История молекулярной фармакологии

  1. История молекулярной фармакологии

Молекулярная фармакология – новая отрасль науки, которая детально занимается изучением лекарственных средств на молекулярном уровне. То есть изучает молекулярные механизмы фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов. Молекулярная фармакология изучает поведение молекул лекарственных веществ внутри клетки, транспорт этих молекул через мембраны и т.д.

Данная наука зародилась на основе развивающейся молекулярной биологии, которая раскрыла многие  молекулярные механизмы функционирования живой клетки.

Большую роль в становлении науки играет развитие биохимии, раскрытие зависимости  физиологического эффекта  от  структуры химического соединения.

Большую роль в развитии  дисциплины играет бурное развитие физиологии и нейрофизиологии, благодаря которым  были расширены представления  о рецепции физиологически активных веществ.

Нейронная теория, разработанная Рамон-и-Кахалом, знаменитым испанским гистологом, подтверждена биохимически. Нейрон, его аксон и окончания синтезируют медиатор, который хранится в особых пузырьках, видимых с помощью электронного микроскопа. Эти пузырьки, под воздействием  нервного импульса, приходящего  в нервное окончание, разрываются и изливают свое содержимое  в синаптическую щель.

Химическими  посредниками в процессе передачи нервного импульса  являются биологически активные вещества, выделяемые нервными окончаниями – медиаторы.  В настоящее время открыто более 30 медиаторов, среди которых норадреналин, адреналин, ацетилхолин, серотонин, гистамин, дофамин, ГАМК, глицин, эндорфины, вазопрессин, окситоцин и др. По химическому  составу  и механизму действия медиаторы сходны с гормонами. Многие лекарственные средства действуют на уровне постсинаптических рецепторов, имитируя  естественные медиаторы.

Взаимодействие  медиатор-рецептор вызывает в мембране локальные ионные токи, которые при достижении определенной силы  генерируют в клетке электрический импульс, который, распространяясь по аксону, приводит в действие  цепочку клеток, участвующих в осуществлении той или иной  реакции.

Вышедшие  молекулы медиатора  быстро проходят  через наполненную жидкостью щель между окончанием аксона и мембраной воспринимающего нейрона. Здесь они взаимодействуют со специфическими рецепторами постсинаптической мембраны.

Рецепторы представляют собой крупные белковые молекулы, погруженные в полужидкую матрицу клеточной мембраны: части их торчат над и под мембраной  подобно айсбергам.  Выходящий  на поверхность участок рецепторного блока и молекула медиатора имеют одинаковые очертания, они соответствуют друг-другу как ключ к замку.

  1. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ.

Фармакокинетика лекарственных средств  означает изучение всасывания, распределения, метаболизма и экскреции лекарственных веществ и сопоставления результатов этих исследований с фармакологическими эффектами.

Принципы фармакокинетики.

При практическом  использовании лекарство после  введения  в организм  удобным способом должно достигнуть  больного органа. Только в редких случаях его можно доставить к ткани-мишени, например местное применение на кожу, слизистую, в-в, в-а введения непосредственно  в сосуды отдаленного органа-мишени.

Чаще всего с места введения лекарство должно абсорбироваться в кровь и доставляться к месту действия, проникая через  различные барьеры (ткани, образующие стенку кишечника, стенку капилляров кишечника,  мембраны мышечной  ткани, гематоэнцефалический барьер стенок капилляров мозга, гематоофтальмический барьер сосудов глаза и др. Наконец, после того как был вызван эффект, лекарство должно быть выведено из организма с определенной  скоростью путем метаболической инактивации, экскреции или путем  сочетания этих процессов.

В зависимости от способа введения, лекарственной формы, особенностей дейставия действия препарата, существует несколько видов действия лекарств:

  1. Местное действие– действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: использование местных анестетиков. Использование раствора дикаина в виде глазных капель в полость коньюктивы или раствора новокаина при экстракции зуба.
  2. Рефлекторное действие– это когда лекарственное вещество действует возбуждая рецепторы на месте введения, при этом эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает кровоснабжение рефлекторно. Вдыхание нашатырного спирта при обмороке раздражает рецепторы слизистой носа и рефлекторно улучшает мозговое кровообращение.
  3. Резорбтивное действие– это когда действие вещества развивается после его всасывания, поступления в кровь,  затем в ткани. Это наиболее распространенный вид действия лекарственных средств. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности  проникать через биологические мембраны.

Информация об особенностях  всасывания, распределения, связывания с белками, метаболизма и выведения из организма, т.е. о фармакокинетике лекарственных веществ, необходима для планирования режима применения препарата. Полученные в результате фармакокинетических исследований данные создают качественную и количественную основу, с помощью которой можно прогнозировать степень попадания лекарственного вещества в организм. На основании фармакокинетических данных разрабатываются принципы рационального выбора и дозирования препаратов.

 Пути введения лекарственных средств в организм.

Существуют энтеральные и парентеральные пути введения. К энтеральным путям относятся способы введения через пищеварительный тракт: под язык (сублингвальный), внутрь (пероральный), в 12- перстную кишку (дуоденальный),  через прямую кишку (ректальный). Парентеральные пути введения – это введение препаратов, минуя пищеварительный тракт: под кожу, в мышцу, в артерию, в вену, под мозговые оболочки, в полости (брюшину, плевру), в лимфатические сосуды, а также ингалляционный метод.

