Общая фармакология

Общая фармакология (раздел фармакодинамика)

 ФАРМАКОДИНАМИКА (ФД) – это раздел фармакологии, изучающий

1) механизмы действия

2) фармакологические эффекты

3) локализация действия и виды действия лекарственных веществ.

Она описывает, как действуют конкретные лекарства на организм, и по каким механизмам, какие полезные и нежелательные сдвиги в работе органов и систем, в обмене веществ они вызывают, какие эффекты и для чего могут быть использованы медициной, какие нежелательные эффекты могут подстерегать на этом пути.

 Механизмы действия лекарственных веществ

— способы, кото­рыми вещества вызывают фармакологические эффекты. Фармакологические или лечебно-профилактический эффект любого ЛС проявляется за счет усиления или торможения физиологических или биологических процессов в организме.
Это достигается следующими основ­ными вариантами механизмов действия ЛВ:

1) через спе­цифические рецепторы (путем взаимодействия препарата с рецептором (ЛС + R)

2) через ферменты (путем действия ЛС на активность ферментов (ЛС + фермент).

3) через ионные каналы (путем действия на свойства биомембран (ЛС + биомембрана).

4) через транспортную систему

5) прямое химическое действие

Знание механизма действия лекарственного средства позволяет врачу осмысленно выбрать необходимый препарат для лечения.

Взаимодействие ЛС с рецепторами

Рецептор – это белок или гликопротеид, обладающий высокой чувствительностью и сродством к определенному химическому соединению, в том числе и ЛС.

В настоящее время рецепторы подразделяют условно на 2 группы:

  1. Неспецифические – рецепторы, взаимодействующие с несколькими медиаторными группами.
  2. Специфические – рецепторы, взаимодействующие только с определенной группой медиаторов, родственные по своей химической структуре.

 Специфические рецепторы подразделяются на:

  1. Дофаминовые (D) – медиатор: дофамин
  2. Адренорецепторы (a, b)– медиатор: адреналин, норадреналин
  3. Холинорецепторы (M, N) – медиатор: ацетилхолин
  4. Гистаминовые (H1, H2) – медиатор: гистамин
  5. Серотониновые (5HT3, 5HT4) – медиатор: серотонин
  6. Имидазолиновые (I) – медиатор: имидазолины
  7. Пуриновые – медиатор: пурины и перимедины
  8. Опиатные (m, d, c)– медиатор: эндорфины, энкефалины
  9. Ангиотензиновые (АТ1, АТ2) – медиатор: ангиотензины
  10. Тромбинчувствительные (Iib, IIIa) – медиаторы системы тромбоксана
  11. Глюкокортикоидные – медиатор: ГКС
  12. Глютaматные (NMDA) – медиатор: аспартаты
  13. ГАМК- бензодиазепиновые (g-AOA) – медиатор: ГАМК

 

Способность веществ связываться с рецепторами (сродство вещества к рецептору) обозначают термином «аффи­нитет».

Внутренняя активность – способность веществ стимулировать рецепторы.

Виды лекарственных средств по взаимодействию с рецептором:

  1. Агонисты — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью, т.е. прямо возбуждающее функциональную активность рецепторов (стимулирующее или миметическое действие) и вызывает какой-либо биологический (фармакологический) эффект.

Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внут­ренней активностью.

Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее, чем максимальной внутренней активностью.

  1. Антагонисты обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонисты из связи с рецепторами) и в результате уменьшается или полностью устраняется действие другого ЛС (блокирующее или литическое действие).

Антагонизм бывает двух видов: конкурентный (прямой) и неконкурентный (непрямой).

Конкурентный осуществляется путем конкуренции различных ЛС за место связывания на одном и том же рецепторе, что приводит к уменьшению эффектов одного ЛС другим.

Неконкурентный – это та ситуация, когда лекарственное вещество не может вытеснить естественный медиатор из рецептора, но образует с ним (медиатором) ковалентные связи.

Антидоты – ЛС, которые устраняют действие ЛС, вызывающих отравление.

  1. Агонисты-антагонисты (частичные антагонисты) – лекарственные средства, обладающее свойствами как агониста, так и антагониста в зависимости от активности рецептора и самого лекарственного средства (доза, режим введения и т.д.).

Агонисты-антагонисты — вещества, которые по-разному действу­ют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепто­ров они стимулируют, а другие – блокируют. Например, наркоти­ческий анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Каппа-рецепторы налбуфин стимулирует (и поэтому снижает болевую чувствительность), а мю-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависи­мости).

Следует отметить, что лекарственные средства, по своему взаимодействию с медиаторно-рецепторной системой могут подразделятся на следующие типы:

  1. Стимулирующие (миметики):
    • Будучи структурным аналогом медиатора, они собой восполняют дефицит медиатора при патологическом процессе в организме
    • Стимулируют выработку эндогенного медиатора
    • Более длительно сохраняют структуру эндогенного медиатора
    • Активизируют «молчащие» рецепторы
  1. Блокирующие (литики):
  • Будучи структурным аналогом медиатора, они занимают место эндогенного медиатора на рецепторе, но не имеют никакой функциональной активности
  • Активизируют ферментную систему, разрушающую эндогенный медиатор
  • Блокируют катализаторы, ответственные за выработку эндогенного медиатора.

