Гипотензивные средства.

Гипотензивными называются  средства, понижающие повышенное артериальное давление. Данные средства используются как для лечения эссенциальной (первичной гипертонической болезни, так и  для лечения больных с симптоматической (вторичной) гипертензией, являющейся следствием заболеваний почек (гломерулонефрит, стеноз почечных артерий), эндокринных желез (феохромоцитома), головного мозга (травмы черепа), а также отравлений ( свинцом, витамином Д и др.)

Гипертоническая болезнь (ГБ) – часто встречающаяся патология, основным признаком которой является стойкое повышение артериального давления. Повышение артериального давления осуществляется и поддерживается благодаря троем основным факторам:

1. Повышение общего периферического сопротивления (ОПС) сосудов. Данный показатель во многом зависит от тонуса симпатической нервной системы.
2. Насосная функция сердца, реализуемая через такой показатель, как минутный объем крови (МОК).
3. Объем циркулирующей крови (ОЦК).

В зависимости от влияния гипотензивных средств на эти факторы  осуществляют их классификацию.

Классификация гипотензивных средств.

I. Антиадренергические средства (средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической системы на ссс – нейротропные средства):

1. Препараты центрального действия (клофелин, метилдофа, пирроксан);
2. Препараты периферического действия:

• ганглиоблокаторы (пентамин, арфонад, бензогексоний, гигроний);
• симпатолитики (октадин, резерпин);
• альфа-адреноблокаторы (фентоламин, дигидроэрготоксин, празозин);
• бета-адреноблокаторы (анаприлин, окспренолол, талинолол, метопролол, атенолол, пиндолол и др.)

1. Вазодилятаторы (сосудорасширяющие средства):
2. Средства миотропного действия (папаверин, дибазол, апрессин, натрия нитропруссид);
3. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин);
4. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, эналаприл и др.)
5. Антагонисты рецепторов ангиотензина II (лозартан);
6. Активаторы калиевых каналов (миноксидил и др.);
   Диуретики (дихлотиазид, фросемид, спиронолактон);
   IV. Комбинированные средства (адельфан, бринердин, кристепин, трирезид, синипресс).

Антиадренергические средства.

К антиадренергическим  средствам центрального действия относятся:

• клофелин (гемитон, клонидин, катапрессан);
• метилдофа (допегит, альдомет);
• пирроксан

Клофелин (таб. По 0,75 мг и 0,15 мг; амп. По 1 мл 0,01 % р-ра ) – адреномиметик, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, является стимулятором в основном a₂– адренорецепторов.

Механизм действия клофелина  сложен:

• Препарат стимулирует a₂– адренорецепторы на мембранах тормозных нейронов вазомоторных центров продолговатого мозга и гипоталамуса, тем самым уменьшаются симпатические импульсы, идущие к периферическим сосудам по преганглионарным симпатическим нервам.  Таким образом клофелин снижает симпатическую импульсацию на центральном уровне.
• Препарат повышает тонус парасимпатических нервов, чем и обеспечивается  депрессивное влияние на сердце. Это ведет к снижению частоты сердечных сокращений и уменьшению сердечного выброса.
• Клофелин обладает седативным действием, что также имеет значение в его гипотензивном действии.
• Активация a₂– адренорецепторов на пресинаптических мембранах симпатических волокон тормозит освобождение из них норадреналина, что также уменьшает ПСС и ведет к брадикардии, а в почках вызывает ограничение секреции ренина.

Все перечисленные эффекты обуславливают снижение АД. Однако помимо этого клофеллину свойственны также анальгетический эффект  и повышение секреции соматотропного гормона.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ и снижает АД через 30-60 мин. после приема внутрь. Максимальный эффект достигается  через 2-4 часа и сохраняется 8-20 часов, поэтому препарат назначают 2-3 раза в сутки. При внутримышечном введении снижение АД регистсрирется  через 15-20 мин., а при в/в – 4-5 мин. Таким образом, клофелин  является эффективным средством при купировании гипертонического криза.

Клофелин обладает выраженной активностью, при этом не блокирует симпатический рефлекс, связанный со вставанием и не вызывает ортостатических реакций.

