Средства, действующие на сердечно-сосудистую систему

Средства, действующие на сердечно-сосудистую систему

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды (СГ) – сложные безазотистые соединения растительной природы, обладающие избирательным воздействием на сердце, которое реализуется, главным образом, через выраженный кардиотонический эффект.

Препараты данной группы обладают определенным достоинством:

– они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную эффективную деятельность сердца.

К растениям, содержащим сердечные гликозиды относят разные виды наперстянки. Это растение получило свое название из-за цветков, которые схожи с наперстком.

В медицинской практике наиболее широко применяют препараты сердечных гликозидов, получаемых из растений этого рода:

– наперстянка пурпурная (красная) Digitalis purpurea. Сердечный гликозид – дигитоксин.

– наперстянка шерстистая, Digitalis lanata. Препараты сердечных гликозидов – дигоксин, целанид (изоланид, лантозид).

Кроме того, сердечные гликозиды могут быть получены из других растений:

– из семян африканской многолетней лианы получают строфантин;

– из ландыша майского получают препарат коргликон, содержащий конваллязид и конваллятоксин;

– из горицвета весеннего получают препараты (адонизид, настой травы горицвета), в состав которых входит сумма гликозидов (цинарин, адонитоксин и др.)

Все сердечные гликозиды в химическом отношении родственны друг другу: это сложные органические соединения, молекула которых состоит из несахарной части (агликон или генин) и сахаров (гликон). Основой агликона является стероидная циклопентанпергидрофенантреновая структура, связанная у большинства гликозидов с сненасыщенным лактонным кольцом.

Гликон (сахаристая часть молекулы сердечных гликозидов) может быть представлен разными сахарами: D-цимарозой, Л-рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьирует от одного до четырех.

Носителем характерного кардиотонического действия сердечных гликозидов служит стероидный скелет агликона (Генина), причем лактонное кольцо исполняет роль простетической группы (небелковая часть сложных белковых молекул).

Некоторые сердечные гликозиды могут иметь один и тот же агликон, но остатки разных сахаров; другие – один и тот же сахар, но различные агликоны; отдельные сердечные гликозиды отличаются от других как сахаристой частью, так и агликоном.

При выборе сердечного гиликозида для терапевтического применения важное значение имеют не только его активность, но и быстрота наступления эффекта, а также продолжительность действия, что зависит от физико-химических свойств гликозида, а также способов его введения.

СГ подразделяются на две группы: полярные и неполярные.

Полярные гликозиды (строфантин, коргликон, конваллятоксин) содержат от четырех до пяти таких групп.
Относительно полярные (дигоксин, целанид) – по 2-3 группы.
Неполярные (дигитоксин) – не более 1 группы.

Чем более полярна молекула СГ, тем больше ее растворимость в воде, и тем меньше ее растворимость в липидах. Полярные гликозиды (гидрофильные), основными представителями которых являются строфантин и коргликон, мало растворимы в липидах, а значит плохо всасываются из ЖКТ. Это парентеральный (в/в) способ введения полярных гликозидов.

Выведения полярных гликозидов производится почками (гидрофильные), в связи с чем при нарушении выделительной функции почек их доза должна быть меньше.

Неполярные сердечные гликозиды легко растворимы в липидах (липофильны); они хорошо всасываются в кишечнике, быстро связываются с белками плазмы с альбуминами. Основным представителем является дигитоксин. Основное количество всосавшегося дигитоксина поступает в печень и выделяется с желчь, затем вновь всасывается. Период полувыведения неполярных гликозидов составляет 5 дней, а действие прекращается через 14-21 день. Назначаются перорально, а в случаи невозможного их введения можно назначить ректально (свечи).