Влияние на активность ферментов

Мишенями для лекарственной «атаки» могут быть не только рецепторы клеточных мембран, но активные и регуляторные центры ферментов. Некоторые ЛС способны увеличивать или уменьшать активность ферментов, оказывая своё фармакотерапевтическое действие.

Причем, следует отметить, что лекарственные средства, с высокой активностью могут воздействовать на внутриклеточные ферменты (цАМФ, ЦОГ, фосфодиэстераза); но, при этом не следует забывать и тот факт, что при хронической патологии воздействуют и на внеклеточные ферменты (напр.: ангиотензин-конвертирующий фермент – АПФ), что позволяет без грубого вмешательства регулировать метаболические процессы в организме.

Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств, которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким об­разом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина. НПВС (аспирин, парацетамол и др.) ингибирует фермент ЦОГ и дает противовоспалительный, жаропонижающий, болеутоляющий эффекты. 

Влияние на свойства биомембран

Ряд ЛС способны изменять физико-химические свойства клеточных и субклеточных мембран, изменяя таким образом трансмембранный ток ионов (Са2+, Na +, К+). Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или бло­кируют ионные каналы клеточных мембран, т.е. каналы, которые из­бирательно проводят ионы Na+, K+, Са2+ (натриевые, калиевые, каль­циевые каналы) и др. Например, местноанестезирующие и некоторые противоаритмические вещества (прокаин, хинидин) блокируют на­триевые каналы. В медицинской практике применяют блокаторы каль­циевых каналов, активаторы калиевых каналов.

 Влияние на транспортную систему

Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие трициклических антидепрессантов, которые бло­кируют обратный транспорт норадреналина и серотонина через пресинаптическую мембрану.

Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счет повышения осмоти­ческого давления в почечных канальцах. Осмодиуретики хорошо фильтруются в клубочках и практически не реабсорбируются из первичной мочи. Благодоря этому создают в проксимальных отделах нефрона высокое осмотическое давление, что задерживает реабсорбцию воды.

Прямое химическое воздействие

Виды прямого воздействия:

  1. воздействие с нарушением жизнедеятельности клетки.
  2. воздействие с изменением функции клетки.

Основные эффекты лекарств

Прежде всего, различают:

1) физиологические эффекты, когда лекарства вызывают такие изменения, как повышение или снижение АД, частоты сердечных сокращений и т. д.;

2) биохимические (повышение уровня ферментов в крови, глюкозы и т. д.).

Кроме того, выделяют основные (или главные) и неосновные (второстепенные) эффекты лекарств.

Основные эффекты – это те эффекты, на которое рассчитывает врач при его применении (анальгетики – для обезболивающего эффекта, гипотензивные – для снижения АД и т. п.).

Неосновные, или неглавные эффекты, дополнительные иначе, те, которые присущи данному средству, но развитие которых у данного больного необязательно (анальгетики ненаркотические – помимо обезболивающего эффекта вызывают жаропонижающий эффект и т. п.). Среди неосновных эффектов могут быть желательные и нежелательные (или побочные) эффекты.

Эти нежелательные, с точки зрения патогенеза, эффекты (реакции) могут быть:

а) прямым и

б) связанные с измененной чувствительностью организма больного.

       Нежелательные реакции

  1. I) Прямые токсические реакции

Они называются прямыми потому, что лекарства прямо, непосредственно токсически действуют на функциональную систему. Например, антибиотики аминогликозидного ряда (стрептомицин, канамицин, гентамицин) проявляют нейротоксичность, оказывая токсическое влияние на орган слуха (ототоксичность) и вестибулярный аппарат, а также обладают нефротоксичностью. При назначении препаратов этого ряда больному нужен постоянный контроль за состоянием анализов мочи (белок, кровь в моче и т. п. ).

К тому же данный класс антибиотиков оказывает токсичность в отношении поведенческих реакций, проявляющихся вялостью, аппатией, заторможенностью, сонливостью.

Лекарства могут оказывать гепатотоксические реакции. Например, фторотан (средство для наркоза) при повторных применениях в короткие сроки может оказывать выраженный токсический эффект вплоть до острой желтой дистрофии печени.

Следующий прямой токсический эффект – ульцерогенный (язвообразующий). Например, назначение салицилатов, глюкокортикоидов, антигипертензивного средства резерпина – ведет к изъязвлению слизистой оболочки желудка, что необходимо учитывать при назначении указанных классов средств, особенно больным, уже страдающим язвенной болезнью.

Особым видом прямого токсического действия являются нарушения раз­вития эмбриона или плода при назначении лекарственных средств беременным женщинам. Некоторые лекарственные средства при назначении впервые 12 недель беременности  (первый триместр, особенно период 3-8 недель беременности), то есть период органогенеза, способны вызывать на­рушения развития эмбриона, которые проявляются в форме врожденных уродств – тератогенное действие. Например, использование в качестве успокаивающего и снотворного средства ТАЛИДОМИДА, обладающего выраженным тератогенным эффектом, привело к рождению в странах Западной Европы нескольких тысяч детей с различными уродствами (фокомелия – ластоподобные конечности; амелия – отстутствие конечностей; гемангионы лица, аномалии ЖКТ). Тератогенность присуща антинеопластическим средствам, кортикостероидам, андрогенам, алкоголю.