Путь введения лекарственного вещества влияет на скорость наступления эффекта, величину эффекта, продолжительность действия препарата, а иногда и на вид фармакологического эффекта.

Энтеральные пути введения обеспечивают местное действие препарата на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или процесс переваривания и всасывания пищи. Например действие гастропротекторов, антацидных, слабительных, желчегонных средств или ферментных препаратов. Этот путь введения может способствовать и рефлекторному действию препарата  (некоторые отхаркивающие средства). Однако наиболее часто пероральное введение применяют для получения резорбтивного действия препаратов.

При приеме внутрь всасывание лекарственных средств происходит  в тонком кишечнике. Затем вещества попадают в печень, где они могут подвергаясь метаболизму инактивироваться, и только потом в общий кровоток. При этом фармакологическое действие начинается через 15-30 минут. Сублингвальный и ректальный пути введения препаратов обеспечивают всасывание веществ в кровь,  минуя печень. В этом случае лекарственные вещества не только не разрушаются содержимым желудка и кишечника, но и действие их начинается очень быстро (нитроглицерина при приступе стенокардии).

Энтеральные пути введения не всегда бывают эффективны, особенно в тех случаях, когда лекарственные вещества разрушаются пищеварительными ферментами и соляной кислотой или плохо всасываются в ЖКТ. В этих случаях выбирается какой-либо вид парентерального пути введения, при котором почти всегда происходит резорбтивное действие препарата.

Парентеральный путь введения обеспечивает более точное дозирование и быстрое появление эффекта. Введение лекарственных препаратов парентеральным путем требует стерильности и апирогенности вводимых препаратов. Производят введение специальными инъекционными шприцами. Подкожно и внутримышечно вводятся водные и маслянные растворы, суспензии, нельзя вводить такими способами вещества, вызывающие некроз или сильное раздражение тканей.

Внутривенный путь введения выбирается в том случае, когда вводимое лекарственное вещество обладает раздражающим действием на ткани (кальция хлорид), или необходим быстрый эффект (экстренные случаи). Для обеспечения постоянной концентрации вещества в организме прибегают к капельному введению препарата в вену. Внутривенный путь введения опасен возможностью образования тромбов и эмболий.

Лекарственные средства, не проникающие через гематоэнцефалический барьер вводят под мозговые оболочки спинного и головного мозга (антибиотики при менингитах, энцефалитах). Эти пути введения также требуют отсутствия раздражающих свойств у препарата.

Ингалляционно (путем вдыхания) применяются газообразные и жидкие летучие соединения или аэрозоли (некоторые средства для наркоза, бронхолитики).  Если необходимо, чтобы лекарственное вещество доставлялось  избирательно в пораженный орган, можно использовать более редко применяемые методы: внутриполостные, внутриартериальный, эндолимфатический. Эти методы требуют кроме всего прочего и специальной подготовки медицинского персонала и выполняются только высокоспециализированными специалистами.

От пути введения лекарственного средства во многом зависит, сможет ли оно попасть  к месту действия и оказать лечебный эффект.

Механизмы всасывания лекарственных веществ с места введения в кровь

Для проявления своего резорбтивного действия лекарственное вещество должно проникнуть в кровь, минуя различные биологические мембраны. Под биологическими мембранами понимают  мембраны клеток слизистой оболочки, мышечной, соединительной тканей и др. клеток живых тканей, через которые должно пройти лекарственной вещество, прежде чем оно попадет в кровоток. Биологические мембраны имеют общность в строении. А именно: они состоят из двух слоев белковых молекул, между которыми расположен липидный слой.

Существует три способа, с помощью которых лекарственное вещество преодолевает эти мембраны, т.е. три возможных механизма всасывания:

1) Пассивная диффузия  лекарственных веществ через мембраны клеток по градиенту концентрации (из зоны концентрированного раствора в зону разбавленного) путем растворения в липидах мембран. Всасывание путем диффузии происходит до тех пор, пока по обе стороны мембраны концентрации не уравняются. Для осуществления всасывания этим способом лекарственное вещество должно  быть липофильно и малоионизировано.

Установлено, что лекарственное вещество при значениях рН, близких средам организма, находится  в неионизированном, липофильном состоянии. Такое вещество  хорошо проникает через биологические мембраны. И наоборот, если вещество ионизировано, оно лучше растворимо в воде и плохо проникает через мембраны. Диффузия является наиболее значимым механизмом, т.к. для большинства лекарств характерна существенно большая растворимость в липидах, чем в воде.

Таким образом, скорость и степень всасывания лекарств, например в кишечнике, зависят от того, является ли вещество преимущественно водорастворимым (ионизированным, диссоциированным) или жирорастворимым  (неионизированным), а это во многом определяется тем, является ли это лекарство слабой кислотой или основанием. От этой принадлежности зависит такая величина, как константа ионизации.

