Активное изменение социально-экономической структуры современного общества, проявляющееся стремительной урбанизацией, нарастанием темпа жизни и негативного стрессорного влияния окружающей среды, резким ухудшением питания, прямо сказывается на состоянии здоровья россиян и вносит свои коррективы в общую картину заболеваемости в стране. Все более заметен рост частоты гастроэнтерологических заболеваний, среди которых особое место занимает гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – ведущая патология, как по частоте, так и по спектру осложнений. Актуальность проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни заключается в ее высокой распространенности, наличии как типичных симптомов, значительно ухудшающих качество жизни больных, так и нетипичных клинических проявлений, которые затрудняют диагностику ГЭРБ, приводят к гипердиагностике некоторых болезней, например ИБС, ухудшают течение бронхиальной астмы, чреваты тяжелыми осложнениями (стриктуры пищевода, кровотечения из эрозий и язв пищевода и др.). Особую значимость гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь приобрела в последние годы, когда пристальное внимание было обращено на пищевод Баррета – осложнение ГЭРБ, которое увеличивает риск развития аденокарциномы пищевода. Выявление пищевода Баррета является значимым и достаточным основанием для проведения эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта всем больным с хронической изжогой. Рост частоты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ее осложнений требует активного изучения проблемы ГЭРБ, необходимости внедрения современных алгоритмов диагностики, лечения и профилактики заболевания и его осложнений.
Наиболее острыми вопросами проблемы ГЭРБ являются следующие: разгадка этиологии заболевания, расшифровка механизмов преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера – основного звена патогенеза ГЭРБ, составление эпидемиологической картины ГЭРБ, ранняя диагностика пищевода Баррета, доминирование клинической оценки эффективности лечения и прогнозирование ее рецидивов.
Эпидемиология
По данным ряда авторов, распространенность ГЭРБ достигает среди взрослого населения 50%. В странах Западной Европы и США широкие эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что 40-50% лиц постоянно (с различной частотой) испытывают изжогу – основной симптом ГЭРБ. Среди тех, кому было проведено эндоскопическое исследование верхних отделов пищеварительного тракта, в 12-16% случаев выявляется эзофагит различной степени выраженности. Развитие стриктур пищевода отмечено в 7-23%, кровотечения – в 2% случаев эрозивно-язвенного эзофагита. Среди лиц старше 80 лет с желудочно-кишечными кровотечениями эрозии и язвы пищевода были их причиной в 21% случаев, среди пациентов отделений интенсивной терапии, перенесших операции, – в 25% случаев. Пищевод Баррета развивается у 15-20% больных с эзофагитом. Аденокарцинома – у 0,5% больных с пищеводом Баррета в год при низкой степени дисплазии эпителия, у 6% в год – при дисплазии высокой степени.
Российские исследования, проведенные в рамках программы ВОЗ MONICA (Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и уровней их факторов риска) в Новосибирске, показали сопоставимую с вышеприведенными данными частоту ГЭРБ. Изжогу испытывают 61,7% мужчин и 63,6% женщин, причем 10,3% и 15,1% – часто или постоянно. Высокая распространенность симптомов ГЭРБ позволяет предполагать соответствующую высокую частоту эзофагита и пищевода Баррета, однако до настоящего времени в стране не проведены соответствующие широкомасштабные эпидемиологические исследования.
Основные факторы патогенеза
ГЭРБ в настоящее время рассматривается, как одно из кислото-зависимых заболеваний, поскольку соляная кислота выступает основным патогенетическим фактором развития и основного симптома – изжоги, и эзофагита. Однако известно, что каждый эпизод рефлюкса является следствием недостаточности нижнего пищеводного сфинктера на фоне его пониженного базального давления или увеличения числа эпизодов спонтанного расслабления (ПРНПС). Время взаимодействия кислоты со слизистой пищевода определяется пищеводным клиренсом, и в этом механизме перистальтика пищевода играет решающую роль. ГЭРБ развивается вследствие:
снижения функции антирефлюксного барьера, которое может происходить тремя путями: первичным снижением давления в нижнем пищеводном сфинктере; увеличением числа эпизодов его спонтанных расслаблений; полной или частичной его деструктуризацией, например, при грыже пищеводного отверстия диафрагмы.