Нежелательное дей­ствие на эмбрион, не приводящее к развитию уродств, обозначают как эмбриотоксическое действие (особенно период с 3-й по 10-ю недели беременности). Токсическое действие лекарств в более поздний период беременности, т.е на зрелый плод называют фетотоксическим. Примеры: 1) назначение беременным стрептомицина может привести к глухоте у плода (поражение VIII пары черепно-мозговых нервов); 2) тетрациклины отрицательно влияют на развитие костей у плода; 3) у матери, страдающей морфинизмом, новорожденный также может страдать физической зависимостью к морфину.

При дозах, превышающих терапевтические дозы (токсические дозы), неблагоприятное действие лекарственных веществ обозна­чают как токсическое действие. Это могут быть тяжелые наруше­ния функции почек, печени, системы крови, ЦНС, пищеварения и др.

При создании новых лекарственных средств следует иметь также в виду возможность таких серьезных отрицательных эффектов, как химическую мутагенность и канцерогенность.

Мутагенность – это способность веществ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки, но особенно ее генетического аппарата, что проявляется в изменении генотипа потомства.

Канцерогенность – это способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей. Эстрагены способствуют развитию рака молочной железы у женщин в детородном возрасте. Мутагенный и канцерогенный эффекты могут проявиться спустя месяцы и даже годы, что затрудняет выявление их истинной активности.

       К реакциям, обусловленным длительным приемом и отменой лекарственных средств относятся:

  1. явления кумуляции
  2. феномен привыкания
  3. феномен отмены
  4. зависимость от лекарственных средств

– Явления кумуляции.

Кумуляция бывает двух видов: материальная  (физическая) и функциональная.
Задержка инактивации и выведения препарата вследствие патологии печени и почек либо превышение дозировок при повторных приемах (суточных, поддерживающих доз) над скоростью элиминации ведут к накоплению препарата – материальная кумуляция.

Функциональная кумуляция – увеличение лечебного эффекта и появление симптомов передозировки происходит быстрее, чем накопление в организме самого препарата. Функциональная кумуляция говорит о высоком уровне реагирования больного на данный препарат. Способы предупреждения и устранения одинаковы: внимательный клинический контроль за динамикой функциональных сдвигов и корректировка доз и режима лечения.

– Феномен привыкания. По своей направленности он противоположен предыдущему – постепенное ослабление (до полной утраты) лечебного действия препарата при длительном приеме  (толерантность). Оно может быть следствием:

а) снижение реактивности клеточных рецепторов в результате их адаптации или включение обходных (альтернативных) путей обмена взамен блокированного;

б) усиления функционирования гомеостатических механизмов регуляции, компенсирующих вызванный лекарством сдвиг (например, повышение сниженного сосудорасширяющим препаратом АД у гипертоника в результате задержки жидкости, усиление сердечных сокращений, включения других механизмов повышения сосудистого тонуса;

в) ускоренной инактивации препарата в результате индукции им или другим химическим фактором микросомальных ферментов.

Перекрестное привыкание – это привыкание к препарату, сходному по химической структуре. Развитие привыкания по первым двум путям может быть преодолено за счет комбинирования лекарственных средств с разными механизмами действия, но с одинаковым конечным результатом. Третий вариант привыкания требует перехода на препараты другой химической группы с иным способами биотрансформации. Попытки преодолеть привыкание простым увеличением дозировки того же самого препарата и малорезультативны и чреваты развитием осложнений лекарственной терапии..

– Феномен отмены. Он может выражаться в двух вариантах. Первый встречается реже, в основном при длительном приеме гормональных и состоит в стойком подавлении функции собственных желез и выпадении соответствующих гормонов из регуляции. Резкая отмена после длительного приема приводит к острой недостаточности гормона. Поэтому прекращение гормонотерапии требует постепенного снижение дозировки и частоту приема.

Гораздо чаще в медицине сталкиваются с другим вариантом реакции организма, а ответ на внезапное прекращение приема лекарств. Ее часто именуют феноменом отдачи (рикошета). Суть феномена состоит в растормаживании регуляторного процесса или отдельной реакции, подавленных ранее лекарственным веществом. В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению даже с долечебным уровнем. Например: Препарат Анаприлин и другие бета-адреноблокаторы. Цель применения: систематическая терапия ИБС. Препарат блокирует адренорецепторы сердца и снижает потребность миокарда в кислороде. Феномен отдачи проявляется: учащением и усилением приступов ИБС вплоть до инфаркта миокарда (клофелин, барбитураты, нитроглицерин, антикоагулянты – гепарин, синкумарин, варфарин и др).

– Зависимость от лекарственных средств (лекарственная зависимость).

Нежелательные реакции при использовании лекарственных средств могут выражаться развитием лекарственной зависимости или если более глобально – наркоманией. Ее следует рассматривать как типовое осложнение фармакотерапии: длительный прием лекарств, как правило с психотропным действием. Существует несколько основных признаков наркомании.

1) Это наличие психической зависимости, то есть такого состояния, когда у больного развивается неодолимое психическое влечение к повторному введению лекарственного вещества, создающий у человека ощущение психического комфорта, успокоение, расслабление, мнимое стирание жизненных конфликтов, быстрое и легкое засыпание и т.п. Отказ от них вызывает ощущение дискомфорта, неуверенности, психического напряжения, конфликтность, нарушения сна, чувство страха и т.п. Стремление избавится от этих ощущений, заставляет вновь принимать то же лекарство или заменитель, причем, обычно в нарастающих дозах.

