Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания (А.З.) -это заболевания связанные с нарушением функционирования иммунной системы человека, которая воспринимает собственные ткани как чужеродные и повреждает их. Такие заболевания называются системными, потому что, как правило, поражается целая система или даже весь организм.

В норме иммунный ответ развивается лишь на чужеродные или измененные собственные антигены. Старение и некоторые заболевания приводят к тому, что появляются антитела и T-лимфоциты, направленные против собственных антигенов, — развиваются аутоиммунные реакции. Разнообразие клинических проявлений аутоиммунных заболеваний объясняется различиями в локализации, выраженности и механизмах повреждения собственных тканей и органов. Аутоиммунное заболевание — это заболевание, обусловленное аутоантителами (антителами к собственным антигенам) и цитотоксическими T-лимфоцитами, направленными против собственных антигенов. Четкую связь между развитием аутоиммунного заболевания и появлением аутоантител или цитотоксических T-лимфоцитов к собственным антигенам удается выявить не всегда. Для диагностики аутоиммунных заболеваний применяют разнообразные исследования.

Среди болезней человека насчитывается около 100 форм заболеваний с аутоиммунным патогенезом, в то время как число аутоиммунных реакций и синдромов может достигать нескольких сотен. Кроме того, для ряда заболеваний, патогенез которых не вполне ясен, таких как шизофрения, эндометриоз, или боковой амиотрофический склероз есть теории аутоиммунного происхождения, в основе которых лежат некоторые фактические доказательства, включая обнаружение аутоантител.

Хотя аутоиммунное заболевание относится к редким болезням, по разным оценкам, их суммарная частота встречаемости около 20-25% пациентов с общей терапевтической патологией. Кроме того, распространенные аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, сахарный диабет 1 типа, системные ревматические заболевания, ускоряют развитие атеросклероза и приводят к сердечно-сосудистым заболеваниям.

Основная часть

Этиология аутоиммунных заболеваний.

Генетические факторы. Аутоиммунные явления, как правило, агрегируют в некоторых семьях. Например, у родственников первого степени родства (братья, сестры, родители и дети) пациентов с болезнью Хашимото показывают высокую частоту аутоантител к щитовидной железе и находят признаки явного или субклинического тиреоидита. Параллельные исследования показали аналогичные отношения в семьях пациентов с пернициозной анемией, в том, что антитела к париетальным клеткам желудка преобладают в родственниках у которых развивается ахлоргидрия (отсутствие или низкий уровень HCL в секрете желудка) и атрофические гастриты.

Рисунок 1.  Высокий уровень аутоантител к щитовидной железе и желудку у родственников первого степени родства.

Многие аутоиммунные заболевание человека и инбредных животных связаны с конкретными МНС аллелями. Взаимосвязь между человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA) и аутоиммунными заболеваниями у людей была признана много лет назад и это было одним из первых указаний на то, что Т-клетки играют важную роль в этих расстройствах (потому что единственная известная функция молекул МНС-представить пептидные антигены Т-клеткам). Частота конкретного аутоиммунного заболевания часто выше среди лиц, наследующих определенный HLA аллель (аллели), чем в общей популяции. Это увеличение числа случаев называется отношением шансов или относительный риск ассоциации HLA-заболевания; та же номенклатура применима к ассоциации любого гена с любым заболеванием. Важно отметить, что хотя на HLA аллель может увеличить риск развития определенных аутоиммунных заболеваний, но HLA аллель не является само по себе причиной болезни. На самом деле, это заболевание никогда не развивается у подавляющего большинства людей, которые унаследовали аллель НLА, что означает лишь повышенный риск заболевания. Несмотря на явные ассоциации МНС аллелей с несколькими аутоиммунными заболеваниями, как эти аллели вносят вклад в развитие заболевания остается неизвестным. Некоторые гипотезы утверждают, что определенные аллели MHC могут быть особенно эффективными при представлении патогенных ауто или своих пептидов аутореактивным Т-клеткам, или они неэффективны при отображении некоторых ауто антигенов в тимусе, что приводит к неполноценной негативной селекции Т-клеток.

Рисунок 17. Роль не МНС генов в развитии аутоиммунных заболеваний.

Гормональные влияния. Так или иначе, один из XX или XY генотипов оказывают сильное влияние на многие аспекты жизни! Это включает в себя общую тенденцию к возникновению аутоиммунных заболеваний чаще у женщин, чем у мужчин (Рисунок 2), вероятнее всего из-за различий в гормональных паттернах. На самом деле, в совокупности, 75%  аутоиммунных заболеваний и патологий встречается у женщин и чаще всего возникает в течение детородного возраста. Дискриминация по признаку пола наиболее ярко проявляется в Системной Красной Волчанке, где в период жизни, у женщин в 10 раз больше шансов на развитие этой болезни, чем у мужчин.