Механизм терапевтического действия СГ (Фармакодинамика СГ)

Систолическое действие СГ:

Клиническое и гемодинамическое действие СГ обусловлено их первичным кардиотоническим эффектом и заключается в том, что под влиянием СГ систола становится более сильной, мощной, энергичной, короткой. СГ, усиливая сокращения ослабленного сердца, приводят к увеличению ударного объема. При этом они не увеличивают потребление миокардом кислорода, не истощают его, а даже приумножают в нем энергетические ресурсы. СГ повышают КПД сердца. Данный эффект называется положительным инотропным действием.СГ способны соединяться со специальными рецепторами как в миокарде, так и в других тканях, в частности в мозговой. В миокарде таковым рецептором для СГ является мембранная натрий-калиевая АТфаза. Соединяясь с рецептором и угнетая этот фермент, СГ изменяют конформацию белковой и фосфолипидной частей как наружной мембраны кардиомиоцитов, так и мембраны саркоплазматического ретикулума. Это облегчает поступление ионов кальция их внеклеточной среды и способствует освобождению ионизированного кальция их внутриклеточных мест депонирования. В результате СГ увеличивают концентрацию биологически активных ионов кальция в цитоплазме миокардиоцитов. Ионы кальция устраняют тормозящее влияние модулирующих белков – тропомиозина и тропонина, способствуют взаимодействию актина и миозина, активируют АТфазу миозина, расщепляющую АТФ. Образуется энергия, необходимая для сокращения миокарда.

Диастолическое действие СГ.

Этот эффект проявляется тем, что при введении СГ больным с сердечной недостаточностью отмечается урежение сокращений сердца, то есть регистрируется отрицательный хронотропный эффект. Механизм диастолического эффекта многоплановый, он является следствием положительного инотропного эффекта: под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы с этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется.

В целом действие СГ можно охарактеризовать фразой: диастола делается длиннее.

Отрицательное дромотропное действие.

Следующий эффект СГ связан с прямым угнетающим их влияние на проводящую систему сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв. В результате замедляется проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. Называемый отрицательный дромотропный эффект. Замедление проводимости происходит на протяжении всей проводящей системы, наиболее выражено на уровне АВ-узла.

В итоге этого эффекта удлиняется рефрактерный период АВ-узла и синусового узла. В токсических дозах СГ вызывают предсерднно-желудочковый2 блок. На ЭКГ замедление проведения возбуждения скажется удлинением интервала ПР.

Отрицательное батмотропное действие.

В терапевтических дозах СГ понижают возбудимость водителей ритма синусового узла, что в основном связано с активностью блуждающего нерва. Токсические дозы препаратов этой группы повышают возбудимость миокарда, что приводит к возникновению дополнительных очагов возбуждения в миокарде и к экстрасистолии.

У здорового человека под влиянием терапевтических доз СГ описанных изменений не будет. Эти эффекты проявляются лишь в условиях сердечной декомпенсации, которая может возникать на фоне клапанных пороков, атеросклеротических поражений, интоксикации, физической нагрузки, при инфаркте миокарда и т.п. При указанных состояниях возникает сердечно-сосудистая недостаточность. Под влиянием СГ в этих условиях увеличение силы сокращений сердца и его минутного объема крови улучшает гемодинамику во всем организме и ликвидирует последствия ее нарушений у больных с сердечной недостаточностью:

– прежде всего, уменьшается венозный застой, что способствует рассасыванию отеков;

– восстанавливаются нарушенные функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др.);

– происходит увеличение диуреза в результате уменьшения реабсорбции натрия и потери калия с мочой;

– уменьшается объем циркулирующей крови.

СГ – кардиотонические средства. Их действие необходимо отличать от кардиостимуляторов, под влиянием которых на ЭКГ будет регистрироваться усиление и учащение сердечных сокращений.

Фармакокинетика СГ

Чем менее полярна молекула гликозида, тем она лучше растворяется в липидах и всасывается из ЖКТ и наоборот. Поэтому:

– строфантин практически не всасывается из кишечника;

– дигоксин и целанид всасывается на 30%;

– дигитоксин – всасывается на 100%. Различия в интенсивности всасывания СГ из ЖКТ определяют выбор пути введения этих препаратов в организм:

– полярные СГ вводят только парентерально;

– неполярные СГ назначают внутрь;

– относительно полярные – энтерально и парентерально.