Противоположный вариант зависимости – прием различных психовозбуждающих препаратов (психостимуляторов), вызывающих чувство прилива сил и активности, приятное возбуждение (эйфорию), переоценку роли и возможностей, значимости собственной личности, приподнятое настроение и т.п. Прекращение приема психостимуляторов приводит к угнетению, снижению настроения и работоспособности, депрессии. Подобную зависимость часто называют «токсикоманией». И в том и этом варианте, проявляется уже описанный синдром «отдачи».

2) Физическая зависимость – этим термином обозначают наличие у больного сильнейшего физического недомогания без повторной инъекции лекарственного вещества. Особое место занимает зависимость от наркотических веществ (наркомания) и алкоголя (алкоголизм). При резком прекращении введения препарата, вызвавшего лекарственную зависимость, развивается явление АБСТИНЕНЦИИ. Появляются страх, тревога, тоска, бессоница. Возможно двигательное беспокойство, возникает агрессивность. Нарушаются многие физиологические функции. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода.

Социальные последствия наркоманий общеизвестны: развитие наркобизнеса, распад личности и семей наркоманов, вовлечение детей, преступность, распространение СПИДа, гепатитов и другие тяжкие для людей и общества последствия.

  1. II) Эффекты связанные с измененной чувствительностью организма больного.

Эта подгруппа реакций бывает 2-х видов:

1) аллергическик реакции;

2) идиосинкразия.

Следует сказать, что отрицательные влияния, связанные с аллергическими реакциями, встречаются очень часто в медицинской практике. Их частота все время увеличивается. Возникают они независимо от дозы вводимого лекарственного средства, а в их формировании участвуют иммунные механизмы. Аллергические реакции могут быть 2-х видов: гиперчувствительность немедленного типа, ГНТ – связанноя с образованием антител классов IgE и IgG4) и замедленного (накопление сенсибилизированных T-лимфоцитов и макрофагов) типов.

Клиническая картина очень многообразна: крапивница, кожные сыпи, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, бронхиальная астма, лихорадка, гепатит и т. д. Но главное – возможность развития анафилактического шока.

Если для развития аллергических реакций требуется как минимум двухкратный контакт больного с лекарственным веществом, то развитие идиосинкразия – непереносимости лекарственных веществ при первичном контакте с ксенобиотиком, всегда связано с каким-либо генетическим дефектом, как правило, выражающимся отсутствием или крайне низкой активностью фермента. Например, использование противомалярийного препарата примахина у лиц с генетической энзимопатией (недостаточность активности глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы) вызывает образование хинона, который обладает гемолитическим действием. При наличии данной ферментопатии опасно назначение ЛС, являющихся окислителями, так как это может приводить к гемолизу эритроцитов, к лекарственной гемолитической анемии (аспирин, левомицетин, хинидин, примахин, фурадонин).

Другими видами нежелательных эффектов, обусловленных свойствами самих лекарств, являются нарушения, связанные со сдвигами в иммунобиологической системе больного при приеме высокоактивных лекарственных средств. Например, использование антибиотиков широкого спектра действия может проявиться изменением нормальной бактериальной флоры организма (кишечника), реализуемое развитием суперинфекции, дисбактериозом, кандидозом. Чаще всего в указанные процессы вовлекаются легкие и кишечник. Кортикостероидотерапия и иммуносупрессивная терапия ослабляют иммунитет, в результате чего повышается риск развития инфекционных заболеваний, прежде всего, оппортунистической природы (пневмоцистоз, цитомегаловирус и т. п.).

 Взаимодействие лекарственных средств

В медицинской практике все более широкое применение находит одновременное назначение нескольких лекарственных средств. При этом они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность и характер основного эффекта, его продолжительность или ослабляя побочные и токсические влияния. В этой связи специальный раздел фармакодинамики посвящен  взаимодействию лекарственных средств, которое классифицируют следующим образом.

Выделяют фармакологическое и фармацевтическое взаимодействие.

Фармацевтическое взаимодействие связано с фармацевтической несовместимостью лекарств в процессе их изготовления или хранения, а также при смешивании в одном шприце. При этом имевшаяся ранее фармакологическая активность у препаратов снижается или исчезает, а иногда появляются даже новые, токсические свойства.

Фармакологическое взаимодействие лекарств связано с изменениями их фармакокинетики, фармакодинамики или основано на химическом и физико-химическом взаимодействии в средах организма. При этом лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом на любом этапе прохождения их через организм больного: при всасывании, в транспортной фазе, в процессе метаболизма, а также экскреции (фармакокинетическое взаимодействие).

Фармакодинамическое взаимодействие отражает изменение вызываемых каждым препаратом в отдельности процессов, связанных с реализацией эффекта. Иначе говоря, фармакодинамический тип взаимодействия основан на особенностях изменений механизмов и локализации действия используемых лекарственных средств, их основных эффектов. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. При этом одно лекарственное вещество может усиливать или ослаблять действие другого.