2) Активный транспорт лекарственных средств – это проникновение  лекарств через биологичееские мембраны клеток с затратой метаболической энергии, который  осуществляется против градиента концентрации. Этот механизм предполагает, что всасывание происходит с помощью специальных носителей – переносчиков, то есть  перенос некоторых веществ через клеточные мембраны с помощью имеющихся в  них специальных белковых переносчиков. Так осуществляется перенос аминокислот, сахаров через гематоэнцефалический барьер, плаценту. Влиять на активный транспорт мы практически не можем.

3) Фильтрация – это прохождение веществ через «водные поры», имеющиеся между клетками. Через такие поры  проходят только очень мелкие молекулы (этанол, вода, литий, мочевина). Фильтрация через поры мембран зависит от гидростатического и осмотического давления. Данный механизм всасывания для фармакологии мало значим, т.к. большинство  современных лекарств имеет большой молекулярный вес.

Перечисленные механизмы всасывания осуществляются, как правило,  параллельно, но преобладающий вклад  вносит ,обычно один из них. Так в ротовой полости  и в желудке реализуется, главным образом, пассивная диффузия, в меньшей степени – фильтрация. В тонком кишечнике нет препятствий для реализации всех механизмов всасывания; какой из них доминирует, зависит от лекарственного средства. В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной  диффузии и фильтрации. Они же являются основными механизмами всасывания лекарств через кожу.

Распределение лекарств в организме.

Дальнейшая судьба лекарственного вещества, его распределение по органам и тканям после его всасывания в кровь определяется многими факторами, такими, как: растворимость в липидах (липофильность), способность связывания с белками крови, кровоснабжение органов.

Липофильность определяет способность лекарственного вещества проникать через биологические барьеры, такие как  стенка  капилляров и клеточные мембраны, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Гематоэнцефалический барьер – препятствует проникновению веществ из крови в ЦНС

Гематоофтальмический барьер – препятствует проникновению веществ из крови в ткани глаза

Плацентарный барьер – препятствует проникновению веществ из крови матери  в организм плода.

Неионизированные и липофильные  соединения легко проникают через клеточные мембраны и распределяются во всех жидких средах организма, т.е. распределяются более-менее равномерно. Распределение гидрофильных и ионизированных веществ происходит не столь равномерно.

Иногда распределение лекарственного вещества зависит от сродства препарат к тем или иным тканям, что приводит к их накоплению в отдельных органах и тканях. Например, препараты йода склонны накапливаться в щитовидной железе. Тетрациклины – в костной ткани и зубной эмали.

Следует иметь в виду,  что после всасывания в кровоток большая часть лекарственного вещества в первые минуты попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно снабжаются кровью (сердце, печень, почки).

Многие лекарственные вещества обладают  сильным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови, особенно к альбуминам. Такое сродство приводит к тому,  что после  всасывания  оно может циркулировать  не только в свободном, но и в связанном с белком состоянии. Связывание  лекарственных веществ с белками плазмы ограничивает их концентрацию  в тканях и в месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат может проходить через мембраны и проявлять свое действие. Вещество, находящееся в комплексе с белками  лишено специфической активности.

После всасывания и распределения препараты могут:

  1. метаболизироваться под влиянием ферментов;
  2. изменяться спонтанно, превращаясь в другие вещества без воздействия ферментов;
  3. либо могут выводиться из организма в неизмененном виде.

 Метаболизм лекарств  в организме

Метаболизм (или биотрансформация) – это комплекс физико-химических и биохимических превращений  лекарственных веществ, способствующих их переводу  в более простые, ионизированные более полярные, а следовательно  водорастворимые соединения (метаболиты), которые легко выводятся из организма. Другими словами, какой бы структурой не обладало введенное лекарственное вещество, встречающийся с ним адекватный  фермент переводит его в состояние,  удобное для выведения из организма. Хотя некоторые лекарственные вещества, метаболизируясь, образуют метаболиты, более активные по сравнению с вводимыми  в организм  веществами, подавляющее большинство лекарств инактивируется, разлагается до более простых, фармакологически менее активных  веществ.

Метаболизм лекарств происходит преимущественно в печени, но может осуществляться в почках, стенке кишечника, легких, мышцах и других органах.процессы метаболизма сложны и обычно включают ряд последовательных ферментативных реакций: окисление, восстановление, гидролиз, присоединение эндогенных веществ к лекарственному веществу (уксусной, глюкуроновой кислот и др.). Большинство этих реакций катализируется ферментами эндоплазматического ретикулума печеночных клеток (гепатоцитов), называемых микросомальными ферментами печени.

Некоторые лекарственные средства способны индуцировать (повышать активность) или угнетать  микросомальные ферменты печени. К веществам, индуцирующим микросомальные ферменты относятся например: фенобарбитал, гексобарбитал, кофеин, этанол, никотин, нейролептики, димедрол и др. все эти вещества ускоряют  процессы метаболизма  в печени. При этом ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними веществ,  но и их самих.

К числу средств, подавляющих ферменты относятся такие препараты, как местные анестетики, антиаритмические средства, циметидин, левомицетин, бутадион, и др. Эти вещества пролонгируют (увеличивают время действия) эффекты препаратов, вводимых вместе сними.