Рисунок 2. Повышенная частота аутоиммунных заболеваний у женщин.

Беременность часто ассоциируется с уменьшением выраженности аутоиммунных заболеваний, например, ревматоидного артрита (РА), и после организм иногда поражается рецидивом после родов, в период, когда происходят коренные изменения гормонального фона, с увеличением количества таких гормонов как пролактин, при этом не забывая о последствиях потери плаценты. Конечно, общее снижение иммунных реакций с целью предотвращения иммунологического отторжение плода будет соответствовать с ремиссией аутоиммунного заболевания в некоторой степени во время беременности. Тем не менее, необходимо проявлять осторожность при принятии любых обобщенные заявлений, поскольку некоторые аутоиммунные заболевания, такие как волчанка, на самом деле могут и ухудшиться во время беременности.

Воздействия окружающей среды. Мы обычно измеряем воздействие окружающей среды с применением близнецового исследования. Внешние факторы, влияющие на появление А.З.:

1. Диета. Какие экологические агенты мы можем определить? Диета может быть одним, хотя явных доказательств до сих пор нет. Рыбий жир, содержащий Омега – 3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) обладают противовоспалительной активностью и, в некоторых исследованиях, было показано, что он может быть полезным для пациентов с РА. Однако, недавний Мета -анализ (т. е. объединение результатов нескольких исследований) показал, что гораздо больше исследований необходимо, прежде чем делать любые окончательные выводы относительно диетических воздействий при этом заболевании. Существует ряд доказательств, что добавки йода в йод – дефицитных населениях может привести к росту аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.
2. Лекарственные препараты. Хотя многие аутоиммунные заболевания были связаны в тематических докладах с широкими спектрами препаратов, наиболее устоявшихся пример- это препарат – индуцированная волчанка. Прокаинамид и хинидин (оба используются для лечения аритмий) и гидралазин (антигипертензивного препарата) наиболее часто вовлекаются в болезнь, которая имеет много общих черт с СКВ, хотя специфичность анти – ДНК имеет тенденцию к одноцепочечной форме, а не двухцепочечной ДНК (ДЦДНК) и пациенты склонны иметь больше общих и меньше неврологических и почечных поражений организма.
3. Экологические агенты неинфекционного характера. Солнце является бесспорным фактором, который может вызвать поражения кожи при СКВ. Некроз и апоптоз кератиноцитов в результате вредного воздействия солнечных лучей приводит к выбросу ядерных аутоантигенов, в случае апоптоза это связаны с поверхностными белками клеток, что характерно появляются в этом типе клеточной смерти. Воздействие ряда других агентов также были связаны с развитием аутоиммунных заболеваний. Особенно убедительная связь между воздействим кремнезема с СКВ, РА и склеродермией. Растворители были причастны, например, к рассеянному склерозу, а также пестициды с РА. Курение сигарет повышает риск развития РА и болезни Хашимото и Грейвса.
4. Инфекции. Бесспорный пример у людях: острая ревматическая лихорадка следующая после инфекции Стрептококком группы А. В 3 – 4% не вылеченные пациенты, как правило, дети, у которых болезнь начинается с боли в горле из-за Пиогенного стрептококка в дальнейшем заканчивают полиартритом, кардитом и хореей (т. е. воспаления суставов и сердца вместе с непроизвольные движениями). Причина этого заключается в том, что стрептококковый белок М отличается структурной гомологией с сердечным миозином — проявление молекулярной мимикрии. Однако дополнительную сложность в принятии окончательного решения вызывает понимание того, что экологические микробы иногда могут защитить от спонтанного аутоиммунного заболевания.

Патогенез аутоиммунных заболеваний.

Аутоиммунные процессы часто приводят к развитию болезни. Обнаружение аутоантител при том или ином заболевании указывает на две возможности:

1. Аутоантитела являются причиной патологического процесса (зависимая от системы иммунобиологического надзора). Например: мутации в пролиферирующих иммуноцитах, повреждение оптимального соотношения активности или количества Т-супрессоров/ Т-хелперов, повреждение оптимального соотношения идиотип/ антиидиотип, избыток костимулирующи факторов и т. д.;
2. Аутоантитела образуются вследствие повреждения тканей, вызванные тем или иным патологическим процессом (независимая от системы иммунобиологического надзора), например: повреждение естественных барьеров, модификации антигенов, модификация генома из-за вирусной инфекции, антигенная мимикрия;

Повреждение тканей при аутоиммунных заболеваниях могут возникать через несколько механизмов, которые являются аналогами трех классических типов реакции гиперчувствительности: Тип II (вызванные аутоантителами, реагирующими с клеточной поверхностью или матрицой антигенов), Тип III (вызванные иммунными комплексами) и IV типа (гиперчувствительность замедленного типа, опосредованная Т-клетками).