 Проблемы комбинированного применения ЛС

Для лечения «среднего» больного в стационаре  ему параллельно назначают от 4-6 до 10 и более разных лекарств. Амбулаторным больным лекарств назначают меньше в зависимости от характера патологии.

Однонаправленное конечное действие двух или нескольких веществ обозначают термином  синергизм (син – вместе, эрго – работа). Как правило, эти лекарственные вещества действуют на одни и те же рецепторы. Выделяют 2 варианта синергизма:

1) Суммация – общий эффект двух и более одновременно применяемых ЛС равен арифметической сумме эффектов каждого из этих ЛС. Например, так взаимодействуют средства для наркоза (закись азота + фторотан). Аналогичен вариант аддитивного эффекта при одновременном использовании аспирина и анальгина. Зачем это надо знать? Если аспирин больной вынужден принимать длительное время, то нужно учесть, что Аспирин действует ульцерогенно, то есть вызывает изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, а Анальгин обладает таким нежелательным эффектом как угнетение кроветворения. Учитывая аддитивный анальгетический эффект, можно без существенного риска его возникновения снизить, существенно уменьшить дозировки обоих средств, принимаемых больным.

2) Второй вариант синергизма – потенцирование или усиление эффекта. Данный вариант возникает тогда, когда при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих средств. В качестве примера можно привести взаимодействие нейролептиков (аминазин) и средств для наркоза, взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфаниламидов.

Иногда выделяют третий (3) вариант синергизма, – сенситизацию. Сенситизация – когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки).

Кроме синергизма существует явление антагонизма. Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизм, то есть в данном случае одно лекарственное средство препятствует действию другого.

Выделяют физический, химический и физиологический антагонизм. Данный вид взаимодействия чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами.

Примером физического антагонизма может быть указана способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта (активированный уголь, адсорбирующий на своей поверхности яд; холестирамин).

Иллюстрацией химического взаимодействия может быть образование комплексонов (ионы некоторых тяжелых металлов – ртути, свинца – связывает пенициламин, ЭДТА), или так взаимодействует соляная кислота желудка и бикарбонат натрия (щелочь).

Физиологический антагонизм связан со взаимодействием лекарств на уровне рецепторов, о характере которого уже говорилось выше.

 Виды действия лекарств

1) Местное действие – действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: использование местных анестетиков – внесение раствора дикаина в полость конъюнктивы. Использование 1% раствора новокаина при экстракции зуба. Этот термин (местное действие) несколько условен, так как истинно местное действие наблюдается крайне редко, в силу того, что так как вещества могут частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.

2) Рефлекторное действие – это когда лекарственное вещество действует на путях рефлекса, то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи). Препарат цититон (дыхательный аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания. Другой пример – использование нашатырного спирта при обмороке (аммиак), рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение и тонизирующего жизненные центры.

3) Резорбтивное действие – это когда действие вещества развивается после его всасывания (резорбция – всасывание; лат. – resorbeo – поглащаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры.

Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества называется избирательным. Избирательность действия лекарственных средств определяется следующими критериями:

  1. Избирательность распределения лекарственных средств в организме.
  2. Избирательность кумуляции лекарственных средств в органах и тканях.
  3. Селективность механизма действия лекарственных средств.
  4. Широтой фармакологических эффектов.

По данным критериям лекарственные средства разделяются условно на две большие группы:

  1. Лекарственные средства с низкой избирательностью действия: они оказывают свое действие на многие органы и системы организма, т.к. структура лекарственных средств позволяет ей связываться со многими структурными элементами разных типов клеток, что приводит к проявлению широко спектра фармакологических эффектов. Это, соответственно, повышает риск проявления побочных реакций (анальгетики, антипсихотики, противовспалительные нестероиды и т.д.)
  2. Лекарственные средства с высокой избирательностью действия: они обладают способностью взаимодействовать только с определенной структурой организма (специфическим рецептором, ферментативной системой, органом и т.д.). Чем выше избирательность действия лекарственных средств, тем ниже риск проявления побочных эффектов и выше переносимость препарата. Но, при этом следует помнить о том, что высокая избирательность зависит от дозы, т.к. чем выше доза препарата, тем больше его концентрация в организме, а, следовательно, высока возможность его связывания с другими рецепторами, ферментативными системами (Н2-гистаминовые блокаторы, кардиоселективные адреноблокаторы, ингибиторы АПФ).

Так, некоторые курареподобные вещества (миорелаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. Действие препарата празозина связано с избирательным, блокирующим постсинаптические альфа-один адренорецепторы эффектом, что ведет в конечном счете к снижению артериального давления. Основой избирательности действия ЛС (селективности) является сродство (аффинитет) вещества к рецептору, что определяется наличием в молекуле этих веществ определенных функциональных группировок и общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, то есть комплементарностью.

Общая характеристика действия ЛС

Несмотря на обилие лекарственных средств, все изменения, вызываемые ими в организме, имеют определенную общность и однотипность. Исходя из понятия нормы реакции, различают 5 типов изменений, вызываемых фармакологическими средствами (Н. В. Вершинин):

1) тонизирование (повышение функции до нормы);

2) возбуждение (повышение функции сверх нормы);

3) успокаивающее действие (седативное), то есть понижение повышенной функции до нормы;

4) угнетение (снижение функции ниже нормы);

5) паралич (прекращение функции). Сумма тонизирующего и возбуждающего эффектов называется рующим действием.

