Вегетатропные средства

Вегетатропные средства

Начинаем изучать частную фармакологию с нейротропных средств, то есть средств, влияющих на нервную систему.

Они делятся на 3 группы:

1.Средства, действующие на афферентную иннервацию, то есть в области чувствительных нервов.

2.Средства, влияющие на центральную нервную систему.

З.Средства, влияющие на эфферентную иннервацию, или на нервы, идущие к эффекторам.

В процессе эволюции необходимо было создание такой системы управления (координации), которая согласовывала бы действия различных органов и способствовала приспособлению организма к быстро меняющимся условиям окружающей среды. Организм человека управляется центральной нервной системой (ЦНС – головной и спинной мозг) и периферической нервной системой (афферентная и эфферентная иннервация).

I. Афферентная иннервация представлена:
Чувствительными нервными окончаниями (рецепторы чувствительных нервных волокон):

– Болевые (механо-, хемо-, термо-);

– Тактильные (осязание);

– Вестибулярные (положение тела);

– Слуховые;

– Зрительные;

– Обонятельные;

– Вкусовые (горько, сладко, кисло);

– Температурные.

Чувствительными нервными волокнами

А_β – миелинизированные (35-100 м/с) – от механо- и терморецепторов к мотонейронам передних рогов спинного мозга и в ЦНС (чувство острой локализованной боли).

С – немиелинизированные (0,2-2 м/с) – от хеморецепторов к вегетативным нейронам боковых рогов (симпатический отдел ВНС) и в ЦНС (хроническая нелокализованная боль).

II. Эфферентная (центробежная) иннервация представлена:

1) двигательными (соматическими) нервными волокнами (иннервируют скелетные мышцы);

2) вегетативными нервами (иннервируют внутренние органы, железы, кровеносные сосуды).

Соматическая нервная система (поверхностные и глубоко расположенные нервы, органы чувств и нервы скелетных мышц) служат для восприятия внешнего мира и адекватной реакции на ситуацию (восприятие: угроза -> реакция: побег или нападение).

Вегетативная нервная система (ВНС) совместно с эндокринной системой контролирует внутренние процессы, согласовывая функции внутренних органов с потребностями организма. Нервная регуляция обеспечивает немедленную реакцию, тогда как эндокринная система – долгосрочные функции организма. ВНС работает непроизвольно (бессознательно, автономно). Центры ВНС расположены в гипоталамусе, стволе головного мозга и спинном мозге.

ВНС делится на симпатический и парасимпатический отделы. В проводящих путях обоих отделов имеются эфферентные (отходящие от ЦНС) и афферентные нейроны. В органах с симпатической и парасимпатической иннервацией активация симпатикуса или вагуса вызывает, как правило, противоположные реакции. Во время болезни с помощью лекарств, влияющих на ВНС, можно управлять функциями органов до достижения нормы.

Симпатическая нервная система.

Активацию симпатической нервной системы проще всего представить на примере мобилизации организма при нападении или побеге. В обоих случаях необходима готовность скелетных мышц. В мышцы должно поступать достаточное количество кислорода и питательны веществ. Их кровоснабжение усиливается, увеличивается частота и сила сердечных сокращений, большее количество крови поступает в циркуляцию. Вследствие сужения сосудов внутренних органов кровь перераспределяется в мышцы.

Мобилизованный на активные действия организм не нуждается в пищеварении, поэтому продвижение пищи по кишечнику замедляется: перистальтика ослабляется, сфинктеры сокращаются. Чтобы покрыть возросшие энергетические потребности сердца и мышц, из печени в кровь поступает глюкоза, а из жировой ткани – жирные кислоты. Просвет бронхов расширяется, так что объем легких увеличивается, и возрастает количество поступающего в кровь кислорода.

Кроме того, симпатические нервы проникают в потовые железы (влажные руки при возбуждении), в которых производится избыток медиатора ацетилхолина.

Передача импульсов в центральной и периферической нервной системе осуществляется с помощью особых химических посредников – нейромедиаторов. Медиаторную роль играют такие вещества как ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин, g-аминомасляная кислота, глицин и др. Одни нейромедиаторы (ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин) участвуют в передаче возбуждения в синапсах, другие (g-аминомасляная кислота, глицин, аденозин) – тормозят межнейронную передачу. Основными медиаторами периферической нервной системы являются ацетилхолин и норадреналин.

Парасимпатическая нервная система

Активация парасимпатической нервной системы.

Парасимпатическая нервная система регулирует процессы, связанные с получением энергии (прием пищи, пищеварение, всасывание) и ее накоплением. Эти процессы протекают в организме в состоянии покоя при минимальном дыхательном объеме (бронхи сужены) и активности сердца. Секреция желез и кишечника обеспечивает пищеварение. Пища продвигается по кишечнику благодаря усилению перистальтики и сниженному тонусу сфинктеров. Гладкие мышцы стенок мочевого пузыря сокращаются, сфинктеры расслабляются, что облегчает процессы мочеотделения. Возбуждение парасимпатикуса приводит к сужению зрачка и увеличению кривизны хрусталика, улучшается близкое видение (аккомодация).

Строение парасимпатического нерва. Тела преганглионарных парасимпатиеских волокон находятся в стволе головного мозга и в крестцовом сегменте спинного мозга. Волокна выходят из ствола мозга в составе

• третьей пары нервов {N. oculomotonus) и цилиарного ганглия к глазам
седьмой пары (Л/, facialis) и G. pterygopalatinum или G. submandibulare к слезным, а также подчелюстным и подъязычным слюнным железам
девятой пары (Л/, glossopharyngeus) и G. oticum к Glandula parotis
десятой пары (Л/, vagus) к органам грудной клетки и брюшной полости.

Около 75% всех парасимпатических нервных волокон входят в состав N. vagus.

Нейроны крестцового парасимпатического нерва иннервируют толстый кишечник, прямую кишку, мочевой пузырь, нижнюю часть уретры и наружные половые органы.

Общие сведения о путях фармакологической регуляции синапсов.

Синапс – место функционального контакта между нейроном и исполнительным органом или между двумя нейронами. В зависимости от химической природы медиатора синапсы также делятся на холинергические, где медиатором является ацетилхолин, и адренергические, где медиатор норадреналин. Синапс состоит из пресинаптической мембраны, то есть окончаний нерва, синаптической щели и постсинаптической мембраны, где расположены рецепторы. Остановимся на холинергическом синапсе, так как сегодня будем рассматривать средства, действующие на этот синапс.

Синтез и высвобождение ацетилхолина

Ацетилхолин (АХ) является медиатором в постганглионарных синапсах парасимпатикуса, а также ганглионарных синапсах (симпатического и парасимпатического нервов) и моторной концевой пластинке. Однако в этих синапсах ацетилхолин действует на разные типы рецепторов. Наличие в холинергических синапсах различных рецепторов позволяет действовать на них специфически с помощью фармакологических средств.