Метаболизм лекарственных средств может меняться  вследствие заболеваний печени. Уровень активности печеночных клеток  снижается при гепатите, циррозе, и др. заболеваниях печени. При этом может уменьшаться инактивация лекарственных средств.

Выведение лекарственных средств из организма.

Основными путями выведения лекарственных средств из организма  являются: почки, печень, ЖКТ, легкие, кожа, слюнные, потовые, молочные железы. Чаще всего выведение метаболитов происходит через почки. Ионизированные, водорастворимые вещества не подвергаются обратному всасыванию в почках и быстрее выводятся из организма.

При заболеваниях почек способность выводить лекарственные средства и их метаболиты снижается. В результате, даже при использовании нормальных доз препаратов, уровень их в крови повышается и удлиняется время действия.

Фармакодинамика

 – это количественная оценка  биологических и терапевтических  эффектов лекарственных веществ. Фармакодинамические исследования могут выявлять механизм  действия препаратов, а полученные результаты позволяют  проводить корреляцию между химической структ урой т биологическими эффектами.

Лекарственные средства могут действовать: а) вне клетки, например осмотические диуретики, плазмозаменители; б) на поверхности клетки, например препараты наперстянки, пенициллин, инсулин  и др.; в) внутри клетки, например цитостатические средства, гормоны и др.

Виды действия лекарственных средств:

Стимуляция активности клеток – повышение активности  специализированных клеток. Лекарственное средство может  специфически стимулировать  лишь определенную  часть той или иной  системы или угнетать другие. Например морфин стимулирует центры блуждающего нерва, ядра глазодвигательного  нерва и хеморецепторы триггер-зоны, но угнетает  центры рвоты и кашля.

–  Угнетение активности клеток. – снижение  активности специализированных клеток. Хинидин угнетает функцию миокарда, барбитураты – ЦНС.

– Раздражение тканевых структур – влияниие на рост питание и морфологию живых клеток.  Это эффект  не ограничивающийся специализированными клетками, а вероятный в отношении любой ткани. Раздражение вызывает изменения в структуре  клеток и может привести  к развитию воспалительных реакций, дистрофии, некрозу.

При раздражении в клетке происходят следующие изменения:

  • Преципитация протеинов, которая носит  также название вяжущего действия. Если раздражающий агент способен растворить  осажденные протеины, то повреждение тканей становится более серьезным, т.к.  раздражающий  фактор проникает в более глубокие структуры. Развивается некроз тканей. Многие концентрированные кислоты и щелочи обладают некротизирующим действием.
  • Дегидратация
  • Действие на клеточные  ферменты (обычно ингибирование)
  • Повреждение оболочки  клетки  или ядра  (цитотоксическое  действие).
  1. Физико-химические детерминанты в механизме действия лекарственных веществ.

Физическая природа лекарств.

Молекулярные размеры  лекарств колеблются от очень малых (ион лития – мм 7) до очень больших (альтеплаза – белок с мм 59 050) однако большинство лекарственных средств имеет мм от 100 до 1000.

Нижний уровень этого узкого диапазона, возможно, определяется требованиями специфичности действия. Чтобы хорошо соответствовать  только одному типу  рецепторов, молекула лекарства должна быть уникальна по форме, заряду и т.п., что предупредит  связывание с другими рецепторами.

Для достижения  такого избирательного  связывания молекула  должна иметь  мм не менее 100. верхняя граница мм определяется, главным образом, необходимостью перемещения  лекарства в организме (например, от места введения к месту действия).  Лекарства, значительно превышающие  по мм 1000, не смогут легко диффундировать между компартаментами. Следовательно, очень крупные молекулы (обычно белка) должны выводиться  непосредственно в компартмент, где они действуют. В случае с альтеплазой (ферментом, растворяющим тромб) лекарство вводят прямо в сосудистое русло путем вв инъекции.

Лекарство взаимодействует с рецептором путем химических связей. Существует  три основных типа связей: ковалентные, электростатические и гидрофобные.

Ковалентные связи  очень прочны в физиологических условиях.  Так, нелегко  разорвать  ковалентную связь, образованную между активированной формой феноксибензамина и альфа-рецептором для норадреналина (что ведет к блокаде рецептора). Другой  пример  лекарств, образующих высокореактивнгые ковалентные связи – ДНК-алкилирующие средства, применяемые для лечения рака, чтобы прервать деление клеток опухоли.

При взаимодействии лекарства и рецептора значительно более распространена электростатическая связь.  Электростатические связи варьируют  от относительно  сильного соединения  постоянно заряженных ионизированных молекул до более слабых водородных связей и очень слабых дипольных взаимодействий, таких как Вандер-Ваальсовы и подобные им силы. Электростатические связи слабее, чем ковалентные.

Гидрофобные силы  обычно очень слабы и, возможно, важны для взаимодействия  высоколипофильных лекарств с внутренними стенками рецепторных «карманов».

Препараты, слабо связывающиеся  со своими рецепторами,  обычно более селективны, чем те, которые присоединяются посредством очень сильных связей. Это определяется тем, что слабые связи требуют очень точной «подгонки» лекарства к конфигурации рецептора для того, чтобы осуществить свое  взаимодействие. Только немногие лекарства могут так точно соответствовать  определенной  структуре рецепторов.