Доза лекарственного средства

Доза (D)  – это количество вещества, обладающее какой-либо эффективностью.

В фармакологии существуют разные виды доз, которые необходимы для рационального назначения лекарственных средств, с целью оптимизации процесса лечению определенной патологии у конкретного пациента.

Виды терапевтических доз:

  1. Разовая доза – количество лекарственного средства на один прием.
  2. Средняя терапевтическая доза – количество лекарственного средства вызывающая оптимальный лечебный эффект.
  3. Минимальная терапевтическая доза (пороговая доза) – это минимальная доза, которая вызывает какой-либо биологический эффект.
  4. Максимальная терапевтическая доза (предельная) – количество лекарственного средства вызывающая наибольший терапевтический эффект.

Диапазон между минимальной и максимальной дозой называется широтой терапевтического действия. Чем больше широта терапевтического действия, тем меньше опасность возникновения токсических явлений, тем чаще используется препарат для лечения.

  1. Ударная (нагрузочная) – доза, назначаемая в начале лечения, которая превышает среднетерапевтическую в 2-3 раза и назначается с целью быстрого достижения концентрации лекарственного средства в крови.
  2. Поддерживающая доза – количество лекарственного средства необходимое для поддержания терапевтической концентрации ЛВ в крови.
  3. Суточная доза – количество лекарственного средства, рассчитанное на прием в течение суток.
  4. Курсовая доза – количество лекарственного средства, рассчитанное на прием в течение всего курса лечения.

Другие виды (фармакологические) доз:

  1. Токсическая доза – количество лекарственного средства вызывающее опасные для нормального функционирования организма эффекты, т.е. вызывающая симптомы отравления.
  2. Эффективная доза – количество лекарственного средства вызывающая эффект в экспериментальной фармакологии.
  3. Летальная доза – количество лекарственного средства приводящее к смертельному (летальному) исходу.

Фармакотерапии

– раздел фармакологии, изучающий терапию больного лекарственными препаратами.

Различают следующие виды фармакотерапии:

1) Этиотропная – идеальный вид фармакотерапии. Этот вид ФТ направлен на устранение причины болезни. Примерами этиотропной ФТ могут быть лечение противомикробными средствами инфекционных больных (бензилпенициллин при стрептококковой пневмонии), применение антидотов при лечении больных с отравлениями токсическими веществами.

2) Патогенетическая – направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни. Антигипертензивные средства, сердечные гликозиды, антиаритмические, противовоспалительные, психотропные и многие другие лекарственные препараты оказывают терапевтическое действие путем подавления соответствующих механизмов развития заболевания.

3) Симптоматическая – направлена на устранение или ограничение отдельных проявлений болезни. К симптоматическим лекарственным средствам можно отнести обезболивающие препараты, не влияющие на причину или механизм развития болезни. Противокашлевые средства – также хороший пример симптоматических средств. Иногда эти средства (устранение болевого синдрома при инфаркте миокарда) могут оказывать существенное влияние на течение основного патологического процесса и при этом играть роль средств патогенетической терапии.

4) Заместительная – используется при дефиците естественных биогенных веществ. К средствам заместительной терапии относятся ферментные препараты (панкреатин, панзинорм и т. д. ), гормональные лекарственные средства (инсулин при сахарном диабете, тиреоидин при микседеме), препараты витаминов (витамин Д, например, при рахите). Препараты заместительной терапии, не устраняя причины заболевания, могут обеспечивать нормальное существование организма в течение многих лет. Не случайно такая тяжелая паталогия как сахарный диабет – считается особым стилем жизни у американцев.

5) Профилактическая – проводится с целью предупреждения заболеваний. К профилактическим относятся некоторые противовирусные средства (например, при эпидемии гриппа – ремантадин), дезинфицирующие препараты и ряд других. Применение противотуберкулезных препаратов типа изонизида также можно считать профилактической ФТ. Хорошим примером проведения профилактической терапии является использование вакцин.

От фармакотерапии следует отличать химиотерапию. Если фармакотерапия имеет дело с двумя участниками патологического процесса, а именно – лекарством и макроорганизмом, то при химиотерапии имеется уже 3 участника: лекарство, макроорганизм (больной) и возбудитель болезни.

Таким образом, под химиотерапией понимают применение лекарственных средств для воздействия на возбудителя заболевания (микроб, паразит, вирус), находящегося в макроорганизме.

Номенклатура лекарственных средств

Многие лекарственные средства, состоящие из одного активного вещества, могут быть названы по их химическому строению. Но в связи с большой сложностью их запоминания и неудобством применения химические названия в медицинской практике не используются.

В настоящее время для обозначения лекарственных средств используют 2 вида названий:

1) НЕПАТЕНТОВАННЫЕ международные, которые утверждаются официальными органами здравоохранения и используются в национальных и международных фармакопеях;

2) КОММЕРЧЕСКИЕ, или фирменные названия, являющиеся коммерческой собственностью фармфирм. При этом один и тот же препарат может иметь множество названий. Транквилизатор диазепам имеет фирменные названия “седуксен”, “сибазон”, “реланиум” и т. д. Некоторые ЛС имеют более 100 наименований (например, витамин В12 ). Обычно на упаковке лекарственного препарата имеется как фирменное, так и международное непатентованное название.