Ацетилхолин синтезируется из холина и ацетил-коэнзима А в присутствии холинацетилазы.

Механизм выделения медиаторов

При поступлении нервного импульса выделяется ацетилхолин, который возбуждает холинорецепторы мембраны, изменяя их конформацию, что приводит к повышению ее проницаемости для натрия. Натрий положительно заряженный поступает в клетку и вызывает деполяризацию мембраны, а калий выходит из клетки, вызывая реполяризацию, возникает потенциал действия и импульс передается. Следовательно, ацетилхолин, как таран толкает натрий в клетку. Для того чтобы импульс передался на эффектор, необходимо, чтобы вслед за деполяризацией наступила реполяризация. Для этого действие ацетилхолина должно прекратится, как только он повысил проницаемость мембраны. Для этого природа приготовила холинэстеразу, которая гидролизует ацетилхолин и прекращает его эффект. Следовательно, холинэстераза придает функциональную подвижность синапсу.

или

Основной механизм выделения медиаторов, как из периферических, так и из центральных нейронов – экзоцитоз, при котором в ответ на вход Са⁺⁺ мембрана везикулы на какое-то время сливается с пресинаптической мембраной, раскрывется и ее содержимое выходит в синаптическую щель. В нейроне экзоцитоз запускается деполяризацией мембраны, вызванной открытием потенциал-зависимых Nа⁺-каналов, что вызывает открытие потенциал-зависимых Са ⁺⁺-каналов и инициирует вход Са ⁺⁺ в клетку. После высвобождения ацетилхолин диффундирует в синаптическую щель и взаимодействует с холинорецептором. Часть ацетилхолина разрушается в синаптической щели на холинэстеразе.

или

агонист —> повышение уровня цГМФ —> активация ИФ₃ (инозитолтрифосфата), ДАГ (диацилглицерола). ДАГ открывает кальциевые каналы гладкой мускулатуры.

ИФ₃ способствует высвобождению Са⁺⁺ из саркоплазматического ретикулума.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ЭФФЕРЕНТНЫЕ НЕРВЫ

(возбуждение передается от ЦНС к тканям; efferens – выносящий)

Выделяют 2 основные группы средств:

а) средства, влияющие на холинергические синапсы (холинергические средства);

б) средства, влияющие на адренергические синапсы (адренергические средства).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ. ХОЛИНОМИМЕТИКИ.

Рецепторы холинергических синапсов.

Холинергические рецепторы локализованы на постсинаптической мембране и избирательно чувствительны к ацетилхолину.

Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов (их локализация):

М₁-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;
М₂-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
М₃– холинорецепторы:

гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

Внесинаптические М₃-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора – окисид азота (NО).

М₄ – и М₅ -холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

Дополнительные эффекты М-холинорецепторов – мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.

М₁-, М₃– и М₅-холинорецепторы, активируя посредством Gq/11-белка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров – диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат свобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,

М₂– и М₄-холинорецепторы при участии G_i – и G₀-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.

Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая:

кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина);
вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);
мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);
каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра)

Эффекты возбуждения симпатического и парасимпатического отделов ВНС:

Симпатический:
Расширение зрачков глаз (сокращение радиальной мышцы радужки).
Стимуляция деятельности сердца:

а) усиление сокращений сердца,

б) учащение сокращений сердца,

в) облегчение атриовентрикулярной проводимости.

Сужение кровеносных сосудов (артериальных и венозных).
Повышение артериального и венозного давления (увеличение сердечного выброса и сужение кровеносных сосудов).
Парасимпатический:
Сужение зрачков глаз (сокращение круговой мышцы радужки).
Спазм аккомодации (сокращение цилиарной, или ресничной, мышцы).
Урежение сокращений сердца.
Затруднение атриовентрикулярной проводимости.
Повышение тонуса гладких мышц внутренних органов — бронхов, желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря (за исключением сфинктеров).
Увеличение секреции бронхиальных и пищеварительных желез (слюнные железы, железы желудочно-кишечного тракта).

КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

I. М -, Н-холиномиметики прямого действия

– ацетилхолин

-карбахолин

II. Антихолинэстеразные средства. ( М -, Н-холиномиметики непрямого действии)

а) обратимого действия (их действие длится 2-10 часов)

– физостигмин

– галантамин (нивалин)

– прозерин (неостигмин)

-дистигмин (убретид)

– оксазил

– пиридостигмин (калимин, местинон)

– эдрофоний

б) необратимого действия (эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться)

– фосфакол

– армин

– инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос)

– фунгициды (пестициды, дефолианты)

– боевые отравляющие вещества (зарин, зоман. табун)

III. М-холиномиметики

– пилокарпин

– ацеклидин

– мускарин

М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, при введении в вену оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему:

вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (освобождает NO из эндотелия);
подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в синусном узле, что сопровождается снижением частоты сердечных сокращений;
ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период (опасность трепетания и фибрилляции);
удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность блокады);
снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет сокращения желудочков.

Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, а также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях.

Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса.

КАРБАХОЛИН — эфирхолина и карбаминовой кислоты (H2N — COOH), не гидролизуется холинэстеразой, оказывает слабое и длительное действие. Этот препарат применяют в глазных каплях при глаукоме, вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря (преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочевыводящей системы).

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА

Нарушают действие фермента ацетилхолинэстеразы, который разрушает ацетилхолин в синаптической щели. Это приводит к накоплению ацетилхолина и удлинению его действия.

Местное действие на глаз

Местное действие антихолинэстеразных средств на глаз аналогично эффектам М-холиномиметиков (миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но сильнее и продолжительнее. При применении блокаторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия склеры и конъюнктивы, при длительном назначении развиваются стойкий миоз и катаракта.

Физостигмин и прозерин используют в глазных каплях для лечения тяжелых форм глаукомы. При их неэффективности допустимо применение армина. Галантамин в офтальмологии противопоказан вследствие раздражающего действия.

Резорбтивное действие

Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов возбуждения М- и Н-холинорецепторов в ЦНС и периферических холинергических синапсах.

Центральные эффекты – улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая передача в ЦНС).
Мускариноподобные эффекты – снижение частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез.
Никотиноподобные эффекты – тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников), одышка (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), увеличение тонуса и сократительной активности скелетных мышц.

Применение резорбтивных эффектов обратимых блокаторов холинэстеразы

Заболевания нервной системы

Антихолинэстеразные средства применяют для терапии заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера (полиомиелит, параличи, парезы, болезнь Альцгеймера).

