полость суставов с током крови → разрушение лейкоцитов → фагоцитоз вирусов синовиоцитами → персистирование вирусов в синовиоцитах → активация иммунного ответа

2.Генетические факторы. Установлена наследственная предрасположенность к РА. Риск заболеть РА увеличен (примерно в 16 раз) у кровных родственников больных. Доказана тесная корреляция между развитием РА и антигенами системы гистосовместимости HLA DR_1, DR₄, DRW₄, DW₄, DW₁₄. Наличие этих антигенов, кодирующих иммунный ответ организма, может изменять клеточный и гуморальный иммунный ответ на различные инфекционные агенты и способствовать развитию ревматоидного артрита.

Факторами риска РА являются:

• женский пол;
• возраст 45 лет и старше;
• наследственная предрасположенность;
• наличие вышеназванных HLA-антигенов;
• сопутствующие заболевания (носоглоточная инфекция, врожденные дефекты костно-суставной системы, гормональные нарушения).

                                                                                      ПАТОГЕНЕЗ

Неизвестный этиологический фактор вызывает развитие иммунной ответной реакции (см. схему патогенеза РА). Взаимодействие макрофагов и Т-лимфоцитов CD4+ запускает иммунный ответ. Макрофаги совместно с молекулами II класса HLA-системы  представляют гипотетический антиген Т-лимфоцитам-хелперам, что приводит к их активации. Синовиальная оболочка суставов инфильтрируется Т-лимфоцитами CD4⁺ (хелперами), плазматическими клетками, макрофагами. Активированные Т-лимфоциты-хелперы стимулируют пролиферацию В-лимфоцитов, их дифференцировку в плазматические клетки. Плазматические клетки синовии начинают продуцировать  измененный агрегированный IgG. В свою очередь, он распознается иммунной системой как чужеродный антиген, и плазматические клетки синовии, лимфоузлов, селезенки начинают вырабатывать к нему антитела – ревматоидные факторы (РФ). Важнейшим является РФ класса IgM, который обнаруживается у 70-80% больных ревматоидным артритом. Доказано существование также и других типов РФ – IgG и IgA. При определении в крови больных ревматоидным артритом классического РФ IgM говорят о серопозитивном варианте ревматоидного артрита. Ревматоидный фактор может обнаруживаться и у здоровых лиц (в титре, не превышающем 1:64), при системной красной волчанке, хроническом аутоиммунном гепатите, синдроме Шегрена, гемобластозах, опухолях. В ряде случаев у больных РА выявляются и другие аутоантитела (к ДНК, ядрам клеток, форменным элементам крови, к коллагену II типа и др.).

Взаимодействие агрегированного IgG с ревматоидными факторами приводит к образованию иммунных комплексов, которые фагоцитируются нейтрофилами и макрофагами синовиальной оболочки. Процесс фагоцитоза сопровождается повреждением нейтрофилов, выделением лизосомальных ферментов, медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, кинины, простагландины, лейкотриены и др.), что вызывает развитие воспалительных, деструктивных и пролиферативных изменений синовии и хряща. Образование иммунных комплексов способствует также агрегации тромбоцитов, формированию микротромбов, нарушениям в системе микроциркуляции. Повреждение иммунными комплексами тканей сустава ведет к дальнейшему аутоантителообразованию и хронизации воспалительного процесса. Поражения соединительной ткани и других органов и систем (системные проявления ревматоидного артрита) связаны с развитием иммунокомплексного васкулита (иммунокомплексный тип аллергических реакций, III тип)

В патогенезе ревматоидного артрита огромную роль играют цитокины (см. «Патологическая физиология – 1», раздел «Воспаление»). В синовиальной жидкости и тканях суставов при ревматоидном артрите содержатся в избытке такие цитокины как интерлейкин -1, фактор некроза опухолей (ФНО-альфа), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерлейкин – 6. Эти цитокины образуются клетками, выстилающими синовиальную оболочку, а также макрофагами и фибробластами, расположенными под ней, и обладают способностью значительно стимулировать воспалительный процесс за счет следующих механизмов:

• усиление синтеза провоспалительных простагландинов;
• экспрессия адгезивных молекул на клетках синовиальной оболочки (селектины, интегрины, молекулы адгезии сосудистых клеток, молекулы 1 и 2 межклеточной адгезии), что способствует привлечению в синовиальную оболочку лимфоцитов, моноцитов, макрофагов;
• индукция ферментов, участвующих в разрушении хряща и кости: металлопротеиназ (коллагеназы, желатиназы и др.);
• гиперэкспрессия молекул II класса главного комплекса гистосовместимости на мембранах различных клеток, что способствует развитию аутоиммунного процесса;
• дегрануляция нейтрофилов с резким усилением перекисного окисления липидов под влиянием гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора; усиление миграции в полость сустава лейкоцитов с последующим фагоцитозом иммунных комплексов;
• усиление новообразования сосудов (ангиогенез) в синовиальной оболочке, что способствует проникновению лейкоцитов в полость сустава

Кроме того, интерлейкин- 1 -бета и фактор некроза опухолей резко индуцируют синтез интерлейкина – 6, который, влияя на гепатоциты, вызывает гиперпродукцию белков Острой фазы (С – реактивного, фибриногена и др.), участвует в развитии околосуставного остеопороза, способствует дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки и синтезу ревматоидного фактора.

Большое значение в патогенезе ревматоидного артрита имеют также эндотелиальные клетки. Они синтезируют цитокины (интерлейкины – 1, 6, 8, тромбоцитарный фактор роста и др.), регулируют иммуновоспалительные реакции, участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления.

Таким образом,  повреждение сустава при РА начинается с воспаления синовиальной оболочки (синовита), приобретающего затем пролиферативный характер (паннус) с повреждением хряща и костей. Вследствие аутоиммунного воспалительного процесса в суставах формируется паннус – грануляционная ткань, происходящая из воспаленной синовиальной оболочки, состоящая из активно пролиферирующих фибробластов, лимфоцитов, макрофагов и богатая сосудами. Паннус интенсивно растет, проникает из синовиальной ткани в хрящ – «наползает» на хрящ в суставе, – и разрушает его протеолитическими ферментами, особенно, коллагеназой. Постепенно внутрисуставный хрящ исчезает, происходит замена его грануляционной тканью и развивается анкилоз. Хроническое воспаление околосуставных тканей, капсулы суставов, связок, сухожилий приводит к деформации суставов, подвывихам, контрактурам.

В настоящее время существует точка зрения, что аутоиммунные процессы играют ведущую роль на ранних стадиях ревматоидного артрита, а на поздних стадиях большее значение имеют неиммунные механизмы (т.е. способность паннуса к росту, инвазии и разрушению суставного хряща.

                  Таким образом, кратко схему патогенеза РА можно представить следующим образом*:

                        Антиген (вирус?) → антигены  HLA II класса (генетическая предрасположенность)

↓

CD4+ Т-лимфоциты

↓

Цитокины

↓

активация макрофагов

↓

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

 МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ ОСТЕОПОРОЗА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ  (НАСОНОВ Е.Л.,1997)