Предпочтительным является выписывание лекарств под их непатентованными названиями, что снижает возможность врачебных ошибок. Такие препараты дешевле, чем медикаменты с фирменным названием. Кроме того, выписывание лекарства под их непатентованным названием дает возможность аптеке предоставить больному препарат любой фирмы, производящей данное лекарство.

Для клиницистов наиболее удобной классификацией лекарств является та, что строится по нозологическому принципу (например, средства для лечения бронхиальной астмы, инфаркта миокарда, антидиабетические препараты и т. п.). Но лучшие классификации учитывают такие признаки препаратов, как локализация действия, фармакологическое действие, терапевтическое применение. Одной из таких классификаций, являющихся наиболее совершенной, является классификация академика М. Д. Машковского, согласно которой изложен и его известный справочник.

Создание новых ЛС, оценка и их номенклатура

Прогресс фармакологии характеризуется непрерывным поиском и созданием новых препаратов. Создание лекарств начинается с исследований химиков и фармакологов, творческое сотрудничество которых абсолютно необходимо при открытии новых препаратов. При этом поиск новых средств развивается по нескольким направлениям.

Основным путем является химический синтез препаратов, который может реализоваться в виде направленного синтеза или иметь эмперический путь. Если направленный синтез связан с воспроизведением биогенных веществ (инсулин, адреналин, норадреналин), созданием антиметаболитов (ПАБК-сульфаниламиды), модификацией молекул соединений с известной биологической активностью (изменение структуры ацетилхолина – гонглиоблекатор гигроний) и т. д., то эмпирический путь состоит или из случайных находок, либо поиска путем скрининга, то есть просеивания различных химических соединений на фармакологическую активность.

Одним из примеров эмпирических находок может быть приведен случай обнаружения гипогликемического эффекта при использовании сульфаниламидов, что впоследствии привело к созданию сульфаниламидных синтетических пероральных противодиабетических средств (бутамид, хлорпропамид).

Весьма трудоемок и другой вариант эмпирического пути создания лекарств – метод скрининга. Однако он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать (малоэффективный путь). И здесь огромную роль в настоящее время играет компьютеризация научного поиска.

В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством направленного химического синтеза, который может осуществляться а) путем подобия (введение дополнительных цепочек, радикалов) б) путем комплементарности, то есть соответствия каким-либо рецепторам тканей и органов.

В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья растительного или животного происхождения, а также из различных минералов. Это прежде всего галеновы, новогаленовы препараты, алкалоиды, гликозиды. Так из опия получают морфин, кодеин, папаверин, из рауфольфии змеевидной – резерпин, из наперстянки – сердечные гликозиды – дигитоксин, дигоксин; из ряда эндокринных желез крупного рогатого скота – гормоны, иммуноактивные препараты (инсулин, тиреоидин, тактивин и т. д.).

Некоторые лекарственные средства являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Пример – антибиотики. Лекарственные вещества растительного, животного, микробного, грибкового происхождения часто служат основой для их синтеза, а также последующих химических превращений и получения полусинтетических и синтетических препаратов.

Набирают темпы создания лекарственных средств путем использования методов генной инженерии (инсулин и т. п.).

Новое лекарственное средство, пройдя через все эти “сита” (исследование фармактивности, фармакодинамики, фармакокинетики, изучение побочных эффектов, токсичности и т. д.) допускается на клинические испытания. Здесь используется метод “слепого контроля”, эффект плацебо, метод двойного “слепого контроля”, когда ни врач, ни больной не знает, когда это плацебо используется. Знает только специальная комиссия. Клинические испытания проводятся на людях, и во многих странах это осуществляется на добровольцах. Здесь, безусловно, возникает масса юридических, деонтологических, нравственных аспектов проблемы, которые требуют своей четкой разработки, регламентации и утверждения законов на данный счет.

 Факторы, влияющие на величину эффекта ЛС

1) Прежде всего, нужно помнить о фармакокинетических факторах, свойственных каждому препарату. Об этом уже говорилось выше, напомню лишь, что речь идет о своей скорости всасывания или абсорбции, биотрансформации, экскреции (препарата, лекарственного средства).

2) Вторая группа факторов – физиологические:

а) Возраст. Действительно, все хорошо знают о том, что с возрастом меняется чувствительность больного к лекарственным средствам. Выделились даже в связи с этим:

– перинатальная фармакология;

– педиатрическая фармакология;

– гериатрическая фармакология;

– репродуктивная фармакология;

б) Масса больного. Известно, что чем больше масса, тем выше доза. Поэтому ЛС дозируют в (мг/кг).

в) Пол. Выявляется разная чувствительность у мужчин и женщин к некоторым веществам, например, к никотину, алкоголю и т. п., что объясняется различием метаболизма, разницей удельного веса жировой прослойки и т. п

в) Состояние организма. Действие ЛС на организм после существенной физической нагрузки будет иным, чем без таковой.