1. II Тип аутоиммунных реакций(рис.3). Тип реакций гиперчувствительности II типа связаны с появлением антител против измененных белков организма, такие как, например, пенициллин–белковые конъюгаты. В случае аутоиммунитета, антитела, выработанные против поверхностных клеточных антигенов/белков внеклеточного матрикса могут быть цитотоксическими (Тип ІІА) или они могут иметь агонистической/антагонистической свойства (Тип ІІb). Примеры: Болезнь Грейвса, Аутоиммунная Гемолитическая Анемия.
2. III Тип аутоиммунных реакций(рис.4). Аутоантитела также вызывают заболевания путем формирования сети аутоантител, связаные с их антигенами (иммунные комплексы). Комплексы антиген-антитело могут сохраняться в тканях, вызывая воспалительные изменения. Пример: сывороточная болезнь. Сывороточная болезнь проявляется лихорадкой, гломерулонефритом, васкулитом, крапивницей и артритом, проявляется от семи до двадцати одного дня после первичной иммунизации или от двух до четырех дней после вторичной иммунизации с чужеродным белком.

Рисунок. Гиперчувствительность II Типа.

Рисунок 4. Гиперчувствительность III Типа

Рисунок 5. Гиперчувствительность IV Типа

с. IV Тип аутоиммунных реакций (Т-клеточно опосредованной)(рисунок5). IV Тип реакций гиперчувствительности, опосредованного Т-клетками, которые распознают пептиды, представленные на поверхности антиген представляющих клеток в связи с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости (МНС).  Они производят цитокины, интерфероны γ(ИФН-γ), интерлейкины-3 (ил-3), факторы некроза опухоли (ФНО) α, ФНО-β, и гранулоцитарный-макрофагальный колониестимулирующий фактора (ГМ-КСФ). Эти клетки представляют собой подмножество клеток, так называемых Т-хелперов (th1-клетки). Разработка “ТН1 цитокинов” приводит к подбору и активации макрофагов, повышенной экспрессии молекул адгезии, а также повышенной продукции моноцитов в костном мозге. Гиперчувствительность замедленного типа может появится в ответ на внутрикожное введение определенных антигенов, таких как туберкулин (используется для диагностики туберкулеза), – классический пример IV типа гиперчувствительности. В случае аутоиммунитета, собственные антигены (вместо чужеродных антигенов), а также молекулы МНС признаны антигенами для рецепторов th1-клеток. Примеры аутоиммунных реакций IV типа включают инсулин-зависимый сахарный диабет (распознаются панкреатические антигены, такие как дегидрогеназы глутаминовой кислоты, инсулина и других островковых клеток), рассеянный склероз (признаются неопознанные компоненты миелина), экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (животная модель рассеянного склероза), и тиреоидит Хасимото.

Классификация аутоиммунных заболеваний.

1. В зависимости от количества пораженных органов и тканей делится на: «орган- специфичные», «орган- не спцифичные» или «системные».

Рисунок 6. Спектр А.З.

2. В зависимости от преобладающего механизма развития (таблица 1):

Таблица 1. Классификация А.З.

3. В зависимости от пораженного органа (таблица 2):

Таблица 2. Классификация А.З. по органам

Клинические примеры

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Это заболевание — классический пример аутоиммунного заболевания. Оно поражает главным образом женщин (свыше 90% случаев) детородного возраста, хотя им могут заболеть и дети. У больных, страдающих системной красной волчанкой, нарушена работа иммунной системы.  Заболевание может протекать по-разному, в зависимости от тяжести воспалительного процесса и того, какие органы поражены. Оно может длиться годами. Иногда бывают периоды длительной ремиссии. Как правило, после климакса у женщин не бывает вспышек заболевания. Своевременно и правильно поставленный диагноз, помогающий контролировать заболевание на ранних стадиях, позволяет существенно продлить жизнь больного.