Для лечения последствий полиомиелита, энцефалита, менингита, детского церебрального паралича, параличей и парезов после инсульта и травм мозга применяют как третичные амины (физостигмин, галантамин, амиридин), так и четвертичные амины (прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). НО! Физостигмин и галантамин хорошо проникают через ГЭБ и являются препаратами выбора при поражениях ЦНС (травмы, инсульты, полиомиелит), при остаточных явлениях, обусловленных стойким торможением в ЦНС.

Прозерин, оксазил плохо проникают в ЦНС. Используют при послеоперационных атониях гладких мыщц.

После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях необходимо с помощью центральных холинопозитивных средств устранить торможение в пострадавших центрах, чтобы ускорить включение компенсаторных механизмов мозга.

Антихолинэстеразные средства также облегчают холинергическую передачу на периферии.

Миастения

Миастения – наследственное, аутоиммунное заболевание, при котором вследствие нарушения передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах развивается слабость скелетных мышц. Она встречается с частотой 1:18000 – 20000, чаще у женщин, чем у мужчин (3:2). Семейные случаи регистрируются в 5 -7%. В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы, уменьшается на 70-90 % количество Н-холинорецепторов. Ацетилхолин утрачивает способность вызывать достаточную для сокращения мышцы деполяризацию.

У 85-90 % пациентов в крови присутствуют антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц. Титр антител коррелирует с тяжестью болезни. Антитела, активируя каскад реакций системы комплемента, стимулируют высвобождение протеолитических ферментов с последующим сегментарным некрозом мышечных волокон.

При миастеническом кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда с летальным исходом. Провоцирующими факторами являются инфекции, психоэмоциональный стресс, беременность, роды. Для интенсивной терапии миастенического криза проводят искусственную вентиляцию легких.

Диагноз миастении подтверждают с помощью прозериновой пробы: у больных после введения в мышцы 1- 2 мл 0,05 % раствора прозерина через 15 -30 мин восстанавливаются мышечные функции.

Для патогенетического лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым Н-холиномиметическим действием (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). Эти препараты увеличивают у больных миастенией объем движений и мышечную силу, улучшают двигательную активность, придают ощущение легкости. Нежелательные М-холиномиметические эффекты устраняют введением под кожу атропина или метацина.

Передозировка антихолинэстеразных средств сопровождается развитием холинергического криза в виде спутанности сознания, атаксии, слабости скелетных мышц, мускариноподобных симптомов.

Необходима экстренная дифференциальная диагностика миастенического и холинергического кризов.

Атония гладких мышц

Антихолинэстеразные средства показаны при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, слабости родовой деятельности.

Декураризация (отравления)

Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов вливают в вену галантамин, прозерин, хинотилин на фоне защиты М-холинорецепторов атропином.

Антихолинэстеразные средства противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии, стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда, органических заболеваниях сердца, выраженной артериальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спастических состояниях кишечника, желче- и мочевыводящих путей, тетании, эпилепсии, болезни Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке.

Острое отравление ФОС

При отравлении ФОС возникают психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх, клонико-тонические судороги, генерализованная фасцикуляция, повышаются сухожильные рефлексы. Эти симптомы возбуждения сменяются сопором или комой с арефлексией и параличом скелетных мышц.

В начале интоксикации развиваются тахикардия и артериальная гипертензия, затем – брадикардия, атриовентрикулярная блокада и падение АД. Постоянно наблюдаются рвота, бурная перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, обильная саливация, профузное потоотделение (больной купается в собственном поту). Зрачки сужены до размеров булавочной головки, при ярком освещении становятся еще более узкими. Миоз очень стойкий, сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу.

Ведущий синдром при интоксикации ФОС – дыхательные расстройства:

ларингоспазм, бронхоспазм и бронхорея;
паралич дыхательного центра;
судороги дыхательных мышц (при приступе дыхание прекращается);
паралич дыхательных мышц, вследствие десенситизации Н-холинорецепторов;
отек легких, ателектаз, гнойный бронхит, пневмония.

При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОС вызывают преимущественно нарушения зрения и потливость, при приеме внутрь — анорексию, рвоту, саливацию, спазм кишечника, диарею.

Для подтверждения диагноза определяют концентрацию ФОС и активность холинэстеразы в крови.

Осложнения интоксикации — метаболический ацидоз, расстройства микроциркуляции, экзотоксический шок, токсический гепатит, почечная недостаточность. Летальный исход может наступать в различные сроки – от 5 мин до суток после поступления ФОС в организм.

Неотложная помощь при интоксикации ФОС:

интубация трахеи, отсасывание слизи, искусственная вентиляция легких, оксигенотерапия, введение атропина и реактиваторов холинэстеразы, купирование судорог, коллапса, аритмии;
удаление, связывание и инактивация невсосавшегося яда – промывание желудка, введение энтеросорбентов, слабительных средств, сифонная клизма, обработка кожи раствором натрия гидрокарбоната;
инфузионная терапия – вливание плазмозамещающих растворов, эритроцитарной массы, коррекция кислотно-щелочного равновесия;
ускорение элиминации яда – форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ;
уменьшение тяжести отравления и профилактика осложнений – введение блокаторов кальциевых каналов, антигипоксантов, антиоксидантов, витаминов, гепатопротекторов, антибиотиков, иммуностимуляторов.

Наибольшее значение имеет терапия с помощью специфических антидотов – защита перевозбужденных М-холинорецепторов атропином (физиологический неконкурентный антагонизм) и реактивация холинэстеразы средствами, имеющими оксимную группу (химические антагонисты – дипироксим, аллоксим, диэтиксим и изонитрозин).

ДИПИРОКСИМ – сильный реактиватор холинэстеразы, как четвертичный амин действует только в периферических синапсах.

ИЗОНИТРОЗИН имеет третичный азот, менее эффективен, но хорошо проникает в ЦНС. В больших дозах эти средства усиливают нервно-мышечный блок.

При первых признаках интоксикации (возбуждение, миоз, потливость, слюнотечение) вводят под кожу 2- 3 мл 0,1 % раствора атропина сульфата и 1 мл 15% раствора дипироксима. Если симптомы отравления не исчезают, используют повторно атропин и дипироксим в тех же дозах. При более тяжелой интоксикации (сопорозное или коматозное состояния, судороги, бронхоспазм и бронхорея) вливают в вену 3 мл 0,1 % раствора атропина сульфата и вводят в вену или мышцы 1 мл 15% раствора дипироксима. Затем введение атропина повторяют по 1 – 3 мл каждые 5 – 6 мин до полного купирования бронхореи и расширения зрачков. Дипироксим назначают в мышцы с интервалом 1 – 2 ч.

