Дофаминергические средства

Дофамин относится к биогенным аминам. Наряду с норадреналином и адреналином он входит в группу катехоламинов и играет подобно норадреналину, адреналину и серотонину важную роль деятельности мозга как медиатор дофаминергических нейронов ЦНС. Дофамин также выполняет функцию гормона – он продуцируется ( как адреналин и норадреналин) хромаффинными клеткамимозгового вещества надпочечников. Как нейромедиатор и как гормон он синтезируется из аминокислоты тирозина.;

Болезнь Паркинсона относится к числу распространённых заболеваний в современном обществе. Как показывают результаты многочисленных эпидемиологических исследований, частота БП неуклонно увеличивается с возрастом. Так, в группе до 65 лет она составляет около 1%, от 65 до 75 лет – 2% и у лиц старше 75 лет встречается с частотой 3-4% (Иллариошкин, 2006; Marion, 2001). Таким образом, в связи с тенденцией к постепенному старению населения актуальность данной проблемы будет постоянно возрастать.

Рецепторы дофамина, главным образом, локализованы в нейронах мозга. Их относят к рецепторам, сопряженным с G-белками. Среди них выделяют 5 видов рецепторов: D1-, D2-, D3-, D4- и D5. В последние годы говорят о двух основных классах дофаминовых рецепторов : класс Д1-рецепторов (подгруппы Д1- и Д5-рецепторов) и класс Д2-рецепторов (подгруппы Д2-, Д3- и Д4-рецепторов). Сообщается , что чувствительность дофаминовых рецепторов к дофамину неодинакова – она возрастает в ряду: Д2-, Д1-, Д4-, Д3-. Полагают, что для передачи сигнала от активированных Д-рецепторов к G-белку рецепторы-мономеры должны объединится в олигомеры; в частности, такая необходимость выявлена в отношении Д2-рецепеторов. Для каждого вида Д-рецепторов имеется свой путь передачи сигнала к внутриклеточному эффектору. Известно, что в передаче сигнала участвуют аденилатциклаза , протеинкиназа А и митоген-активируемая протеинкиназа , а в терминации передачи – киназы Д-рецепторов и бета-аррестины. Наиболее изучены свойства Д1- и Д2-рецепторов. Считается, что при активации Д1-рецепторов снижается активность аденилатциклазы и возрастает внутриклеточная концентрация цАМФ, следствием чего является повышение проницаемости кальциевых каналов и снижение проницаемости калиевых каналов . Селективными агонистами Д2-рецепторов являются квинпирол, бромокриптин , перголид, амфетамин. Антагонистами D2-рецепторов являются сульпирид , этиклоприд , галоперидол , домперидон . Мутации этого гена могут возникуть у плода при постоянном курении матери, что в последующем приводит к формированию СДВГ . Одной из удивительных особенностей дофамина является то, что в высоких и очень высоких концентрациях он помимо Д-рецепторов активирует α- и β-адренорецепторы . По этой причне дофамин успешно применяется при шоке различного генеза, при артериальной гипотонии, при острой сердечно-сосудистой и почечной недостаточности. В настоящее время дофаминовые рецепторы, благодаря детальному изучению их структуры и генов, ответственных за их разнообразие, разделены на пять типов. Однако, основное деление на возбуждающие и тормозящие всё ещё имеет место. Возбуждающие – D1, D5. Вместе они составляют группу D1-подобных. Тормозящие – D2, D3, D4, общее название группы – D2-подобные. Все дофаминовые рецепторы являются метаботропными, влияющими на уровень цАМФ в нейроне. Опыты, проведённые Кулсом и Ван Россумом, также выявили различия тормозящих и возбуждающих дофаминовых рецепторов в чувствительности к галоперидолу, эргометрину и апоморфину. В своей публикации они ввели первую классификацию дофаминовых рецепторов – возбуждающие – D1, D5. Вместе они составляют группу D1-подобных. Тормозящие – D2, D3, D4, общее название группы – D2-подобные. Все дофаминовые рецепторы являются метаботропными, влияющими на уровень цАМФ в нейроне.

D1 находятся преимущественно в зоне чёрного вещества и полосатого тела (так называемая нигростриальная область), а также префронтальной области;

D2 – в нигростриальной, мезолимбической областях и передней доле гипофиза (секреция пролактина);

D3 (пресинаптические) – в различных структурах мозга, контролируют дофаминергическую активность по закону отрицательной обратной связи;

D4 (пресинаптические) – преимущественно в нигростриальной и мезолимбической областях.

Антипсихотическое действие.