Симптомы  (рисунки 7 и 8)

К симптомам красной волчанки относится кожная сыпь, особенно в местах, подверженных действию света. Сыпь бывает разной: от слабого покраснения до крупных волдырей. Кроме того, наблюдается боль в суставах, которые опухают и иногда деформируются в результате воспаления. Больные испытывают слабость. Воспаление при красной волчанке может затрагивать сердце и легкие; из-за накопления жидкости в легких затрудняется дыхание. Поражение центральной нервной системы сопровождается головной болью и даже эпилептическими припадками. Многие больные системной красной волчанкой страдают от поражения почек. Чем сильнее задеты почки, тем хуже прогноз заболевания. Кроме того, системная красная волчанка может вызывать деструкцию красных и белых кровяных клеток, а также тромбоцитов. Это резко ослабляет иммунную защиту организма, делая больного уязвимым к инфекциям склонным к анемии и образованию синяков.

Признаки аутоиммунитета

Обычно у больных в крови циркулируют различные антитела, в том числе аутоантитела к ДНК. В крови образуются иммунные комплексы ДНК с антителами, которые откладываются в тканях. Это служит началом цепи воспалительных явлений, приводящих к поражению почек. Контроль за развитием заболевания осуществляют с помощью измерения уровня антител к ДНК и активности комплемента в крови.

Рисунок 7. Симптомы СКВ                     Рисунок 8. Сыпь в виде бабочки

Рисунок 9. Показатели лабораторного теста на СКВ.

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Это воспалительное заболевание, которое поражает ряд систем организма, но главным образом атакует мелкие суставы рук и ног. Могут повреждаться и крупные суставы, в том числе локтевой, плечевой, коленный и тазобедренный. Воспаление поражает синовиальную оболочку суставов, которая отвечает за их смазку. Отсутствие смазки ведет к боли и опуханию сустава. Женщины заболевают ревматоидным артритом в два-три раза чаще, чем мужчины. Ревматоидным артритом можно заболеть в любом возрасте, но обычно заболевание начинается в возрасте от 30 до 55 лет. Болезнь может длиться несколько лет.

Симптомы

Начало заболевания может быть внезапным с одновременным воспалением многих суставов, но чаще суставы поражаются поочередно. Степень тяжести болезни бывает разной: от относительно легкой формы до очень тяжелой с деформацией суставов, которая практически не поддается лечению. У большинства пациентов болезнь имеет стойкое хроническое течение и приводит к постепенной деструкции суставов и эрозии костной ткани.

Рисунок 10. Стадии Р.А.

Одним из основных признаков заболевания является болезненность суставов. Другим характерным признаком болезни является их утолщение, как правило, симметричное. Развивается тугоподвижность суставов, которая особенно беспокоит больных по утрам при подъеме с кровати или после длительного физического бездействия. Больные могут испытывать усталость и чувство общего недомогания. К числу других симптомов ревматоидного артрита относятся: потеря веса, истончение кожи с повышенной склонностью к изъязвлению, сухость слизистых оболочек глаз и рта, а также иногда воспаление периферических нервов, вызывающее чувство онемения в руках и ногах. Одним из очень тяжелых осложнений заболевания, которое встречается довольно редко, является поражение первого и второго шейных позвонков. Утолщение позвонков приводит к сдавливанию спинного мозга, что может вызвать паралич верхних и нижних конечностей. Хирургическое вмешательство способно помочь предотвратить это грозное осложнение.

Рисунок 11. Рука пациента с Р.А.      Рисунок 12. Утолщение 1 и 2 шейных позвонков

Признаки аутоиммунитета

У больных ревматоидным артритом в крови циркулируют антитела IgM, так называемый ревматоидный фактор, которые связываются с другими антителами IgG. Высокий уровень IgM обнаружен не только у больных ревматоидным артритом, но и у больных другими инфекционными заболеваниями и злокачественными опухолями. Считается, что комплексы этих антител участвуют в повреждении суставов.

АУТОИММУННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Различают две формы аутоиммунного заболевания щитовидной железы: одна из них связана с чрезмерной выработкой гормона щитовидной железы (базедова болезнь), а другая с пониженной выработкой гормона (болезнь Хасимото или микседема).

Недостаточная выработка тироксина при болезни Хасимото ведет к вялости, сухости кожи и волос, поражению нервов конечностей. Больным необходимо на протяжении всей жизни вводить гормон щитовидной железы. У женщин болезнь Хасимото встречается в 8 раз чаще, чем у мужчин, начало заболевания обычно приходится на возраст от 30 до 50 лет. Часто в истории семьи отмечаются случаи нарушения функции щитовидной железы.