За сутки средняя доза атропина составляет 50 мг (высшая разовая доза – 1 мг, высшая суточная доза – 3 мг ). Средняя доза дипироксима – 450- 600 мг . Изонитрозин вводят в мышцы или вену по З мл 40% раствора каждые 30 – 40 мин, суточная доза – 3 – 4 г. В последующие 2 – 3 дня проводят поддерживающую атропинизацию. При значительных нарушениях бронхиальной проходимости дополнительно необходима ингаляция М-холиноблокаторов – ипратропия бромида (атровент), тровентола или тиотропия бромида (спирива).

Транквилизатор сибазон (уменьшает выделение ацетилхолина) и магния сульфат применяют для купирования психотических реакций и судорог. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем) тормозят зависимое от ионов кальция освобождение ацетилхолина, оказывают антиоксидантное, нейропротективное и кардиопротективное действие, улучшают микроциркуляцию.

При длительном контакте с ФОС возможно хроническое отравление — полиневрит, вялый паралич конечностей, сменяемый спастическим параличом. Причиной неврологических расстройств являются набухание, распад и вторичная демиелинизация нервных стволов, дегенерация проводящих путей спинного мозга. Особенно опасны триарилфосфаты и фторсодержащие ал кил фосфаты. В годы «сухого закона» тысячи американцев погибли от параличей, став жертвами подпольных алкогольных напитков на основе малайского имбиря, загрязненного трифторкрезилфосфатом.

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

ПИЛОКАРПИН — алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус перистолистный (Хаборанди), выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.

Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное влияние. Его местное действие на глаз обусловлено возбуждением М3-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной мышц. Эффекты пилокарпина следующие:

сужение зрачков (миоз; греч. meiosis – уменьшение) – результат сокращения круговой мышцы адужки;
снижение внутриглазного давления — при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза – фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;
спазм аккомодации (искусственная близорукость) – при сокращении цилиарной (аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика; хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на сетчатке от близко расположенных предметов;
макропсия – предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.

Показания к применению пилокарпина – курсовое лечение глаукомы до оперативного вмешательства (иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза. Для курсового лечения используют 1 – 2 % растворы пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях 3 – 4 раза в день (при увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные эффекты). Действие пилокарпина пролонгируют добавлением метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта. Применяют также глазные пленки. В течение года необходима отмена пилокарпина на один — три месяца (вместо него применяют β- адреноблокаторы тимолол или проксодолол). Выпускают комбинированные препараты пилокарпина

– глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОТИЛ (с тимололом) и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).

При глаукоматозном кризе закапывают в глаз 1 – 2 % растворы: в первый час – каждые 15 мин, во второй час – два раза, затем – один раз через 4 ч. Применяют глазные капли тимолола два раза в день, назначают внутрь ингибиторы карбоангидразы (диакарб, дорзоламида гидрохлорид).

У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращение радужки с хрусталиком), повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияния), изменяется состав внутриглазной жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа при плохом освещении).

Резорбтивное действие пилокарпина направлено на М2-холинорецепторы сердца и М3- холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез. Пилокарпин использовали для лечения стоматита и уремии, так как при введении под кожу 10 – 15 мг препарата за 2 – 3 ч выделяется 1л богатой лизоцимом слюны и 2 и 3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.

АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Его вводят под кожу при атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в глазных каплях при глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.

М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии, органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии, других судорожных заболеваниях, беременности.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Н-холинорецепторы находятся в: 1) симпатических и парасимпатических ганглиях; 2) скелетных мышцах; 3) мозговом слое надпочечников; 4) синокаротидной зоне; 5) ЦНС. Средства, действующие на Н-холинорецепторы делятся на: 1) Н- холиномиметики; 2) Н-холиноблокаторы, которые в свою очередь делятся на ганглиоблокаторы и миорелаксанты.

Н-холиномиметики возбуждают Н-холинорецепторы каротидных клубочков и рефлекторно стимулируют дыхательный центр, то есть вызывают аналептический эффект, вследствие чего дыхание учащается и углубляется, что приводит к увеличению легочной вентиляции, поэтому их еще называют дыхательными аналептиками. Этот эффект зависит от функционального состояния дыхательного центра и проявляется только при его угнетении и функциональной целостности рефлекторной дуги (когда сохранена чувствительность рецепторов каротидных клубочков, рефлекторная возбудимость дыхательного центра и не парализован эффектор, то есть дыхательные мышцы: межреберные и диафрагма).

Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное происхождение:

ЦИТИЗИН – алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина, сильный Н-холиномиметик (используется в 0,15 % растворе под названием цититон).
ЛОБЕЛИИ – алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное пиперидина.

Оба средства действуют кратковременно – в течение 2 – 5 мин. Их вводят в вену (без раствора глюкозы) при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью, например, при отравлении наркотическими анальгетиками, угарным газом.

Лобелии, возбуждая центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и артериальную гипотензию. Позже АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.

При введении Н-холиномиметиков под кожу и в мышцы для тонизирования дыхательного центра требуется применять дозы в 10 – 20 раз большие, чем дозы для внутривенного введения. При этом цитизин и лобелии как третичные амины проникают в ЦНС и, возбуждая Н-холинорецепторы головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца. Следует отметить, что при нарушениях дыхания искусственная вентиляция легких всегда надежнее и эффективнее любых дыхательных аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда невозможно провести искусственное дыхание.

Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.

Вместе с тем, цитизин входит в таблетки «Табекс», а лобелин в таблетки «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Н-холиномиметической активностью обладает и алкалоид табака никотин, к лекарственным средствам он не относится. Хотя в последнее время установлено, что никотин в малых дозах в виде специальных лекарственных форм (жевательной резинки, раствора для ингаляций и пластыря) может облегчить отвыкание от курения

Никотин – алкалоид, содержащийся в листьях табака. Поступает в организм в процессе курения.
1. Он приводит к активации симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников, нарушению функций ЦНС.

– Активация парасимпатических ганглиев приводит к повышению тонуса гладкой мускулатуры бронхов, повышению секреции бронхиальных желез и развитию патологии органов дыхания (бронхиты, пневмонии, астма).

– Стимуляция мозгового слоя надпочечников и симпатических ганглиев приводит к сужению периферических сосудов (что нарушает кровоснабжение многих органов и тканей).

– Активация парасимпатических ганглиев повышает секрецию кислого желудочного сока (агрессивное влияние на слизистую желудка и 12-перстной кишки).

– В ЦНС никотин неодинаково влияет на освобождение и содержание АХ,НА, серотонина и др. медиаторов. Это сказывается

-на функции ЦНС – ухудшает память.

-на активности эндокринной системы, регулируемой гипоталамическими структурами мозга (нарушается секреция соматотропного гормона, гонадотропинов, что отрицательно сказывается на росте, физическом и половом развитии.)