В плазме крови препараты этой группы могут быть связанными с альбуминами или циркулировать в свободном состоянии. Полярные гликозиды практически не связаны с белками плазмы, а неполярные почти целиком связаны с ними (дигитоксин связывается с белками на 97%).

Полярные СГ не проникают в соединительную ткань, поэтому концентрация строфантина, дигоксина в крови повышена у лиц с ожирением, у пожилых людей.

Кардиотропный эффект наступает вслед за созданием в миокарде необходимых концентраций СГ. Скорость развития эффекта зависит от легкости проникновения действующих веществ через клеточные мембраны, так и от связывания с белками плазмы крови. Эффект строфантина развивается через 5-10 минут после введения, дигоксина – через 30-40 минут (при в/в введении). После приема через рот эффект дигоксина отмечается через 0,5, 2 часа, а дигитоксина – через 1-1,5 часа. Чем больше и прочнее связываются СГ с белками, тем дольше продолжается их действие.

Длительность эффекта препаратов этой группы определяется также и скоростью их элиминации. Полярные гликозиды выводятся в основном почками в неизмененном виде, а неполярные подвергаются биотрансформации в печени.

За сутки из организма элиминируется не вся доза СГ:

строфантина и конваллятоксина – 15-60%;
дигоксина и целанида – 30-33%;
дигитоксина – 7-9%.

Большая часть введенной дозы остается в организме, что и является причиной их кумуляции-накопления в организме при повторных введениях. При этом, чем продолжительнее действуют СГ, тем значительнее кумуляция. Наиболее выраженная кумуляция отмечена при использовании дигитоксина, что связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (период полувыведения равен 160 часов).

СГ в ЖКТ связываются адсорбирующими, вяжущими, антацидными средствами. Максимальная биодоступность наблюдается при пониженной моторике ЖКТ, а при гиперацидных состояниях и отеке слизистых происходит снижение всасывания препаратов.

Показания к применению:

Как средство скорой помощи при острой сердечной недостаточности. С этой целью лучше всего назначать внутривенно быстро действующие гликозиды (строфантин, коргликон и др.)
При хронической сердечной недостаточности. В данном случае назначать длительно действующие гликозиды (дигитоксин, дигоксин).
СГ назначают при некоторых видах предсердных нарушений ритма. В данном случае используется влияние СГ на проводящую систему, в результате снижается скорость проведения импульса через АВ-узел.
С профилактической целью СГ применяют в стадии компенсации у больных с пороком сердца перед предстоящей обширной хирургической операцией, перед родами и т.д.

Фармакологические особенности СГ.

Дигитоксин – (таб. по 0,0001 и ректальные суппозитории по 0,15мг) – гликозид, получаемый из разных видов наперстянки. Белый кристаллический порошок, нерастворим в воде. При приеме внутрь всасывается почти полностью. В крови препарат на 97% связывается с белками плазмы. После приема таблетки дигитоксина кардиотропный эффект начинает проявляться через два часа и достигает максимума через 4-6-12 часов.

В печени дигитоксин подвергается биотрансформации. В результате образуется до 24 различных метаболитов. Элиминирует препарат очень медленно – около 8-10% в течение суток, обладает большой способностью к кумуляции. Поэтому выраженное действие препарата отмечается в течение 1-3 дней, а длительность терапевтического эффекта после прекращения назначения поддерживающих доз равна 14-21 дню. Это самый медленно и длительно действующий СГ.

Показания к применению:

При хронической сердечной недостаточности, особенно при склонности к тахикардии, но на фоне внутривенного введения строфантина!
Дигитоксин можно назначать с целью профилактики развития сердечной недостаточности перед операцией и родами.