Побочные эффекты:

• сильное седативное действие (сонливость, вялость, усталость);
• сухость слизистых;
• запоры
• депрессия, тревога, беспокойство;
• задержка ионов натрия и жидкости в организме, что приводит к снижению гипотензивного эффекта после нескольких недель приема, поэтом препарат назначают вместе с диуретиками;
• у детей препарат вызывает угнетение дыхания;
• к препарату быстро возникает привыкание.

Показанием к применению клофелина является  гипертензия любого происхождения, но препарат более эффективен при гипертензии, вызванной гормональными нарушениями. Инъекционную форму препарата используют для купирования гипертонического криза.  Также препарат используют при лечении больных с открытоугольной глаукомой, для премедикации и диагностики нарушений функций гипоталамуса.

Метилдофа выпускается в табл. По 0,25.

Механизм действия: Проникает через ГЭ барьер в мозг, превращается альфа-метилнорадреналин, который является ложным медиатором. Он взаимодействует с адренергическими  рецепторами, стимулируя как клофелин a₂– адренорецепторы продолговатого мозга, тем самым уменьшаются  симпатические импульсы, идущие к сосудам.

Метилдофа умеренно всасывается из жкт, и через 4-6 часов после его принма регистрируется снижение АД. Стойкий гипотензивный эффект развивается на 2-5 день приема. При в/в введении эффект развивается через 3-20 минут, поэтому для купирования гипертонических кризов препарат не применяется.

Применяют метилдофу при любых формах ГБ.

Побочные эффекты:

• седативный эффект, который обычно проходит через 2-3 недели лечения;
• гемолитическая желтуха;
• нарушение обмена серотонина ( нар. Сна, экстрапирамиднае расстройства);
• гепатотоксичность;
• усиление лактации;
• резкая отмена приводит  к развитию гипертонического криза;
• задержка воды и натрия;
• диспепсические нарушения;
• повышение потребности миокарда в кислороде;
• у некоторых больных развивается привыкание к препарату. 

Ганглиоблокаторы.

(пентамин, арфонад, бензогексоний, гигроний)

Эта группа включает в себя препараты с массой побочных эффектов, в связи с чем используются лишь при тяжелых формах гипертонической болезни, при кризах или обострениях заболевания, требующих интенсивной терапии.

Побочные эффекты:

1. Отсутствие избирательности действия на симпатические ганглии, что ведет к угнетению  парасимпатических ганглиев и реализуется угнетением моторики ЖКТ (запор, обстипация).
2. Быстрое развитие толлерантности к препаратам.
3. Ортостатический коллапс.

Симпатолитики.

Препараты этой группы угнетают передачу возбуждения на уровне  периферических адренергических (пресинаптических ) окончаний. Это действие реализуется путем нарушения освобождения НА из окончаний симпатических нервов.

Октадин (исмелин, изобарин, гуанетидин) выпускается в табл. по 0,025. Препарат очень активно вытесняет  НА из везикул пресинаптических окончаний симпатических нервов в цитоплазму. Где медиатор быстро инактивируется моноаминооксидазой. В результате запасы медиатора истощаютсЯ, тем самым ослабляется симпатическая импульсация к артериолам, венулам и к сердц. Это снижает ОПС сосудов, уменьшает ЧСС, и выделение ренина, в результате чего  снижается АД. В ЦНС октадин не проникает.

Антигипертензивный эффект развивается медленно (стойкий эффект развивается  через 1-3 дня), что связано с постепенным снижением запасов НА. Однако длительность  действия высокая.

Побочные эффекты:

1. Ортостатический коллапс.
2. Преобладание парасимпатической иннервации приводит к диспепсическим реакциям ( повышение перистальтики кишечника. Понос, усиление секреции жкт), заложенность носа.
3. Нарушение половой функции.

В связи с высокой активностью препарат используют лишь при тяжелых формах ГБ.

Резерпин (рацидил,серпазил) – алкалоид равольфии, выпускается в таблетках по 0,0001.