Под влиянием никотина возрастает освобождение эндорфинов (что является причиной развития психической зависимости).
С вдыханием табака в организм попадает канцерогенное вещество – бензпирен.
Курение во время беременности нарушает развитие и функцию плаценты, что приводит к преждевременному прерыванию беременности, мертворождению, появлению пороков развития у детей. Никотин выводится с молоком матери, создавая в нем высокие концентрации, достаточные для возникновения интоксикации и даже внезапной остановки дыхания, т.е. смерти ребенка.
Курение, начатое в подростковом возрасте, относится к факторам риска, способствующим раннему развитию атеросклероза, артериальной гипертензии, ИБС.

Холиноблокирующие средства

I. М – холиноблокаторы (препараты группы атропина)
a) неселективные

– атропина сульфат (атромед)

– н-ка и экстр. Красавки

– скополамин (гиосцин)

– платифиллин

– метацин

– тропикамид (мидриацил, мидрум – в полость конъюнктивы), цикломед

б) селективные

– ипратропия бромид (атровент)

– тровентол

-пирензепин (гастроцепин)

II. Н-холиноблокаторы

а) Ганглиоблокаторы

– гексаметония бензосульфонат (бензогексоний),

– пентамин (азаметония бромид)

– гигроний

– пирилен

б) Миорелаксанты (курареподобные средства)

длительного действия – тубокурарин

(примерно 40-60 мин) – панкурония бромид

– пипекурония бромид

короткого действия – дитилин (5 -10 мин)

III. М-Н-холиноблокаторы

– циклодол

М-холиноблокаторы

Они блокируют М-холинорецепторы от ацетилхолина, ослабляя его эффект.

Местное действие. Они: 1) расширяют зрачок – мидриаз, так как блокируют М-холинорецепторы круговой мышцы радужки от ацетилхолина, холинергические влияния на нее уменьшаются, и мышца расслабляется; 2) повышают внутриглазное давление, так как возникает мидриаз, радужка утолщается, ухудшая отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза, через шлемов канал и фонтановы пространства, в венозный синус склеры; 3) вызывают паралич аккомодации, так как блокируют М-холинорецепторы ресничной мышцы от ацетилхолина, холинергические влияния на нее уменьшаются, мышца расслабляется, цинова связка натягивается, хрусталик уплощается, развивается дальнозоркость.

Резорбтивные эффекты, всосавшись, М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы гладких мышц от ацетилхолина, холинергические влияния на них уменьшаются, а они активирующие, и мышцы расслабляются, это есть 1) спазмолитический эффект. М-холиноблокаторы блокируют М- холинорецепторы сердца от ацетилхолина, уменьшая на него влияние блуждающего нерва, в связи с чем стимулируют автоматизм и проводимость и 2) развивается тахикардия. М-холиноблокаторы 3) уменьшают секрецию желез внешней секреции (потовых, сальных, бронхиальных, желудочно-кишечного тракта, слюнных и др.) в связи с блокадой в них М-холинорецепторов и ослаблением на них холинергической иннервации.

Препараты: атропина сульфат – алкалоид, содержащийся в красавке, белене, дурмане; препараты красавки, платифиллина гидротартрат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, метацин, ипратропия бромид, тровентол. Избирательно блокирующий М-холинорецепторы желудка пирензепин и др.

Показания к применению.

В глазной практике а) для расширения зрачка и рассмотрения глазного дна; б) при подборе очков с целью выявления истинной преломляющей способности хрусталика; в) при некоторых воспалительных заболеваниях глаз для профилактики спаек (иридоциклит и др.); г) при травмах глаза для создания функционального покоя;
Широко применяют при спазмах гладкомышечных органов, сопровождающихся болью при: а) почечной; б) печеночной; в) кишечной коликах; г) бронхоспазме;
Для премедикации перед операцией с целью подавления функции слюнных и бронхиальных желез, для профилактики рефлекторной брадикардии и остановки сердца, связанных с повышением блуждающего нерва на сердце;
При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
При атриовентрикулярной блокаде;
При остром отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. Эти средства применяют и при некоторых других заболеваниях.

Побочные эффекты. Могут вызвать сухость во рту, тахикардию, дальнозоркость, повышение внутриглазного давления (противопоказаны при глаукоме), нарушение мочеиспускания и обстипацию.

Острое отравление М-холиноблокаторами

Чаще бывает у детей при поедании плодов растений, содержащих атропин. При этом развивается психоз, сухость во рту, сухость кожи, повышение температуры тела за счет угнетения функции потовых желез, мидриаз, тахикардия.

Меры помощи: промывают желудок, назначают адсорбирующие средства и солевые слабительные. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества проводят форсированный диурез, гемосорбцию. В качестве функциональных антагонистов вводят антихолинэстеразные средства, которые блокируют холинэстеразу, накапливают в синапсе ацетилхолин, который вытесняет с М-холинорецепторов М-холиноблокатор. При возбуждении – диазепам, при выраженной тахикардии – бета-адреноблокаторы и т.д.

Н-холиноблокаторы

Ганглиоблокаторы, которые появились в начале 50- х годов прошлого века, блокируют Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев от ацетилхолина, тем самым нарушают поток импульсов, идущих от центральной нервной системы к эфферторам.

Эффекты, связанные с блокадой симпатических ганглиев. Они блокируют Н-холинорецепторы этих ганглиев от ацетилхолина, при этом импульс с преганглионарного волокна не поступает на постганглионарное волокно, а в конечном счете ослабляются тонизирующие влияния на сосуды, и они расширяются. Их сосудорасширяющий эффект связан также с блокадой Н-холинорецепторов в мозговом слое надпочечников, вследствие чего оттуда не выделяется сосудосуживающее средство- адреналин. Следовательно, за счет расширения сосудов возникает выраженный антигипертензивный эффект, т.е. снижение артериального давления.

Эффекты, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев.

Местные эффекты. Они вызывают: 1) расширение зрачка, то есть мидриаз так как блокируют Н- холинорецепторы от ацетилхолина ганглия глазодвигательного нерва, и круговая мышца радужки, теряя его активирующие влияния, расслабляется, и зрачок расширяется; 2) раз возник мидриаз, радужка утолщается, что ухудшает отток внутриглазной жидкости через шлемов канал и фонтановы пространства из передней камеры в венозный синус склеры, и внутриглазное давление повышается; 3) вызывают паралич аккомодации, так как блокируют Н-холинорецепторы от ацетилхолина ганглия глазодвигательного нерва, который иннервирует и ресничную мышцу, она, теряя активирующие влияния этого нерва, расслабляется, цинова связка натягивается, хрусталик в силу своей эластичности становится площе, развивается паралич аккомодации, то есть дальнозоркость.