снижения клиренса пищевода: химического – вследствие уменьшения нейтрализующего действия слюны и бикарбонатов пищеводной слизи; объемного – из-за угнетения вторичной перистальтики и снижения тонуса стенки грудного отдела пищевода; повреждающих свойств рефлюктата (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты); неспособности слизистой оболочки пищевода противостоять повреждающему действию; нарушения опорожнения желудка; повышения внутрибрюшного давления.
Известно, что ПРНПС служат главным механизмом гастроэзофагеального рефлюкса как у здоровых, так и у пациентов с ГЭРБ. Однако у пациентов с рефлюксной болезнью эти спонтанные эпизоды релаксации НПС значительно чаще, чем у здоровых, сопровождаются рефлюксом. Причина такого различия остается неизвестной.
Другие причины недостаточности нижнего пищеводного сфинктера включают склеродермию, беременность, курение, применение препаратов, снижающих тонус гладких мышц (нитраты, антагонисты Ca, b-адреноблокаторы, теофиллин), хирургическое вмешательство или пневмокардиодилатация.
Таким образом, с патофизиологической точки зрения, ГЭРБ является кислотозависимым заболеванием, развивающимся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта. Безусловный интерес представляет проблема влияния Н.рylori на развитие ГЭРБ. Из представленных данных следует, что в настоящее время не получено данных, свидетельствующих о влиянии эрадикации H.pylori на развитие ГЭРБ (табл. 1, 1а и 2).
Клиническая картина
Характерные симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – изжога, отрыжка, срыгивание, болезненное и затрудненное прохождение пищи – являются мучительными для пациентов, значительно ухудшают качество их жизни, снижают эффективную работоспособность. Особенно значительно снижается качество жизни больных ГЭРБ с ночной симптоматикой (рис.1). Изжога является наиболее характерным симптомом, встречается у 83% больных и появляется вследствие длительного контакта кислого (рН<4) желудочного содержимого со слизистой пищевода. Характерным для данного симптома является его усиление при погрешностях в диете, приеме алкоголя, газированных напитков, физическом напряжении, наклонах и в горизонтальном положении.
Рис. 1. Частота правильной диагностики ГЭРБ по ее основным клиническим признакам
Отрыжка, как один из ведущих симптомов ГЭРБ, встречается достаточно часто и обнаруживается у 52% больных. Отрыжка, как правило, усиливается после еды, приема газированных напитков. Срыгивание пищи, наблюдаемое у некоторых больных ГЭРБ, усиливается при физическом напряжении и при положении, способствующем регургитации.
Дисфагия наблюдается у 19% пациентов с ГЭРБ. Характерной особенностью данного симптома является его перемежающийся характер. Основой такой дисфагии является гипермоторная дискинезия пищевода, нарушающая его перистальтическую функцию. Появление более стойкой дисфагии и одновременное уменьшение изжоги может свидетельствовать о формировании стриктуры пищевода, что, как правило, является следствием отсутствия адекватной терапии ГЭРБ. Стриктуры пищевода требуют проведения дорогостоящих процедур хирургического плана.
Одним из наиболее характерных симптомов ГЭРБ является боль в эпигастральной области, появляющаяся в проекции мечевидного отростка вскоре после еды и усиливающаяся при наклонных движениях.
ГЭРБ может являться основной причиной болевого синдрома в грудной клетке у пациентов с неизмененными коронарными артериями. Недоучет этого обстоятельства ведет к гипердиагностике ишемической болезни сердца у достаточно большого количества больных.
ГЭРБ может играть роль в формировании картины бронхиальной астмы как за счет прямой аспирации желудочного содержимого, так и по механизму рефлекторных связей. Присоединение гастроэзофагеального рефлюкса ухудшает течение бронхиальной астмы, по данным некоторых авторов, в 25% случаев. Таким образом, ГЭРБ может вносить вклад в патогенез хронических обструктивных болезней легких – одной из основных причин инвалидизации и смертности в стране.
Существует целый спектр бронхолегочных и ЛОР проявлений ГЭРБ: хронический кашель, пневмония, бронхиальная астма, синуситы, дисфония, ларингит, бронхообструкция, контактная гранулема, фарингит, злокачественное поражение глотки, гортани, голосовых связок. К другим симптомам ГЭРБ можно отнести одинофагию, ощущение кома в горле при глотании, боль в нижней челюсти.