Форма молекулы лекарства должна быть такой, которая позволит ему связаться с рецептором. Оптимально, когда  форма молекулы комплементарна форме рецептора.

Больше половины  всех лекарств являются стереоизомерными молекулами, т.е. имеют пары  энантиомеров. В большинстве  случаев один из них будет более эффективен, чем его зеркальный энантиомер, что связано с  лучшей «подгонкой» к рецепторной молекуле. Если представить  рецептор в виде перчатки, в которую должна войти молекула лекарства, становится ясным, почему  «левосторонние»  лекарства будут более эффективны, чем  их «правосторонние» энантиомеры.

 

  1. Перспективы и методы молекулярной фармакологии. Принципы, этапы и методы изыскания  новых лекарственных  средств. Синтез новых лекарственных средств на основе изучения зависимости  между химической структурой и действием веществ.

Существуют различные источники лекарственных средств: минерального, животного, растительного происхождения, синтетические препараты и микроорганизмы. Большинство современных лекарственных средств являются продуктами синтеза, в том числе и биотехнологического, основанного на методах генной инженерии.

Целенаправленный синтез лекарствэто создание молекулярной  структуры  лекарства на основе информации о строении соответствующего ему рецептора. До недавнего времени  ни один рецептор не был изучен столь детально, чтобы реализовать  подобный подход. Вместо этого лекарства создавались  путем случайного тестирования веществ или модификации уже известных лекарств.

Новые лекарственные средства и аналоги существующих получают с целью изменить длительность действия существующего препарата  или получить более активный. К синтезу лекарственных препаратов прибегают также для того, чтобы получить вещества, действие которых должно ограничиваться определенной системой организма. С помощью синтезированных лекарственных средств добиваются уменьшения побочных реакций, токсичности и других недостатков существующих средств.

В последние три десятилетия многие рецепторы были выделены и охарактеризованы.  Некоторые применяемые сейчас лекарства были созданы путем молекулярного синтеза, основанного на знании трехмерной структуры рецептора. Сейчас доступны компьютерные программы, которые пошагово оптимизируют структуру леакрства, чтобы «подогнать» его к рецептору. Чем больше  становится известно о структуре рецептора, тем более осуществимым будет рациональный синтез лекарств.

Доклинические и клинические исследования препаратов.

Для определения  точек приложения  действия лекарственных препаратов и механизмов их действия  проводятся  экспериментальные исследования на животных и изолированных органах. Благодаря критической переоценке  современная  научная медицина  оказалась способной отдифференцировать  полезные лекарственные средства, стараться уменьшить их токсические и нежелательные эффекты, способствовать усилению фармакологического действия в наименьших используемых дозах.

Экспериментальные исследования дают основу для дальнейшего клинического исследование с участием человека в качестве испытуемого, предназначенное для выявления или подтверждения клинических, фармакологических или других фармакодинамических эффектов одного или нескольких исследуемых лекарственных средств, и выявления побочных реакций на одно или несколько исследуемых лекарственных средств, для изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения  лекарственных средств с целью подтверждения их безопасности и эффективности.

Фармакологическая рецепция лекарственных средств. Понятие о рецепции фармакологических средств.

Согласно учения  Эрлиха: Терапевтические и токсические эффекты лекарств зависят от их превращений  в организме пациента. В большинстве случаев лекарственные препараты взаимодействуют  со специфическими макромолекулами, при этом изменяют их биохимические или биофизические свойства.

В ее основе  лежит понятие о рецепторе – компоненте клетки, который взаимодействует с лекарством  и инициирует  цепочку биохимических превращений, вызывающих в конечном  итоге лекарственный эффект. Концепция рецепторов  имеет чрезвычайно важное практическое значение для создания  лекарств и принятия решений по их применению в практике:

Постулаты Планка

  • Рецепторы определяют количественные связи между дозой или концентрацией  лекарства и фармакологическими эффектами.
  • Рецепторы ответственны за избирательность действия лекарств.
  • На уровне рецепторов реализуется действие фармакологических антагонистов.

Способность лекарственного вещества к связыванию с рецептором  обозначается как  сродство или аффинитет. Способность  лекарственного вещества вызывать фармакологический эффект после взаимодействия  с рецептором обозначается как его внутренняя активность.

Взаимодействие медиатора с рецептором  меняет трехмерную форму рецепторного белка, инициируя  этим определенную последовательность событий. Это взаимодействие  может вызвать возбуждение или торможение нейрона, сокращение миоцита, а также образование и выделение гормона клеткой железы.

Во всех этих случаях рецептор «переводит  сообщение, закодированное в молекулярной структуре  медиатора, в специфическую физиологическую реакцию. Как только  молекула медиатора свяжется с рецептором, она должна  быть инактивированна во избежание слишком длительного  ее взаимодействия  и нарушения точного контроля передачи.

Существуют разнообразные механизмы рецепции на молекулярном уровне.