Резорбтивные эффекты. При блокаде Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев от ацетилхолина импульс с преганглионарного волокна не поступает на постганглионарное волокно, а в конечном счете ослабляются активирующие влияния на гладкие мышцы, то есть на бронхи, желудочно-кишечный тракт, моче-, желчевыводящие пути и т.д., и они расслабляются, это есть 1) спазмолитический эффект. 2) На фоне выраженного спазмолитического эффекта тонус матки повышается. Механизм этого явления не совсем ясен. Но есть основания полагать, что на фоне ослабления ганглиоблокаторами холинергических влияний на матку, чувствительность М-холинорецепторов матки резко возрастает к эндогенному ацетилхолину, что связано, видимо, с особой структурной организацией М-холинорецепторов этого органа. 3) Ганглиоблокаторы ослабляют функцию экзогенных желез (потовых, сальных, слюнных, желудочно-кишечного тракта, бронхиальных и т.д.), так как блокируют Н-холинорецепторы от ацетилхолина ганглиев парасимпатических нервов, идущих к этим железам, в связи с чем они теряют стимулирующие влияния. Эффекты ганглиоблокаторов, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев (эффекты со стороны глаз, спазмолитический и уменьшение функции экзогенных желез) называются атропиноподобными, так как они сходны с эффектами М-холиноблокаторов, основным представителем которых является атропин. Эффекты этих двух групп средств сходны, потому что обе группы ослабляют холинергические влияния на органы, только ганглиоблокаторы на уровне парасимпатических ганглиев, блокируя Н-холинорецепторы в них, а М-холиноблокаторы ослабляют холинергические влияния на уровне эффекторов, блокируя в них М-холинорецепторы. Блокируя симпатические и парасимпатические ганглии, ганглиоблокаторы угнетают рефлекторные реакции на внутренние органы.

Следует отметить, что выраженность влияния ганглиоблокаторов на симпатические или парасимпатические ганглии будет зависеть от их функционального состояния. Например, у больных с бронхиальной астмой влияния вагуса на бронхи повышено, поэтому в первую очередь проявится бронхолитический эффект ганглиоблокаторов. А у больного с гипертоническим кризом, когда симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему усилены, в первую очередь проявится антигипертензивный эффект.

Препараты делятся в зависимости от химической структуры на: 1) бисчетвертичные аммониевые соединения, куда относятся бензогексоний, пентамин, гигроний, камфоний и др.; 2) третичные амины, куда относятся пирилен, пахикарпина гидроиодид и др.

Третичные амины хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому их основной путь введения внутрь, медленнее элиминируют из организма, поэтому длительнее действуют (до 8 часов), лучше проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому могут вызвать, со стороны центральной нервной системы нежелательные явления (психические нарушения, тремор и др.).

Бисчетвертичные аммониевые соединения плохо всасываются, поэтому главным образом вводятся парентерально, хуже проникают через гематоэнцефалический барьер, быстрее элиминируют, действуют до 3-4 часов, а гигроний -10-20 минут.

Показания к применению средств. Прежде всего, широко используют их

I. сосудорасширяющий эффект в экстренную ситуацию: 1) для купирования гипертонического криза; 2) при отеке легких, развившемся на фоне высокого артериального давления, т.к. ганглиоблокаторы не только расширяют артерии, но и вены, увеличивая их ложе, кровь задерживается в венах большого круга кровообращения, что ведет к уменьшению ее возврата к сердцу. А это способствует снижению давления крови в малом кругу кровообращения, с чем и связан их терапевтический эффект; 3) препарат короткого действия гигроний широко используют для управляемой гипотонии, т.е. для быстрого снижения артериального давления ниже нормы при операциях на сердце и сосудах, чтобы улучшить снабжение периферических тканей, а также при мастэктомии, тиреоидэктомии и др., чтобы уменьшить кровотечение из сосудов операционного поля и облегчить проведение операции; 4) в нейрохирургии для профилактики и лечения отека головного мозга.
II. Спазмолитический эффект используют редко при: 1) бронхиальной астме; 2) печеночной и почечной коликах; 3) язвенной болезни желудка и двенадцати перстной кишки и др.

III. Некоторые препараты, например, пахикарпин, но тоже редко, применяют для повышения тонуса и сократительной активности матки.

В анестезиологической практике ганглиоблокаторы применяют для профилактики отрицательных рефлексов на сердце, сосуды и другие внутренние органы, что может быть при оперативных вмешательствах. Правильное применение ганглиоблокаторов при этом уменьшает опасность шока и облегчает течение послеоперационного периода.

Побочные эффекты.

Ганглиоблокаторы имеют широкий спектр терапевтического действия, то есть малую избирательность действия, что является их существенным недостатком. Эти средства, прежде всего, могут вызвать 1) ортостатический коллапс, т.е. снижение артериального давления до низких цифр при вставании. В норме артериальное давление независимо от положения тела остается постоянным, потому что существует рефлекторная регуляция сосудистого тонуса. Дело в том, что лежа тонус сосудов ниже, чем стоя. При вставании импульсы с рефлексогенных зон идут по афферентным нервам в задние рога спинного мозга и по восходящим путям достигают структуры, регулирующие тонус сосудодвигательного центра, оттуда – к сосудодвигательному центру, тонус которого повышается, и от него стимулирующие импульсы идут по нисходящим путям, поступают на боковые рога торако- люмбального отдела спинного мозга, а потом- по симпатическим нервам к сосудам, они суживаются, и давление не снижается. Ганглиоблокаторы нарушают рефлекторную регуляцию сосудистого тонуса, так как парализуют эфферентную часть рефлекторной дуги на уровне симпатического ганглия, блокируя здесь Н-холинорецепторы, и тонизирующий импульс до сосудов не доходит, они не суживаются при вставании. Для профилактики этого грозного побочного эффекта необходимо: во-первых, при внутривенном введении строго соблюдать технику, т.е. препарат надо развести в 15-20 мл изотонического раствора хлористого натрия и вводить очень медленно под контролем артериального давления. Во-вторых, после введения, в том числе внутримышечного, необходимо предупредить больного, чтобы он лежал 2-3 часа, а потом вставал медленно и резко не изменял положение тела. Если возник коллапс, то вводят средства, повышающие артериальное давление, главным образом альфа-адреномиметики (мезатон, фетанол). Ганглиоблокаторы из-за блокады парасимпатических ганглиев могут вызвать 2) повышение внутриглазного давления, поэтому при глаукоме противопоказаны. Они могут вызвать так же 3) паралич аккомодации – дальнозоркость; 4) сухость по рту; 5) атонию мочевого пузыря и задержку мочеиспускания; 6) атонию кишечника и запор. Для ослабления этих эффектов вводят антихолинэстеразные средства, которые накапливают ацетилхолин в синапсе, а он вытесняет с Н-холинорецепторов ганглиоблокатор. Как уже было сказано третичные амины, проникая в ЦНС, могут вызвать нарушение речи, глотания и т. д. При остром отравлении этими средствами смерть наступает от угнетения дыхательного центра. Чаще передозировка происходит при приеме пахикарпина, который женщины для прерывания беременности применяют сами. Необходимо промыть желудок, назначить адсорбирующие средства и солевые слабительные для предупреждения всасывания и выведения яда из кишечника. Внутривенно вводят изотонический раствор хлористого натрия или 5% раствор глюкозы. Вводят функциональный антагонист этих средств антихолинэстеразное средство прозерин. Для повышения артериального давления назначают альфа-адреномиметики (мезатон). Дают кислород и в тяжелых случаях проводят искусственное дыхание.