Осложнениями ГЭРБ являются стриктуры пищевода, кровотечение из язв пищевода. Наиболее значимое осложнение ГЭРБ – пищевод Баррета, которое включает в себя появление тонкокишечного метаплазированного эпителия в слизистой оболочке пищевода. Пищевод Баррета – предраковое состояние.
Быстро прогрессирующая дисфагия и потеря веса может указать на развитие аденокарциномы (рис. 2), однако эти симптомы возникают лишь на поздних стадиях заболевания, поэтому клиническая диагностика рака пищевода, как правило, запаздывает. Следовательно, основным путем профилактики и ранней диагностики рака пищевода является диагностика и лечение пищевода Баррета.
Рис. 2. Аденокарцинома пищевода
Диагностика
Выявление заболеваний на ранних стадиях основано на первичной обращаемости и анализе клинической картины заболевания. Поэтому первым этапом выявления больных ГЭРБ и профилактики ее осложнений является информирование пациентов по различным информационным каналам СМИ, образование и самообразование врачей на основе комплексной программы Выявление и ведение больных ГЭРБ.
Дополнительные методы исследования
Эндоскопическое исследование. У больных, предъявляющих жалобы на изжогу, при эндоскопическом исследовании часто выявляются признаки рефлюкс-эзофагита (эндоскопически позитивная ГЭРБ): гиперемия и рыхлость слизистой оболочки (катаральный эзофагит), эрозии и язвы (эрозивный эзофагит различной степени тяжести – с 1 по 4 стадии, в зависимости от площади поражения). Во многих случаях клиническая симптоматика и морфологические изменения на клеточном уровне не сопровождаются наличием эзофагита (эндоскопически негативная ГЭРБ).
Гистологическое исследование. При анализе гистологической картины биоптатов слизистой оболочки пищевода могут быть выявлены выраженные в той или иной степени изменения эпителия. Эпителиальный пласт редко сохраняет обычную толщину, это бывает только при катаральном эзофагите и длительности заболевания от нескольких месяцев до 1-2 лет. Чаще выявляется атрофия эпителия, истончение эпителиального слоя, но изредка наряду с атрофией могут быть обнаружены участки гипертрофии эпителиального пласта. Слоистость эпителия местами нарушена, при этом эпителиальные клетки (эпителиоциты) находятся в состоянии дистрофии, выраженной в той или иной степени (рис. 3). В отдельных случаях дистрофия завершается некрозом кератиноцитов, особенно ярко выраженном в поверхностных слоях эпителия. Базальная мембрана эпителия в большинстве случаев сохраняет обычные размеры, но у некоторых больных может быть утолщена и склерозирована.
Рис. 3. Морфологическая картина эзофагита при ГЭРБ
Наряду с выраженными дистрофически-некротическими изменениями эпителия отмечается гиперемия сосудов, во всех случаях количество сосочков весьма значительно увеличено, причём у большинства больных с длительным анамнезом количество сосочков увеличено прямо пропорционально давности заболевания. В толще эпителия и в субэпителиальном слое выявляются очаговые (как правило, периваскулярные), а местами диффузные лимфоплазмоцитарные инфильтраты с примесью единичных эозинофилов и полинуклеарных нейтрофилов. Инфильтраты располагаются как в области сосочков, так и в более глубоких слоях под эпителием, при этом отмечается разволокнение мышечных волокон. В отдельных случаях длительно текущего заболевания среди воспалительных инфильтратов могут быть обнаружены сосуды с явлениями продуктивного васкулита. Инфильтрат, как правило, чрезвычайно полиморфный, доминируют моноциты, плазматические клетки, лимфоциты, макрофаги, а при длительно текущем эзофагите – фибробласты. При активно текущем эзофагите количество нейтрофилов оказывается значительным, при этом часть нейтрофилов обнаруживается в толще эпителиального пласта внутри клеток (лейкопедез эпителия). Данную картину можно наблюдать преимущественно в нижней трети эпителиального пласта. В единичных случаях наряду с нейтрофилами обнаруживаются межэпителиальные лимфоциты и эритроциты.