При назначении дигитоксина, как и всех СГ, надо помнить о возможности взаимодействия препаратов этой группы с другими средствами. При этом ряд яредств (фенобарбитал, противоэпилептические средства, бутадион), являясь индукторами микросомальных ферментов печени, могут снижать лечебное действие дигитоксина.

Повышению эффективности действия СГ способствует хинидин, НПВС, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты.

Основным гликозидом наперстянки шерстистой является ДИГОКСИН (таб по 0,25 мг, амп по 1 мл 0,025% раствора, «Гедеон Рихтер», Венгрия). По действию на кровообращение препарат близок к другим СГ, но имеет и свои фармакологические особенности:

Препарат слабее, чем дигитоксин связывается с белками плазмы. Являясь относительно полярным СГ, он на 10-30% связан с альбуминоми крови;
При приеме внутрь дигитоксин всасывается в кишечнике на 50-80%. У этого препарата более короткий, чем у дигитоксина латентный период. При приеме внутрь он составляет 1,5-2 часа, при внутривенном введении -5-30 минут. Максимальный эффект развивается при приеме внутрь через 6-8 часов, а при внутривенном введении – через 1-5 часов. По скорости эффекта, ососбенно при в/в введении, препарат приближается к срофантину.
По сравнению с дигитоксином, дигоксин быстрее выводится из организма и обладает меньшей способностью к кумуляции в организме. Полное выведение из организма наблюдается через 2-7 дней.

Показания к применению:

Хроническая сердечная недостаточность (таблетки).
Профилактика сердечной недостаточности у больных с компенсированными пороками при обширных хирургических вмешательствах, родах (в таблетках).
Острая сердечная недостаточность (препарат вводят в/в).
Тахиаритмическая форма мерцания предсердий, пароксизмальная мерцательная аритмия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (таблетки).

Целанид (синоним: изоланид) – очень близкий к дигоксину препарат, также получаемый из листьев наперстянки шерстистой. Выпускается целанид в таблетках по 0,00025 и ампулах по 1 мл 0,02% раствора. Активность 1 грамма препарата составляет 3200-3800КЕД.

Строфантин (амп по 1 мл 0,025% раствора) – полярный СГ, получаемый из семян тропических лиан. Практически не всасывается из ЖКТ (2-5%) и назначается только в/в, не связывается с белками. Кардиотонический эффект развивается через 5-7-10 минут и достигает максимума через 30-90 минут. Выводится почками, период полувыведения составляет 21-22 часа, а полное выведение отмечается через 1-3 дня.

Строфантин самый быстродействующий, но и наиболее краткодействующий СГ. Выраженность систолического действия строфантина значительно существеннее, чем его диастолический эффект. Препарат мало влияет на частоту сердечных сокращений и на проводимость по пучку Гиса. Практически не кумулирует.

Показания к применению:

Острая сердечная недостаточность, в том числе при некоторых формах инфаркта миокарда;
Тяжелых формах хронической сердечной недостаточности (2-3 степени).

Назначают по 0,5-1,0 мл в/в, очень медленно (5-6 минут) или капельно, предварительно разведя в 10-20 мл изотонического раствора. При быстром введении высока вероятность шока. Препарат вводят 1 раз в сутки.

Коргликон (амп по 1 мл,, 0,06% раствора) – очень близок к строфантину, но уступает побыстроте действия. Инактивация коргликона происходит несколько медленнее, поэтому в сравнении со строфантином, он оказывает более продолжительный эффект. Препарат назначают при:

– острой и хронической сердечной недостаточности 2 и 3 степеней;

– при сердечной декомпенсации с тахисистолической формой мерцания предсердий;

– для купирования приступов пароксизмальной тахикардии.

Все препараты СГ при парентеральном использовании необходимо вводить в/в, так как они обладают резким раздражающим действием. Растворы гликозидов (строфантина, коргликона, дигоксина) следует разводить в изотоническом растворе хлорида натрия или глюкозы, но только 5% (не 40%).