Механизм действия подобен октадину ( нарушение захвата и депонирования НА в везикулах). Снижение АД под влиянием резерпина  является следствием снижения ОПС и МОК. Резерпин не снижает тонус вен, поэтому не дает ортостатических реакций. Препарат легко проникает в ЦНС, где истощает запасы катехоламинов, дофамина, серотонина, тем самым  оказывая нейролептический эффект.

К резерпину обычно не развивается  толерантность и привыкание. Препарат слабее октадина, но имеет меньше побочных эффектов: заложенность носа, снижение настроения, ульцерогенный эффект, паркинсонизм, бронхоконстрикция.

Резерпин используется  при легких и средних степенях ГБ любого происхождения. Кроме того  резерпин входит в состав многих комбинированных средств (адельфан, бринердин, трирезид и др.) препарат противопоказан грудным и новорожденным детям. 

a– адреноблокаторы.

К этой группе относятся  неселективные a-адреноблокаторы, блокирующие одновременно a₁ и a₂-адренорецепторы и препараты , блокирующие преимущественно a₁ –адренорецепторы, т.е селективные.

Фентоламин (регитин) в табл. по 0,025, обладает выраженным, но относительно кратковременным (3-4 часа), неселективным a-адреноблокирующим эффектом.

Механизм действия связан с тем, что, блокируя a₁-адренорецепторы, препарат устраняет повышенный тонус артериол, спазм прекапиллярных сфинктеров.

Блокируя a₂-адренорецепторы, препарат устраняет тормозящее  влияние катехоламинов на пресинаптические окончания  симпатических волокон, что ведет к  увеличеснию освобождения медиаторов, вызывающих активацию b-адреноблокаторов на фоне блока a-адренорецепторов. В результате  снижается резистентность сосудов , ОПС сосудов, лучшается микроциркуляция, и снижается давление в системе легочной артерии, особенно у больных с гипертензией малого круга.

Побочные эффекты фентоламина: повышение секреции желудочного сока, набухание слизистой оболочки носа, покраснение кожи, зуд, вследствие освобождения гистамина, а также увеличесние частоты и силы сокращений сердца.

Показание к применению:гипертонические кризы, феохромоцитома, болезнь Рейно, эндартериит, акроцианоз, трофические язвы.

К неселективным a-адреноблокаторам также относятся дегидрированные алкалоиды спорыньи: дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин, дигидроэргокристин. Препараты этой группы слабее, поэтому как монопрепараты не применяются, но входят в состав комбинированных гипотензивных средств: бринердин (резерпин+ дигидроэргокристин+ клопамид), кристепин (резерпин+ дигидроэргокристин+бренальдикс) и др.

Неселективные a-адреноблокаторы имеют один недостаток,  который заключается в том, что они блокируют a-адренорецепторы пре- и постсинаптических окончаний. Вследствие этого, постоянно выделяющийся в синаптическую шель НА, не действуя на заблокированные рецепторы, влияет на сердце.   В результате : тахикардия, увеличение чсс, а также понос. Блокада  пресинаптических a₂-адренорецепторов в холинергических синапсах и увеличение секреции ацетилхолина  обуславливает парасимпатические  эффекты: гиперсаливация, усиление перистальтики.

Таким образом, возникла необходимость в создании селективных препаратов, избирательно блокирующих постсинаптические a₁-адренорецепторы.

Празозин (минипресс, праксиол) в табл. по 0.001. препарат уменьшает преднагрузку и постнагрузку на сердце, облегчает работу сердца, снижает АД. Эффект длится около 10 часов. Празозин используется для лечения больных  стабильной формой ГБ, а также больных с левожелудочковой недостаточностью.

Побочные эффекты: головная боль, бессонница, слабость, диспепсия, нервозность, утомляемость, задержка жидкости.

b-адреноблокаторы.

Анаприлин (обзидан, индерал) по 0,04. Обладает антиангинальным, антиаритмическим, и гипотензивным действиями. Под влиянием анаприлина снижается сердечный выброс, МОК, а также АД. При систематическом приеме препаратов этой группы снижается и ОПС, происходит угнетение секреции ренина, который обеспечивает переход ангиотензина в ангиотензин 1, который в свою очередь  переходит в ангиотензин 2. Последний резко суживает сосуды и вызывает повышение АД. Препарат также влияет на  ЦНС.