В небольшом проценте случаев явлений активно текущего воспаления гистологически не обнаруживается. При этом в слизистой оболочке пищевода отмечается разрастание рыхлой, а местами плотной волокнистой соединительной ткани (склероз). В полях склероза нередко встречаются фибробласты и разрушенные макрофаги. Гладкомышечные клетки собственной пластинки слизистой оболочки демонстрируют явления выраженной дистрофии или атрофии, а в редких случаях состояние коагуляционного некроза.
В отдельных случаях клетки нижней трети эпителиального пласта оказываются полиморфными, с умеренно гиперхромными ядрами, в единичных клетках наблюдаются фигуры митозов. Подобные изменения характерны для слабо выраженной дисплазии эпителия.
При гистологическом исследовании может быть выявлена метаплазия плоского неороговевающего эпителия пищевода (рис. 4), которая приводит к появлению цилиндрического эпителия с фундальными железами (выявляются париетальные, главные и добавочные клетки в железах, а покровный эпителий формирует типичные валики, покрытые покровно-ямочным эпителием). При этом железы немногочисленны, сдавлены разрастаниями соединительной ткани и диффузным лимфоплазмоцитарным инфильтратом.
Рис. 4. Пищевод Баррета. Виден переход многослойного плоского эпителия в цилиндрический
Если метаплазия приводит к появлению цилиндрического эпителия кардиального или фундального типа слизистой желудка, то риск развития аденокарциномы пищевода не увеличивается. Однако, если метаплазия приводит к появлению специализированного тонкокишечного цилиндрического эпителия, риск озлокачествления становится явным. Специализированный цилиндрический эпителий при этом диагностируется, как неполная тонкокишечная метаплазия с наличием бокаловидных клеток (рис. 5).
Рис. 5. Пищевод Баррета. Тонкокишечная метаплазия эпителия пищевода
Манометрия. Исследование двигательной функции пищевода позволяет изучить показатели движения его стенки и деятельности сфинктеров. При ГЭРБ манометрическое исследование выявляет снижение давления нижнего пищеводного сфинктера, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, увеличение числа транзиторных расслаблений сфинктера, снижение амплитуды перистальтических сокращений стенки пищевода.
рН-метрическое исследование пищевода. Основным методом диагностики ГЭРБ является рН-метрия. Исследование может проводиться как амбулаторно, так и в стационарных условиях. Для диагностики ГЭРБ результаты рН-метрии оценивают по общему времени, в течение которого рН принимает значения менее 4-х единиц; общему числу рефлюксов за сутки; числу рефлюксов продолжительностью более 5 минут; по длительности наиболее продолжительного рефлюкса.
24-х часовая рН-метрия имеет наивысшую чувствительность (88-95%) при выявлении ГЭРБ и точном индивидуальном подборе лекарственных препаратов.
Рентгенологическое исследование пищевода может указать на наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, стриктуры пищевода, диффузного эзофагоспазма, выявить рефлюкс как таковой. Это исследование применяется для скрининговой диагностики ГЭРБ.
В диагностике ГЭРБ могут быть использованы такие методы, как билиметрия, сцинтиграфия, омепразоловый тест. Билиметрия позволяет верифицировать щелочные (желчные) рефлюксы, сцинтиграфия выявляет нарушения моторно-эвакуаторной функции пищевода. Эти методики используются в высокоспециализированных учреждениях.
Выявление патологии гена р53 и признаков нарушения строения ДНК клеток эпителия пищевода Баррета в будущем станет методом генетического скрининга развития аденокарциномы пищевода.
Методом флуоресцентной цитометрии возможно будет выявлять анеуплоидию клеточных популяций метаплазированного эпителия пищевода, а также соотношение диплоидных и тетраплоидных клеток.
Широкое внедрение хромоэндоскопии (относительно недорогого метода) позволит выявить метапластические и диспластические изменения эпителия пищевода путем нанесения на слизистую оболочку веществ, по-разному прокрашивающих здоровые и пораженные ткани.
Эндоскопическое ультразвуковое исследование пищевода, бесспорно, будет являться основной методикой, выявляющей эндофитно растущие опухоли. Флуоресцентная эндоскопия сможет выявить участки диспластических изменений слизистой оболочки пищевода и оценить степень дисплазии.