Свойства рецепторов:

Избирательное  связывание лекарственных веществ с рецептором специфично, и оно требует высокой степени комплементарности в их химической структуре. Комплементарность –  соответствие химической структуры поверхности рецептора  и лекарственного вещества, соответствие  (ключ и замок). Комплементарность, определяемая как электронно-стерическое соответствие двух молекул, является фундаментальным принципом, на котором помтроено молекулярное узнавание.  Механизмы проявления комплементарности  лекарственного средства и рецептора на сегодняшний день недостаточно изучены. От степени комплементарности рецептора и лекарства зависит  устойчивость данного комплекса.

Некоторые    лекарственные средства  могут действовать  на несколько рецепторов, отличающихся  как по функции, так и по характеристикам, например ацетилхолин и адреналин.  Существуют  группы лекарств избирательного (селективного) действия на определенные виды  рецепторов.

Гетерогенность –  способность рецептора связывать различные по химимчекой структуре вещества (например альбумины крови).

Специфичность – способность рецептора присоединять к себе строго  определенные лекарственные средства (например Н-холинорецепторы)

Лекарственные вещества, избирательные по отношению к определенному рецептору, должны иметь общие структурные признаки. Набор таких признаков, позволяющих узнавать данный рецептор, составляет фармакофор. Определение фармакофора часто представляет  сложную задачу, т.к. во многих случаях вещества, узанющие преимущественно один рецептор, бывают по химической структуре непохожими друг на друга. Чем больше фармакофорных фрагментов  содержит вещество, тем больше вероятность того, что оно будет более селективным.

Препарат, вызывающий фармакологический эффект после взаимодействия  с рецептором, называется  агонистом.  Таким образом,   агонист – это вещество с высоким  сродством к рецептору и высокой внутренней активностью.

Лекарственные средства, связывающиеся с рецептором,  но неспособные  вызывать  фармакологические эффекты, вызывают блокаду рецептора.  Такие вещества называются антагонистами. Антагонист, таким образом, обладает  сродством к рецептору, как и агонист, но его внутренняя активность  мала.

Существуют также частичные агонисты или агонист – антагонисты. Это препараты, имеющие сродство  к рецептору, но обладающее менее выраженной  внутренней активностью.

Взаимодействие лекарственного вещества с рецептором может  принимать разные формы. В случае, если связь с рецептором  сопровождается активацией, агонист, связываясь с точкой приложения в рецепторе, переводит молекулу рецептора из неактивного состояния в активное. В случае взаимодействия с частичными агонистами лекарственное вещество занимает лишь часть рецепторов, а при взаимодействии с полными  агонистами  большинство рецепторов занято и переведено в активное состояние. При взаимодействии с конкурентными антагонистами рецепторы будут заняты ими и не отвечают на действие медиатора.

Некоторые вещества так активны, что при взаимодействии лишь небольшого числа молекул с их рецепторами воспроизводится яркий ответ. Такая реакция явно происходит с участием  усиливающей системы. Самой простой усиливающей единицей может быть молекула фермента, активируемая молекулой лекарственного вещества (активное начало), а затем превращающая несколько молекул  субстрата в молекулы продукта.

Современные  методы рецептологии

Кинетика лиганд-рецепторного взаимодействия.

Большинство гормонов и медиаторов  нервной системы оказывают свое действие, не проникая в клетки. Они взаимодействуют со специфическими рецепторами,  связанными с различными эффекторными  или усиливающими промежуточными системами. Последние определяют продукцию внутренних сигналов или вторичных посредников, таких, как цАМФ, цГМФ и кальций, служащих  пусковым механизмом дальнейшей последовательности ферментативных реакций. При  такой модели усиливающей системы активное вещество должно активировать только часть рецепторов, чтобы получить максимальную реакцию эффекторной системы.

Повышение концентрации агониста вызывает прогрессивно нарастающую реакцию ткани, до тех пор, пока не будет достигнут максимальный ответ. Если другое лекарственное вещество, действующее на ту же самую рецепторную систему, вызывает количественно иной максимальный эффект, то, следовательно, оно отличается по совей внутренней активности от первого. Таким образом, различия в максимальном ответе могут служить основой для сравнения внутренней  активности, или эффективности, лекарственных средств.

На практике это означает, что препарат Х может вызывать терапевтический эффект более высокий, чем препарат Y. Это имеет большое клиническое значение. «Сила» лекарственного средства означает, что при расчете на единицу массы препарат Х оказывает более мощное действие, чем Y, однако максимальный эффект, который можно получить при введении того и другого препарата, одинаков. Это едва ли имеет большое клиническое значение.

 Математическое описание кинетики лиганд-рецепторного взаимодействия. Расчет константы диссоциации лекарственных средств.

Величиной, характеризующей  активность вещества по отношению к рецептору, является  константа равновесия (кр) процесса образования комплекса:

k+1

R+L  ↔  RL

k-1

R – рецептор

L – лиганд

k+1 – константа скорости прямой реакции

k-1 – константа скорости обратной реакции

 

[RL]        k+1

Kp = ——— = ——

[R] [L]        k-1

Kp  называют  также константой  ассоциации или константой сродства. Однако чаще используют  обратную величину, называемую константой диссоциации комплекса  (Kd)

1

Kd = ——

Kp

 Скоростная теория рецепторов Пейтона

Пейтон  выдвинул гипотезу, согласно которой  характер действия вещества на рецептор зависит от величины константы скорости диссоциации комплекса.