Гипотензивный эффект анаприлина усиливается при сочетании его с тиазидными диуретиками, симпатолитиками.

Показания к применению: начальные стадии ГБ на фоне повышенной секреции ренина.

Побочные эффекты: снижение сократимости миокарда, АВ-блокада, повышение тонуса бронхов. Категорически противопоказана резкая отмена препарата, т.к. при этом возможен о.инфаркт миокарда или развитие  приступа стенокардии.

Неселективность препарата, т.е. блокада b₂-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, что неудобно при лечении больных с сопутствующими заболеваниями бронхов. Поэтому в настоящее время активно синтезируются ₁– адреноблокаторы: метопролол, атенолол, ацебутол и др. эти препараты обладают меньшим спектром побочных эффектов.

Вазодилятаторы.

Данные средства оказывают прямое спазмолитическое  влияние на гладкие мышцы сосудов, вызывая их расширение (миотропное гипотензивное действие). К данной группе препаратов относятся: апрессин, папаверин, но-шпа, дибазол, нитропруссид натрия сульфат магния и др.

Апрессин (гидралазин, депрессан) в табл по 0,01 – препарат средней силы действия, прямо, непосредственно расслабляющий гладкие мышцы артериол (резистивных сосудов), и снижающий при этом ОПС и постнагрузку на сердце. На тонус вен препарат практически не  влияет. Стойкое снижение АД, преимущественно диастолического, происходит через 3-6, максимум 14 дней, постоянного приема препарата. Длительность действия около 6-8 часов.

Апрессин повышает мозговой кровоток и увеличивает давление в системе легочной артерии (этот эффект является нежелательным при лечении больных с недостаточностью митрального клапана) и показан для лечения больных с ГБ средней степени тяжести.

Побочные эффекты: тахикардия, боль в сердце,  головная боль, покраснение лица, диспепсия, потливость, головокружение. Препарат способствует освобождению гистамина, поэтому целесообразно применение антигистаминных средств для нивелирования побочных эффектов. При длительном применении апрессина возможно развитие синдрома подобного красной волчанке, анемия. Лейкопения.

Папаверина гидрохлорид в табл. по 0.04 и амп. По 2 мл. 2% р-ра. Препарат в больших дозах понижающий возбудимость сердечной мышцы и замедляющий внутрисердечную проводимость. Антигипертензивный  эффект слабый.

Механизм действия  заключается  в повышении концентрации цАМФ в миоцитах, что ведет к расслаблению гладкой мускулатуры. Препарат действует 1,5-2 часа и применяется при спазмах гладких мышц органов брюшной полости.

Дибазол в табл.по 0,02, амп. По 1 мл и 2,5 мл 1% и 0,5% раствора соответственно) – очень близкий  к папаверину препарат, их часто сочетают.

Дибазол в инъекциях используют для купирования гипертонических кризов. Однако у 20% больных применение препарата может привести к повышению АД.

Нитропруссид натрия (ниприд, нипрутон, нанипрусс) – самый мощный  периферический вазодилятатор смешанного действия. Особенностью этого препарата является краткоаременность действия. Гипотензивный эффект прекращается почти  сразу после прекращения введения препарата (через 5-15 минут). При его применении, АД практически можно снизить до любого уровня, до любых величин. Препарат применяется только в условиях стационара, например в палатах интенсивной терапии. Вводят  в/в капельно.

Препарат применяют  при тяжелых гипертонических кризах, сопровождающихся отеком легких. А также при феохромоцитоме и в комплексной терапии больных с хронической или острой сердечной недостаточностью. Нитропруссид натрия также получил применение при гипертензии с энцефалопатией и для купирования сердечной астмы.

Сульфат магния также  применяют в качестве гипотензивного действия. Помимо гипотензивного действия, также отмечаются  седативный и противосудорожный эффекты. В организме сульфат магния снижает тонус сосудов, уменьшая концентрацию ионов натрия и кальция внутри клеток сосудов.