Препараты горицвета

Трава горицвета весеннего – черногорка или адонис весенний. Действующими веществами горицвета являются гликозиды, основные из которых ЦИНАРИН и АДОНИТОКСИН.

По характеру действия гликозиды горицвета близки к гликозидам наперстянки, они менее активны по систолическому влиянию, оказывают менее выраженный диастолический эффект, меньше влияют на тонус вагуса, менее стойки в организме, действуют кратковременно и не кумулируют. Хорошо всасываются в кишечнике. Препараты горицвета имеют один отличительный эффект – они обладают успокаивающим действием на ЦНС.

Показания к применению:

Самые легкие формы хронической сердечной недостаточности.
Эмоциональная неустойчивость, кардионеврозы, вегетодистония, легкие неврозы (в качестве успокаивающих средств).

Выпускаются в виде галеновых и новогаленовых, входят в состав микстур (например, адонизид в составе микстуры Бехтерева).

Принципы назначения СГ

СГ нельзя назначать спонтанно. Это особый раздел лечения больных. Кумуляция препарата может привести к интоксикации СГ. Таким образом, для лечения больных хронической сердечной недостаточностью СГ применяют в дозах, обеспечивающих создание стабильной терапевтической концентрации препарата в крови.

При этом в первой фазе лечения у конкретного больного достигают компенсации сердечной деятельности. Для этого в начале лечения назначают такую дозу, которая позволяет достичь максимального терапевтического эффекта.

В первой фазе лечения препарат можно вводить парентерально либо перорально, а второй – перорально. Доза насыщения для дигитоксина равна 0,8 -1,2 мг, то есть для достижения дозы насыщения необходимо назначить от 8 до 12 таблеток. Поддерживающая доза компенсирует то количество препарата, которое подвергается элиминации. Поддерживающая доза подсчитывается по определенным формулам. Для дигитоксина поддерживающая доза равна 0,05-0,1 мг/сут, то есть необходимо назначить целую таблетку или ее половину в день.

Согласно ВОЗ, существует три основных метода дигитализации:

Быстрая дигитализация. При этом методе лечение назначают с дозы насыщения, которая достигает быстро, в течение первых 24-36 часов. Быстрая дигитализация используется у больных с тяжелой острой сердечной недостаточностью с большой осторожностью, так как у них снижена толерантность к СГ, поэтому препарат легко передозировать (строфантин назначают по ¼ объема ампулы каждый час в/в медленно).
Умеренно быстрая дигитализация. Данный метод предусматривает применение средних доз с достижением эффекта через 2-5-7 дней. Препарат назначают дробно, постепенно подбирая дозу.
Медленная дигитализация. При данном методе, лечение больного начинают малыми дозами СГ, практически равными поддерживающей дозе. Этот способ можно использовать в амбулаторных условиях.

Токсическое действие СГ

СГ являются одним из самых токсических препаратов. Они имеют малый терапевтический индекс – токсическая доза составляет 50-60% от терапевтической. У каждого четвертого больного, принимающего препараты СГ, отмечаются симптомы отравления.

Причинами этого могут быть:

1) низкий терапевтический индекс;

2) несоблюдение имеющихся принципов использования СГ;

3) комбинация с другими препаратами:

– при использовании СГ совместно с диуретиками происходит потеря калия, способствующая гипокалийгистии, что значительно снижает порог возбудимости кардиомиоцитов, и в результате возникает нарушение сердечного ритма (экстрасистолия);

– совместное применение препаратов СГ с глюкокортикостероидами также ведет к потере калия с соответствующим нарушением ритма сердечных сокращений;

4) тяжелые поражения печени и почек;

5) индивидуальная высокая чувственность больного к сердечным гликозидам, особенно при инфаркте миокарда.