Лечение предпочтительнее начинать с одного из агонистов дофаминовых рецепторов, которые хотя и не позволяют достичь того же уровня симптоматического контроля, как препараты леводопы, способны обеспечить поддержание уровня жизнедеятельности пациентов в течение длительного времени, отсрочить назначение леводопы и тем самым развитие осложнений долгосрочной терапии леводопой

Основной остается гипотеза об их воздействии на дофаминовые нейроструктуры (прежде всего, на рецепторы D2), основанная на данных о нарушении при психозах нормального обмена дофамина в структурах головного мозга. Дофаминовые D2-рецепторы расположены в базальных ганглиях, прилежащем ядре и коре лобных долей, они играют ведущую роль в регуляции потока информации между корой полушарий и таламусом. Можно считать, что именно блокада D2-рецепторов служит причиной развития антипсихотического, вторичного седативного эффектов, а также экстрапирамидных побочных явлении Другими клиническими проявлениями блокады этого типа рецепторов служат анальгезирующее действие нейролептиков (уменьшение тошноты, рвоты в результате угнетения рвотного центра), а также снижение содержания гормона роста и увеличение выработки пролактина (нейроэндокринные побочные эффекты, включая галакторею и нарушения менструального цикла). Длительная блокада нигростриальных D2-рецепторов приводит к появлению их гиперчувствительности, ответственной за развитие поздних дискинезий и «психозов сверхчувствительности». Вероятные клинические проявления блокады пресинаптических D3- и D4-рецепторов связаны преимущественно со стимулирующим эффектом нейролептиков. Благодаря частичной блокаде этих рецепторов в нигростриальной и мезолимбокортикальной областях активирующие и инцизивные (мощные, высокоактивные) нейролептики в небольших дозах могут стимулировать, а в высоких дозах подавлять дофаминергическую передачу. В отличие от “пресинаптических” дофаминомиметиков, “постсинаптические” агонисты дофамина не влияют на его концентрацию в мозге, но повышают и ускоряют дофаминергическую трансмиссию путем прямого взаимодействия с постсинаптическими рецепторами дофамина, в первую очередь, с рецепторами семейства D2, и в меньшей степени – с D1. Еще слабее они возбуждают серотониновые (5-HT) и альфа-адренорецепторы. К постсинаптическим противопаркинсоническим средствам относятся как неэрголиновые агонисты допамина прамипексол и ропинирол, так и эрголиновые – бромокриптин, каберголин, перголид, а также апоморфин.

Амантадин (мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинерги-ческие нейроны neostriatum (блокирует NMDA-рецепторы). Мидантан по механизму своего действия относятся к центральным дофаминомиметикам непрямого действия. Применение этих препаратов также позволяет улучшить тормозную дофаминергическую передачу в экстрапирамидной системе при паркинсонизме. Первоначально мидантан (аман- тадин) был разработан как средство профилактики гриппа. В дальнейшем выяснилось, что он увеличивает выброс дофамина тормозными терминалями, блокирует его обратный захват и повышает чувствительность рецепторов воспринимающих нейронов к этому медиатору. Таким образом, при той же продукции дофамина эффективность передачи возрастает. Мидантан и глудантан оказываются эффективными у 50— 60% больных. Число побочных эффектов значительно, вплоть до острого психоза и судорог при передозировке (глудантан менее токсичен), в связи с чем эти препараты обычно используют в комбинированной терапии паркинсонизма. Это позволяет уменьшить их дозы. Назначают мидантан и глудантан преимущественно больным, которым противопоказана леводопа. Оказывает противопаркинсоническое действие и уменьшает выраженность акинезии, ригидности и тремора в равной мере, хотя и с меньшей эффективностью, чем леводопа. По эффективности в 15-20 раз слабее леводопы. Чаще всего амантадин используют как вспомогательное средство при лечении леводопой (для усиления ее эффекта). Терапевтический эффект леводопы развивается через 3-5 дней регулярного приема, но, к сожалению, уже через несколько недель терапии он значительно ослабевает.

Midantanum принимают внутрь после еды, начиная с 0,05—0,1 г сначала 2 раза, а затем 3—4 раза в день.

Селегилин (депренил) ингибирует МАО-В, которая в окончаниях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в результате выделение дофамина увеличивается. Увеличивает эффективность и длительность действия леводопы. Селегилин является избирательным ингибитором МАО-В, участвующей в метаболизме допамина и других катехоламинов. Он также ингибирует обратный захват допамина на уровне пресинаптических допаминовых рецепторов, способствуя тем самым повышению его концентрации в ядрах экстрапирамидной системы и других отделах головного мозга. Потенцирует и пролонгирует действие леводопы при лечении паркинсонизма. Не предназначен для применения у больных с экстрапирамидными симптомами, не сопровождающимися дефицитом допамина (эссенциальный тремор, хорея Гентингтона). подавляет процесс инактивации дофамина, ингибирует МАО-В; кроме того, препарат имеет нейропротекторное действие при ишемии мозга. Препарат назначают при паркинсонизме и болезни Альцгеймера.