д) Биологические ритмы (суточные, месячные, сезонные, годовые, а сейчас даже популяционные) оказывают самое серьезное влияние на действие ЛС в организме. 3) Патологические факторы (например уровень гормональной активности ). Так при базедовой болезни легче переносят токсические дозы морфина, но повышается чувствительность миокарда к адреналину. 1 0Эффект сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности. Действие ЛС существенно изменяется при гипо- и гипертермии, при инфекционных заболеваниях, при изменении функционального состояния ЦНС и т. д. ).

4) Генетические факторы. Известно, что отсутствие фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ( Г-6-ФДГ ) при талассемии, делает невозможным назначение антималярийных препаратов типа примахин. Недостаточность фермента бутирилхолинэстеразы в крови, встречающаяся у одного из 2500 человек, является причиной длительной миорелаксации на введение дитилина.

5) Внушабельность больных или плацебо эффект. В этом плане антиангинальный эффект лекарств плацебо, например, достигает 40% и до 81% эффект-плацебо возникает от инъекционного пути введения препаратов. Вероятно поэтому использование витаминных препаратов, тонизирующих средств, транквилизаторов во многом обусловлены этим эффектом.

6) Доза лекарства. Действие ЛС в очень большой степени определяется их дозой. Дозой называют количество лекарственного вещества, предназначенное на один прием (обычно обозначается как разовая доза). От дозы лекарственного средства зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного. Еще в конце ХУШ века Вильям Визеринг писал: “Яд в малых дозах – лучшее лекарство; полезное лекарство в слишком большой дозе – яд”. Это тем более правильно в наше время, когда в медицинскую практику введены чрезвычайно активные лекарственные средства, дозировки которых измеряются долями миллиграмма.

Обозначают дозу в граммах или в долях грамма. Для более точной дозировке препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (или на 1 кв. м площади тела), например, 1мг/кг; 1 мкг/кг и т. д. Врачу необходимо быть ориентированным не только в дозе, рассчитанной на однократный прием (pro dosi), но и в суточной дозе (pro die).

Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический (терапевтический) эффект, называются пороговыми, или минимально действующими (терапевтическими) дозами. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых лекарственные средства оказывают необходимое оптимальное фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении больному эффект недостаточно выражен, дозу повышают до высшей терапевтической дозы. Высшие терапевтические дозы могут быть разовыми и суточными. Высшая разовая доза – это максимальное количество лекарственного препарата, которое без вреда для больного может быть введено однократно. Этими дозами пользуются редко, в крайних случаях (в ургентной, неотложной ситуации). Средние терапевтические дозы составляют обычно 1/3-1/2 от высшей разовой дозы.

Высшие терапевтические дозы ядовитых и сильнодействующих веществ приведены в Государственной фармакопее СССР. В некоторых случаях, например, при использовании химиотерапевтических средств, указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного средства в организме (сепсис, сердечно-сосудистая недостаточность), то пользуются первой дозой, так называемой ударной дозой, которая превышает все последующие. Различают также токсические (оказывающие опасные эффекты) и смертельные дозы.

Врачу важно знать еще одну характеристику, – а именно понятие о широте терапевтического действия препарата. Под широтой терапевтического действия понимают расстояние, диапазон от минимально терапевтической до минимальнотоксической дозы. Естественно, что чем больше эта дистанция, тем более безопасен данный препарат.

Приближенно можно рассчитать дозу по следующей простой формуле:

1/20 дозы х количество лет ребенку.

Для количественной характеристики и оценки эффективности нового фармакологического средства применяют, как правило, два стандартных сравнения – либо с плацебо, либо с препаратом аналогичного типа действия, являющимся одним из наиболее эффективных в данной группе средств.

Плацебо (пустышка) – это индифферентное вещество в лекарственной форме, имитирующей определенное фармакологическое или лекарственное средство. Применение плацебо необходимо при наличии: а) эффекта предположительности, воздействия личности, ожидания и предвзятого отношения со стороны больного или исследователя; б) спонтанных изменений в течении болезни, симптомов, а также явлений, не связанных с лечением.

Плацебо – латинский термин, означающий: “Я могу доставить вам удовольствие”.

Эффект плацебо – это эффект, вызываемый не специфическими фармакодинамическими свойствами препарата при данной патологии, а ФАКТОМ ПРИМЕНЕНИЯ препаратов, который воздействует психологически. Препараты плацебо обычно фармакологически инертны, они содержат неактивные вещества, подобные крахмалу или лактозе. Плацебо используют в клинических исследованиях для того, чтобы установить эффект внушения со стороны как больного, так и врача, особенно если изучению подлежат средства, предназначенные для лечения бронхиальной астмы, гипертонической болезни, стенокардии, ИБС. В таких случаях препарат плацебо не должен по цвету и другим физическим свойствам (запах, вкус, форма) отличаться от активного препарата. Плацебо более эффективно, когда и врач, и больной мало информированы о нем.

ПРИМЕР. При ишемической болезни сердца (ИБС) если одной группе больных с ИБС назначаем активное лекарство, а другой – плацебо, то у 40% больных второй группы приступы стенокардии купируются.

Наиболее выраженный эффект плацебо (до 81%) наблюдают при иньекционном пути введения его. Микстуры и пилюли менее эффективны.

➤

Сайттағы материалды алғыңыз келе ме?

ОСЫНДА БАСЫҢЫЗ

Бұл терезе 3 рет ашылған соң кетеді. Қолайсыздық үшін кешірім сұраймыз!