Базедова болезнь (болезнь Грэйвса) вызывается повышенной выработкой тироксина и характеризуется такими симптомами, как потеря веса, раздражительность, дрожь в руках, учащение пульса. Отличительным признаком заболевания является пучеглазие. Кроме того, больные плохо переносят жару и страдают чрезмерной потливостью. Заболевание поражает женщин в 7 раз чаще, чем мужчин, и начинается, как правило, после 40 лет.

При базедовой болезни антитела связываются с рецепторами гормонов клеток щитовидной железы и стимулируют выработку тироксина.

Рисунок 13. Симптомы болезни Хашимото

Рисунок 14. Симптомы болезни Грэйвса

Лечение

1. Контроль на уровне органов. Основной подход к лечению, естественно, предполагает манипуляции иммунологических реакций. Однако, во многих органоспецифических заболеваний, метаболического контроля, как правило, достаточно, например добавление тироксина при первичной микседеме, инсулина при ювенильном диабете, витамина B12 при пернициозной анемии и анти-тиреоидных препаратов для лечения болезни Грейвса. Ксенотрансплантаты генетически модифицированных плодов или ткани новорожденных поросят, такие как островковые клетки находятся на стадии изучения, и стволовые клетки дифференцируются в культуры для производства различных тканей, которые могут быть использованы для замены разрушенных тканей (рис.15).
2. Противовоспалительные препараты. Кортикостероидные препараты уже давно используются для лечения аутоиммунных заболеваний, так как они не только подавляют различные аспекты иммунного ответа, но и контролируют воспалительные поражения и особенно приток нейтрофилов и других фагоцитирующих клеток. Пациенты с тяжелыми миастеническими симптомами хорошо реагируют на высокие дозы стероидов, и то же верно для серьезных случаев других аутоиммунных заболеваний, таких как СКВ и иммунокомплексный нефрит. В РА, стероиды являются очень эффективными и ускоряют начало ремиссии.

Рисунок 15. Схема лечения А.З.

3. Иммуносупрессивные препараты. Циклоспорин -это противовоспалительный препарат, так как он блокирует секрецию цитокинов Т-клеток и, поскольку цитокины, как Il-2 обязательны для пролиферации лимфоцитов, циклоспорин также является антимитотическим препаратом. Он имеет доказанную эффективность в различных аутоиммунных заболеваниях. Такие препараты как азатиоприн, циклофосфамид и Метотрексат, как правило, даются в сочетании со стероидами. Несмотря на общий иммуносупрессивный эффект они, к сожалению, повышают риск заболеть тяжелыми инфекционными заболеваниями.
4. Плазмаферез. Успешные результаты были получены в ряде аутоиммунных заболеваний, особенно, когда при лечении был применен в сочетании с антимитотическими препаратами. Тем не менее, плазмаферез для удаления аномальных антител и снижению уровня иммунных комплексов осаждением в СКВ обеспечивает только временный эффект.
5. Стратегии Т-клеточного управления (рис. 16)

Рисунок 16. Возможные стратегии Т-клеточного управления.

Аутоиммунитет может быть вызван нарушениями или дефектами практически любого звена иммунного процесса. Полагают, что в развитии этих заболеваний участвуют разные факторы, в том числе иммунная система, генетическая предрасположенность и условия окружающей среды.

У больных аутоиммунными заболеваниями, например ревматоидным артритом или др., обнаружено увеличение количества В-клеток особого типа (CD5). Установлено, что эти В-клетки вырабатывают антитела, которые связываются с ДНК и образуют ревматоидные факторы.

Для возникновения аутоиммунных заболеваний имеет значение также чрезмерная или недостаточная выработка других клеток иммунной системы, Т-клеток. Т-клетки-супрессоры участвуют в распознавании «своего» и «чужого» и, таким образом, играют важную роль в предупреждении аутоиммунных заболеваний. Есть данные, свидетельствующие о том, что у больных с такими заболеваниями плохо функционируют Т-клетки-супрессоры и их иммунная система не способна регулировать иммунный ответ как на «свои», так и на «чужие» антигены. У людей, страдающих аутоиммунными заболеваниями, понижено количество супрессорных Т-клеток и их активность. Однако снижение функции Т-клеток-супрессоров иногда отмечается и у здоровых людей, следовательно, в возникновении заболеваний участвуют и другие факторы.

Полагают, что увеличение восприимчивости к аутоиммунным заболеваниям связано с избыточной выработкой собственных антигенов, которая обусловлена повышением уровня Т-клеток другого типа, Т-клеток-хелперов.

Наследственные дефекты отдельных звеньев системы комплемента, участвующей в растворении комплексов антиген — антитело, также могут вносить вклад в развитие аутоиммунных заболеваний.