Если k-1 велика, то вещество будет агонистом, если мала – антагонистом. При  промежуточных  значениях – частичным агонистом.

По Пейтону,  тип фармакологического эффекта определяется числом занятий веществом рецептора в единицу времени.

Лекция №3

  1. Ацетилхолин.

Ацетилхолин является эфиром холина с уксусной кислотой. При нейтральной  или щелочной среде он быстро  гидролизуется, а  при попадании внутрь быстро разрушается  в желудочно-кишечном тракте.

  1. Холинорецепторы.

ЦНС

 

Симпатическая Н.С.                 Парасимпатическая Н.С.    Соматич.Н.С.

 

 

 

 

Ганглий             Надпочечник                                      Синокаротид.зона

 

Н-холин.рецептор       Н-холино.рецептор           Ганглий         Н-холинорецептор

 

 

Н-холинорецептор

 

Адренорецепторы                              М-холинонецептор                 Н-холинорецептор

 

 

 

 

 

Адренорецептор                                       М-холинорецептор                       Н-холинорецептор

 

 

Локализация адренергического и холинергического синапса

Холинергические синапсы локализованы в вегетативных ганглиях как симпатической, так и парасимпатической нервной систем. В этих синапсах импульсы передаются  на Н-холинорецепторы постсинаптической мембраны постганглионарного нейрона.

Н- холинорецепторы имеют еще ряд локализаций:

-холинорецепторы мозгового вещества надпочечников, стимуляция которых приводит к выбросу в кровь эндогенного адреналина;

-холинорецепторы синокаротидной зоны, стимуляция которых к рефлекторному возбуждению дыхательного центра;

-у окончания двигательных нейронов, т.е. в холинорецепторах скелетной мускулатуры, чья стимуляция приводит к повышению тонуса скелетной мускулатуры;

-в ЦНС (в ядрах двигательных нейронов, в продолглватом мозге и др.)

Посредством холинергических синапсов передается возбуждение на М-холинорецепторы эффекторной ткани от окончаний постганглионарных нейронов парасимпатической нервной системы. Таким образом все органы, иннервируемые парасимпатической нервной системой, имеют М-холинорецепторы:

  • все гладкомышечные органы (стимуляция приводит к повышению тонуса)
  • все железы внешней секреции (стимуляция приводит к повышению секреции)
  • проводящая система сердца имеет вагусную иннервацию (брадикардия)
  • в органе зрения, иннервируемом глазодвигательным непвом, имеется 2 локализации М- холинорецепторов: 1) В круговой мышце глаза, повышение тонуса которой приводит к сужению зрачка и снижению внутриглазного давления; 2) в ресничной мышце, сокращение которой приводит к спазму аккомодации
  • в ЦНС (во всех отделах).
  1. Средства, влияющие на холинорецепторы и холинергические средства.

Классификация  вегетотропных средств

А. Холинергические средства

  1. М-Н-холиномиметики прямого действия

-ацетилхолин

-карбохолин

  1. Антихолинэстеразные средства

А) Обратимого действия

  • прозерин
  • физостигмин
  • галантамин
  • эдрофоний

Б) Необратимого действия

  • фосфакол
  • армин
  1. М-холиномиметики
  • пилокарпин
  • ацеклидин
  1. Н-холиномиметики
  • цититон
  • лобелин
  1. М-н-холиноблокаторы

– циклодол

  1. М-холиноблокаторы
  • Атропин
  • гоматропин
  • платифиллин
  • скополамин
  • метацин
  • пирензепин
  1. Н-холиноблокаторы

А) Ганглиоблокаторы

  • бензогексоний
  • гигроний
  • пентамин
  • пирилен
  • арфонад

Б) Миорелаксанты

  • тубакурарин
  • панкуроний
  • анатрусконий
  • диоксоний
  • дитилин

Средства, влияющие на передачу импульсов в области М-холинорецепторов

ОрганМ-холиномиметик

(пилокарпин)

М-, Н-холиномиметик

(карбахолин)

Антихолинэстеразные

(прозерин)

М-колиноблокаторы

(атропин)

ГлазМиоз

Спазм аккомодации

Снижение внутриглазного давления

Миоз

Спазм аккомодации

Снижение внутриглазного давления

Миоз

Спазм аккомодации

Снижение внутриглазного давления

Мидриаз

Парлич

Аккомодации

Повышение

внутриглазного давление

БронхиПовышение тонусаПовышение тонусаПовышение тонусаСнижение тонуса
Тонус ЖКТ, желчевыводящих и мочевыводящих путейПовышение тонусаПовышение тонусаПовышение тонусаСнижение тонуса
Частота сердечных сокращений 

Брадикардия

 

Брадикардия

 

Брадикардия

 

Тахикардия

Железы внешней секрецииПовышение секрецииПовышение секрецииПовышение секрецииСнижение секреции
АнтидотыАтропинАтропинАтропин

Дипироксим

Изонитрозин

Карбохолин

Ацеклидин

Прозерин

Дополнительные эффекты__Повышение тонуса скелетной мускулатуры (стимуляция Н-холинорецепто-ров)Действие на ЦНС (стимулир., угнетающее)

Потенциирование действия анальгетиков, антипаркинсон.