Побочное действие: Аллергические реакции: кожная сыпь, одышка, бронхоспазм, фотосенсибилизация, тошнота, сухость во рту, снижение аппетита, запоры или диарея, дисфагия. Постуральная гипотензия, повышение артериального давления, аритмия. Центральная нервная система: бессонница, головокружение, изменение настроения, повышенная утомляемость. Повышение активности “печеночных” трансаминаз.

При лечении ЮМЕКСом следует избегать применения симпатомиметиков из-за опасности повышения артериального давления. Лечение паркинсонизма у пациентов с ухудшающимся ответом на терапию леводопой. Селегилин назначают внутрь в 2 приема по 5 мг утром и в полдник. В дозах менее 10 мг/сут селегилин связывается практически исключительно с активным центром МАО-В и нарушает способность этого фермента разрушать дафамин. В процессе метаболизма селегилина образуется амфетамин, который оказывает выраженное стимулирующее влияние на ЦНС, вызывая возбуждение, спутанность сознания, параноидные психотические реакции, повышение артериального давления. Применение с аналогичными целями неселективных ингибиторов МАО-А и В неприемлемо. При этом нарушается дезаминирование не только дофамина, но и других биогенных аминов

Бромокриптин (парлодел) представляет собой полусинтетическое производное алкалоида спорыньи — эргокриптина и является эффективным агонистом D2-peцепторов и умеренным антагонистом Dj-рецепторов. Быстро всасывается в кишечнике. Время полужизни в плазме составляет 7 часов, что в 4 раза продолжительнее времени полужизни чистой леводопы и в 2 раза — леводопы в сочетании с карбидопой. Стимулятор дофаминовых рецепторов, действующий преимущественно на D2-рецепторы. При перепадах двигательной активности его назначение позволяет уменьшить дозу леводофы на 30%. Бромокриптин действует на постсинаптические рецепторы и модулирует L-ДОФА-зависимое связывание дофамина с пресинаптическими рецепторами. Начальная доза бромокриптина — 2,5 мг/сут, затем ее медленно увеличивают в течение нескольких недель. Эффект развивается медленно

Амантадин.

Блокирует активность глутаматергических (НМДА) рецепторов. оказывают антипаркинсоническое действие, способствуя высвобождению эндогенного дофамина из нервных окончаний в стриатуме, развивающееся на фоне недостаточности допамина. Амантадин угнетает NMDA-рецепторы нейронов черной субстанции, уменьшает поступление в них Ca²⁺, что снижает возможность деструкции указанных нейронов. В большей степени влияет на скованность (ригидность и брадикинезию). Вначале назначают в дозе 100 мг/сут внутрь, затем ее постепенно увеличивают до 100 мг внутрь 3 раза в сутки. Эффект обычно непродолжителен, поэтому рекомендуют прерывистое применение препарата. Побочные эффекты — депрессия, сердечная недостаточность, отеки ног, мраморная кожа, задержка мочи, острое помрачение сознания, часто со зрительными галлюцинациями. Препарат выделяется в неизмененном виде с мочой. Эффект амантадина может быть связан и с его антихолинергическим действием. Лечение амантадином начинают с дозы 100 мг 2 раза в день, при недостаточном эффекте она может быть увеличена до 100 мг 3 раза в день

Противопоказание: печеночная недостаточность. При хронической почечной недостаточности.

Если указанные препараты и их комбинация в максимально переносимых дозах не обеспечивают адекватного состояния двигательных функций и социальной адаптации больных, назначают препарат, содержащий леводопу. Комбинация с леводопой обычно оказывается более эффективной, чем монотерапия.

После приема внутрь полностью абсорбируется из ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 5 ч. Выводится с мочой. T_1/2 амантадина сульфата – 12-13 ч, в отличие от амантадина гидрохлорида, T_1/2 которого составляет 30 ч.

Для приема внутрь разовая доза составляет 100-200 мг.

В/в в виде инфузий по 200 мг в течение 3 часов.

Максимальная доза: при приеме внутрь – 600 мг/сут.

При одновременном применении с хинином, хинидином возможно уменьшение выведения амантадина с мочой.

Заключение

Широкое применение медикаментозных средств, привело к увеличению показателя выживаемости больных с БП до среднего уровня, характерного для соответствующей возрастной популяции. Более того, появились надежды, связанные с возможностью радикального хирургического лечения БП. В последние годы резко возрос интерес к функции серотонинергических систем мозга, в том числе серотониновых рецепторов.