Ганглиоблокаторы в связи с множеством побочных эффектов в настоящее время применяют редко. Их применяют главным образом тогда, когда без них обойтись нельзя, например, для управляемой гипотонии, или трудно обойтись, например, гипертонический криз, отек легких и мозга.

Миорелаксанты

Расслабляют скелетные мышцы, так как нарушают проведение импульсов с соматических нервов на эти мышцы. Эти средства стали широко применяться в медицине в 40 годах 20 века. Большинство препаратов сначала расслабляют мышцы глазного яблока, лица, шеи, затем конечностей и туловища и, наконец, дыхательные мышцы: межреберные и диафрагму, что сопровождается остановкой дыхания. Диапазон между дозами, вызывающими паралич наиболее чувствительных мышц, и дозами, вызывающими полную остановку дыхания, называется широтой миопаралитического действия. В зависимости от механизмов действия миорелаксанты делятся: 1. Антидеполяризующего действия, которые блокируют Н-холинорецепторы скелетных мышц от ацетилхолина и нарушают проведение импульсов с соматических нервов на скелетные мышцы. К ним относятся тубокурарина хлорид, панкурония бромид, пипекурония бромид (адуран), атракурия безилат, векурония бромид, мелликтин в таблетках и др. 2. Деполяризующие миорелаксанты, которые возбуждают Н- холинорецепторы этих мышц и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, т.к. в отличие от ацетилхолина он не инактивируются холинэстеразой. К ним относится дитилин. 3. Смешанного типа действия, которые сочетают деполяризующие и антидеполяризующие свойства, куда относится диоксоний. По продолжительности действия миорелаксанты делятся на 3 группы: короткого действия (5-10 минут) – дитилин; средней продолжительности (20-30 минут) – векурония бромид, атракурия безилат; длительного действия – тубокурарина хлорид, пипекурония бромид, панкурония бромид, эффект которых длится более 30 минут.

Миорелаксанты широко применяют во время операций на грудной, брюшной полостях и на конечностях, для облегчения их проведения. Расслабление скелетных мышц является обязательным компонентом наркоза. Миорелаксацию вызывают и многие средства для наркоза, но в больших дозах опасных для больного. Миорелаксанты сделали наркоз менее опасным, так как на фоне их применения уменьшается доза средств для наркоза – это самое главное, ради чего их внедрили в практическую медицину. Иногда их можно применять при вправлении вывихов, репозиции костных отломков, переломах, для купирования судорог, но об этом только пишут в книгах, и практически не применяют из-за опасности остановки дыхания. Миорелаксанты вводят, как правило, только после перевода больного на искусственное дыхание. Для ослабления эффектов антидеполяризующих миорелаксантов вводят антихолинэстеразные средства, например, прозерин, он блокирует холинэстеразу и накапливает ацетилхолин в мионевральном синапсе, который по закону конкуренции вытесняет миорелаксант с Н- холинорецепторов скелетных мышц, но при этом ацетилхолин накапливается и в холинергических синапсах, где есть М-холинорецепторы, возбуждая их и вызывая массу побочных эффектов: брадикардию, бронхоспазм и т.д. Поэтому для сужения спектра терапевтического действия антихолинэстеразных средств предварительно вводят М- холиноблокаторы, например, атропина сульфат, который блокирует М-холинорецепторы от накопленного ацетилхолина и ослабляет его эффекты. Антихолинэстеразные средства эффект деполяризующих миорелаксантов усиливают. Для ослабления их эффектов (дитилина) вводят свежецитратную кровь, с содержанием там ложной холинэстеразы, которая инактивирует миорелаксант.

Классификация средств, влияющих на передачу возбуждения в холинергических синапсах. М-холиномиметики – пилокарпин, м- и н – холиномиметики (прямого действия – ацетилхолин, непрямого действия (обратимого – прозерин, необратимого – армин)), м-холиноблакаторы – атропин, н – холиномиметики – цититон, ганглиоблокаторы (третичные амины, четвертичные аммониевые соединения), миорелаксанты – престонал.

М- и Н – холиномиметики. 1. Прямого действия. 1 Ацетилхолин, карбохолин. МД: прямое стимулирующее влияние на м- и н-холинорецепторы. 2. Непрямого действия. Обратимого действия – физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, прозерин. МД: блокируют ацетилхолинэстеразу образуя с ней непрочную связь, препятствуют гидролизу ацитилхолина усиливая и пролонгируя его действие. Необратимого действия – фосфакол, армин, хлорофтальм. МД: образуют с холинэстеразой прочную ковалентную связь, носящую необратимый характер. Э: сужение зрачка, понижение внутриглазного давления, спазм аккомодации, повышение тонуса гладких мышц, усиление секреции желёз, повышение тонуса поперечной мускулатуры, брадикардия, замедление проводимости в миокарде, ослабление автоматизма и силы сердечных сокращений, расширение сосудов скелетных мышц и органов таза, снижение АД, увеличение ганглионарной передачи импульсов и усиление выделение адреналина надпочечниками. П: глакома, атония кишечника и желчного пузыря, миастения, пароксизмальная тахикардия, декураризация, парезы и параличи. ПЭ: спазм бронхов, кишечника, боль в животе, гиперсаливация, понос, брадикардия, понижение АД, слабость, подёргивание скелетных мышц. ПП: астма, стенокардия, органические поражения сердца, атеросклероз, гипертиреоз.

М-холиномиметики. Пилокарпин, ацеклидин. МД: стимуляция м-холинорецепторов. Э: сужение зрачка, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления, повышение секреции желез внешней секреции, повышение тонуса гладких мышц, снижение тонуса сфинктеров, брадикардия, снижение АД. П: глаукома, атония кишечника, мочевого пузыря, ксерострмия. ПЭ: слюнотечение, профузный пот, тошнота, рвота, боль в животе, понос, брадикардия, снижение АД. ПП: бронхиальная астма, стенокардия, эпилепсия, гиперкинезы, воспаление в брюшной полости, беременность.