Механизм развития интоксикаций СГ заключается в том, что токсические концентрации СГ, существенно снижая активность мембранной АТФазы, нарушают функцию калий-натриевого насоса. Ингибирование фермента приводит:

а) к нарушению возврата ионов калия в клетку, а также накоплению в ней ионов натрия, что способствует повышению возбудимости клетки и развитию аритмий;

б) к увеличению входа и нарушению выхода ионов кальция, что реализуется гиподиастолией, ведущей к уменьшению сердечного выброса.

Симптомы интоксикации делят на:

Кардиальные симптомы интоксикации:

брадикардия
атриовентрикулярные блокады (частичная, полная, поперечная).
Экстрасистолия.

Внекардиальные (экстракардинальные) симптомы интоксикации:

Со стороны ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе. Это наиболее ранние симптомы интоксикации со стороны ЖКТ.
Неврологическая симптоматика: адинамия, головокружение, слабость, головная боль, спутанность сознания, афазия, нарушение цветоощущения, галлюцинации, «дрожание предметов» при их рассматривании, падение остроты зрения.

Меры помощи при интоксикации СГ

При интоксикации СГ следует:

Немедленно отменить препараты СГ с одновременным назначением активированного угля, промыванием желудка, также следует назначить солевые слабительные.
Временно отменить лекарственные комбинации. Если состояние больного тяжелое, использовать антиаритмические средства. В условиях стационара можно назначить (45%) раствор хлорида калия, в/в, капельно, под контролем ЭКГ.
Назначить больному дифенин – препарат, стимулирующий микросомальные ферменты печени и оказывающий хороший антиаритмический эффект. Лидокаин (ксикаин) при интоксикации СГ менее эффективен, чем дифенин.

Профилактика интоксикации СГ

Соблюдение принципов назначения СГ и индивидуализация лечения больного.
Рациональная комбинация СГ с другими лекарственными средствами.
Постоянный контроль ЭКГ (удлинение интервала, появление аритмий).
Диета, богатая калием (курага,изюм, бананы, печеный картофель); назначение препаратов калия: ПАНАНГИН (калия аспарагинат в сочетании с магния аспарагинатом), «Гедеон Рихтер», Венгрия; АСПАРКАМ или КАЛИЯ ОРОТАТ.

Противопоказания к применению СГ

Различают абсолютные и относительные противопоказания к применению СГ. Абсолютным противопоказанием является интоксикация СГ. Относительными противопоказаниями являются:

экстрасистолия
атиовентрикулярные блокады
гипокалиемия
желудочковая пароксизмальная тахикардия.

Иногда положительный инотропный эффект может определять противопоказания к назначению препаратов СГ – субаортальный и изолированный митральный стеноз при синусовом ритме.

Негликозидные (нестероидные) неадренергические синтетические кардиотоники

В связи с высокой токсичностью СГ, велся поиск синтетических кардиотонических средств с большей широтой действия, эффективностью при разных видах сердечной недостаточности, наличием других положительных качеств. Таким образом, был создан ряд препаратов, удовлетворяющих этим условиям – АМРИОН и МИЛРИНОН,

Мезанизм действия:

– ингибиция фосфодиэстеразы;

– увеличение концентрации цАМФ;

– активизация протеинкиназ;

– увеличение поступления ионов кальция в клетку;

– стимуляция мышечного сокращения.

АМРИОН – кардиотонический препарат нестероидной структуры (амп по 20 мл раствора, содержащего 100 мг действующего вещества). Препарат оказывает положительное инотропное действие, сосудорасширяющее действие, увеличивает сердечный выброс, снижает давление в системе легочной артерии, уменьшает периферическое сопротивление сосудов.

Показание к применению:

– только для кратковременной терапии острой застойной сердечной недостаточности (в отделении интенсивной терапии под контролем гемодинамики).

Побочные эффекты: снижение АД, тахикардия, наджелудочковая и желудочковая аритмия, тромбоцитопения, нарушение функции почек и печени.