Препарат получил применение при кризах, энцефалопатии, эклампсии.

Антагонисты кальция.

Значение кальция  в выполнении организмом жизненно важных функций огромно. Кальций необходим для регуляции процессов возбуждения и торможения как в гладкой, так и в скелетной мускулатуре. Поступая из внешней среды или из внутриклеточного депо под действием различных стимулов, кальций взаимодействует с кальцийсвязывающим белком.

Препараты этой группы блокируют трансмембранный поток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, патологический возрастающий при гипертонической болезни и ведущий к генерализованной вазоконстрикции. Таким образом. В терапевтическом отношении антагонисты кальция более выгодны, по сравнению с бета-блокаторами и диуретиками, поскольку не только снижают АД, но и  улучшают кровоснабжение жизненно важных органов.

Для сердца и сосудов значение кальция несколько различно, что связано с  преобладанием  в них  специфических кальцийсвязывающих белков. В миокардиоцитах имеется особый белок – тропонин, а в гладких мышцах сосудов – кальмодулин. В зависимости от того, действуют ли они в большей мере на тропонин или кальмодулин, одни блокаторы кальциевых каналов в большей степени влияют на сердце. А другие – на сердце.

Например верапамил (изоптин, феноптин, в таб по 0,04 и амп. по 2 мл  0,25% р-ра) в большей степени действует на сердце, является антиаритмиком, может применяться и как гипотензивное средство.

Нифедипин (фенигидин, коринфар, кордипин, адалат, в табл. по 0,01) более широко применяется как гипотензивное средство, т.к. связывается с кальмодулином сосудов. Оба препарата в той или иной степени снижают поступление ионов кальция  в гладкомышечные клетки сосудов, что предупреждает  или устраняет сокращение этих сосудов. Помимо этого, т.к. при применении этих средств сосуды расширяются, увеличивается почечный кровоток, величивается выведение ионов натрия, а значит и воды из организма. Сила антигипертензивного действия препаратов этой группы оценивается как средняя, они применяются при ГБ средней степени тяжести, а также при сопутствующей ГБ стенокардии и аритмии. Длительность действия около 5-7 часов. При Г кризах можно применять сублингвально, разжевав таблетку.

Побочные эффекты:

• при приеме верапамила: головокружение, запоры. Тошнота, брадикардия,АВ-блокады;
• при приеме нифедипина: чрезмерная вазодилятация может привести к отекам, гиперемии лица.

Созданы антагонисты кальция  второго поколения, пролонгированного действия, например исрадипин (ломир).

Ингибиторы АПФ (Ангиотензинпревращающего фермента)

Каптоприл 0,025 и 0,05 (капотен)

Эналаприл – синоним (энап, энам, эднит ), имеет  меньше   побочных  эффектов , нет кожных  проявлений , нарушения  вкуса .Более длительное действие, чем  каптоприл .

Антагонисты рецепторов А II

КОЗААР (лозартан) –специфический  антагонист  рецепторов АII . Снижает ОПС , уменьшает   постнагрузку  на сердце,  снижает  А.Д. в  малом   круге кровообращения, оказывает диуретический эффект, снижает уровень альдостерона и норадреналина в крови, повышает выведение уратов из организма.

Показания: ГБ, сердечная недостаточность

Побочные: мало выражены, носят проходящий характер. Возможно головокружение, ортостатический коллапс, повышения кальция в организме

Активаторы калиевых каналов

Активация препаратами этой группы калиевых каналов ведет к открытию и выходу ионов калия из клетки, что вызывает гиперполяризация мембран гладкомышечных клеток. В результате кальциевые каналы не открываются и Са в клетке снижается, что ведет к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов и расширению их, снижает АД.

Миноксидил таб, 0,0025 и 0,01 – наиболее активный препарат. Длительность действия 24 часа.

Побочные явления: гирсутизм, повышение ренина, что приводит к отекам

Диозоксид (эуделин)- для купирования гипертонических кризов, быстро снижает АД, однако угнетает  работу сердца