Н-холиномиметики. Лобелин, цититон. МД: возбуждают н – холинорецепторы расположенные в ЦНС, каротидных клубочках, симпатических и парасимпатических ганглиях и мозговом слое надпочечников. Э: рефлекторная стимуляция дыхательного и сосудодвигательного центров, усиление дыхания и кровообращения. Внутривенно. П: как дыхательные аналептики рефлекторного действия при остановке дыхания при сохранённой функции дыхательного центра. ПЭ: при быстром введении и передозировке возможно кратковременная остановка дыхания, нарушение сердечной проводимости, падение АД. ПП: кровотечения, отёк лёгких, превмоторакс, перелом рёбер, фиброзно-кавернозный туберкулёз, тяжёлые 2.поражения ссс, инородные тела трахеи и бронхов, полное угнетение дыхательного центра. Лобесил, табекс. МД, Э-то же самое. Внутрь. П: отвыкание от курения. ПЭ: слабость, головокружение, головная боль, тошнота. ПП: недостаточность кровообращения, артериальная гипертензия, кровотечения, обострения язвенной болезни.

Антихолинэстеразные средства. 2. Непрямого действия. Обратимого действия – физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, прозерин. МД: блокируют ацетилхолинэстеразу образуя с ней непрочную связь, препятствуют гидролизу ацитилхолина усиливая и пролонгируя его действие. Необратимого действия – фосфакол, армин, хлорофтальм. МД: образуют с холинэстеразой прочную ковалентную связь, носящую необратимый характер. Э: сужение зрачка, понижение внутриглазного давления, спазм аккомодации, повышение тонуса гладких мышц, усиление секреции желёз, повышение тонуса поперечной мускулатуры, брадикардия, замедление проводимости в миокарде, ослабление автоматизма и силы сердечных сокращений, расширение сосудов скелетных мышц и органов таза, снижение АД, увеличение ганглионарной передачи импульсов и усиление выделение адреналина надпочечниками. П: глакома, атония кишечника и желчного пузыря, миастения, пароксизмальная тахикардия, декураризация, парезы и параличи. ПЭ: спазм бронхов, кишечника, боль в животе, гиперсаливация, понос, брадикардия, понижение АД, слабость, подёргивание скелетных мышц. ПП: астма, стенокардия, органические поражения сердца, атеросклероз, гипертиреоз, эпилепсия

М – холиноблокаторы. Атропин, пр-ты красавки, платифилин, метацин, скополамин, циклодол. МД: Блокада м-холинореципторов, которая приводит к ослаблению холинергических влияний на внутренние органы. Э: расширение зрачка, паралич аккомодации, рост внутриглазного давления, угнетение секреции желёз ЖКТ, слюнных, бронхиальных, потовых, расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов, повышение возбудимости, проводимости, автоматизма сердца, центральное холинолитическое действие. П: осмотр глазного дна, подбор очков, спазм аккомодации, травмы глаза, иридоциклиты, заболевания жкт с повышенной кислотностью желудочного сока, острый панкреатит, премедикация, бронхиальная астма, колики, брадикардия, сердечные блокады, остановка сердца. ПЭ: рост внутриглазного давления, нарушение аккомодации, светобоязнь, сухость во рту, тахикардия. ПП: глаукома, органическое поражение сердца и сосудов, общее истощение, гипертрофия простаты, болезни печени и почек.

Ганглиоблокаторы. Делятся на третичные амины, хорошо всасывающиеся в жкт (Пирилен, пахикарпина гидройодид) – могут быть длительного действия (пирилен) и средней продолжительности (пахикарпина гидрохлорид) и четвертичные амины, плохо всасывающиеся в жкт и не проникающие через гематоэнцефалический барьер, также делятся по длительности действия – средней (пентамин, бензогексоний) и короткой продолжительности (гигроний, арфонад). МД: блокада постсинаптических Н-холинорецепторов симпатических и парасимпатических ганглиев, а также мозгового слоя надпочечников и каротидных клубочков. Э: расширение артерий и вен, угнетение секреции желёз жкт и замедлению его моторики, ослабление вагусных рефлексов на органы, пахикарпин усиливает сократительную способность миометрия. П: пирилен – стабильная гипертензия, спазм периферических сосудов и жкт, язвенная болезнь желудка. Пахикарпина гидройодит – слабость родовой деятельности, вегето-сосудистые расстройства, спазм периферических сосудов, мышечные дистрофии, пентамин, бензогексоний – купирование гипертонических кризов, отёк лёгких, спазм периферических сосудов, ганглиониты, тяжёлое течение язвенной болезни. Гигроний, арфонад – для управляемой гипотонии при операциях для уменьшения кровоточивости. ПЭ: брадикардия, гипотония, запоры, вздутие живота, сухость во рту, паралич аккомодации, тремор. ПП: глаукома, гипотензия, шок, атеросклероз, инфаркт миокарда, инсульт, почечная и печёночная недостаточность, феохромоцитома. Курареподобные препараты применяют в медицине для расслабления скелетной мускулатуры, при хирургических операциях.; действие кураре рассматривают как результат блокирования н-холинорецепторов скелетных мышц. Это лишает их возможности взаимодействовать с ацетилхолином, являющимся медиатором нервного возбуждения, образующимся в окончаниях двигательных нервов. Основное действующее вещество «трубочного» кураре и Сhondodendron tomentosum – алкалоид d-тубокурарин. А. Н е д е п о л я р и з у ю щ и е (антидеполяризующие) миорелаксанты (пахикураре). К ним относятся d-тубокурарин, диплацин, квалидил и другие препараты, являющиеся антагонистами ацетилхолина; они парализуют нервно-мышечную передачу вследствие того, что уменьшают чувствительность н-холинорецепторов синаптической области к ацетилхолину и тем самим исключают возможность деполяризации концевой пластинки и возбуждения мышечного волокна. Соединения этой группы являются истинными курареподобными веществами. Фармакологическими антагонистами этих соединений являются антихолинэстеразные вещества: угнетая в соответствующих дозах активность холинэстеразы, они приводят к накоплению в области синапсов ацетилхолина, который с повышением концентрации ослабляет взаимодействие курареподобных веществ с н-холинорецепторами и восстанавливает нервно-мышечную проводимость. Б. Д е п о л я р и з у ю щ и е препараты (лептокураре) вызывают мышечное расслабление, оказывая холиномиметическое действие, сопровождающееся стойкой деполяризацией, т.е. Действуя подобно тому, как действуют избыточные количества ацетилхолина, что также нарушает проведение возбуждения с нерва на мышцу. Препараты этой группы относительно быстро гидролизуются холинэстеразой и при однократном введении оказывают кратковременное действие; антихолинэстеразные препараты усиливают их действие. Представителем этой группы является дитилин. Отдельные миорелаксанты могут оказывать смешанное действие антидеполяризующее и деполяризующее. D-Тубокурарин, диплацин, дитилин и др. Являются бисчетвертичными аммониевыми соединениями; характерным для них является наличие двух ониевых групп.