Показания к применениюГлаукома, атония органов ЖКТ, мочевыв.путейГлаукомаМиастения, вялые параличи, парезы, атония органов ЖКТ и моч путей, слабость родовой деятельности, передозировка миорелаксантовКак спазмолитик (язвен.болезнь, холецистит колики)

Ганглиоблокаторы

ПрепаратыМеханизм действияФармакологические эффекты Показания к применению
Бензогексоний, гигроний, пирилен, пентамин, анфонадБлокада ганглиев симпатической н.с., блокада хромафинных клеток надпочечниковСнижение тонуса сосудов (артериол, венул), снижение АД, снижение кровенаполнения сосудов легких, гол.мозга, снижение кровоточивости периферических сосудовГипертонический криз, отек мозга, отек легких, для управляемой гипотонии
Блокада ганглиев парасимпатической н.с.Снижение тонуса, секреции ЖКТ, желчевыводящих и мочевыводящих путейЯзвенная болезнь желудка
ПахикарпинБлокада нижнего мезентериального ганглия и некоторое влияние на маточную мускулатуру

Усиление родовой деятельности

Слабость родовой деятельности

Основной недостаток ганглиоблокаторов – отсутствие избирательности действия. Побочные эффекты: ортостатический коллапс, запор,      задержка мочи, мидриаз, атония скелетных мышц.

Таблица 6 Сравнительная характеристика миорелаксантов

Препарат

Длительность действияПоказания к применениюМеханизм действияАнтидот
Тубокурарин20-30 мин.

 

Операции на органах грудной и брюшной полостей, лечение эпилептического статуса, при электросудорожной терапии, мелликтин – при гиперкинезах, столбнякеБлокируют  Н-холинорецепто-ры пост-инаптической мембраны нервно-мышечного синапса и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолинаАХЭ-сред-ства:прозерин, галантамин, пиридостигмин; средства, освобождающие ацетилхолин  из окончаний двигат.нервов:

пимадин

Анатруксоний

40-60 мин.

 

Мелликтин4-6 час.

 

Диплацин30-40 мин.
Дитиллин5-7 мин.Интубация трахеи, бронхо-скопии, вправление вывихов, репозиция кост-ных отломковВозбуждает Н-холинорецепто-ры и вызывают стойкую деполяризацию пост-синаптической мембраныВведение свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы
Диоксоний20-40 мин.Для расслабления мускулатуры и выключения спонтанного дыханияСочетает деполяризующие и антидепо-ляризующие свойстваПрозерин

Побочные эффекты при применении миорелаксантов:

  1. АД может снижаться (тубокурарин, анатруксоний) и повышаться (дитилин).
  2. Тахикардия, связанная с ваголитическим действием (анатруксоний, панкуроний).
  3. Аритмии сердца, связанные с гиперкалиемией (дитилин).
  4. Мышечные боли,микротравмы мышц (дитилин).
  5. Бронхоспазм, связанный с выходом гистамина (тубокурарин).
  6. Кумуляция (антидеполяризующие).

Адреналин и дофамин.

К катехоламинам относится  адреномиметический  нейрогуморальный медиатор  норадреналин, основной гормон мозгового вещества надпочечника, адреналин и другие вещества, такие как дофамин, метиладреналин и др.

Обычно из всех катехоламинов  в надпочечнике содержится 85% адреналина и 15 % норадреналина. Катехоламины  вызывают  характерные эффекты вследствие  прямой связи с рецепторами, расположенными, вероятно, на клеточной мембране.

Принципиально важным  в практическом отношении является синтез катехоламинов. Исходным продуктом  для биосинтеза катехоламинов является  фенилаланин и тирозин. Фенилаланин гидроксилируется, превращаясь в тирозин. Биосинтез катехоламинов до дофамина происходит преимущественно в ЦНС, в частности в субстанции нигра. При недостатке дофамина  в данной субстанции развивается болезнь Паркинсона.

Норадреналин синтезируется в окончаниях  симпатических нервных волокон, он является регулятором тонуса  сосудов, а значит регулирует  артериальное давление.

Адреналин  синтезируется в мозговом слое надпочечников. Он не является медиатором, т.к. для каждого медиатора существует специфический рецептор. Адреналин выделяется непосредственно в кровь, поэтому является гормоном. Адреналин  обеспечивает трофические  процессы, влияет на углеводный обмен, на работу сердца и др.

 Адренорецепторы и дофаминорецепторы.

Рецепторы адренергических синапсов:

Адренорецепторы – биохимические  структуры клеток, взаимодействующие  с адренергическими медиаторами (норадреналином, адреналином и дофамином).  Адренорецепторы находятся у окончаний постганглионарных  нейронов симпатической нервной системы. По своей чувствительности  они подразделяются на a и b адренорецепторы. Возбуждение a-адренорецепторов приводит преимущественно к стимулирующим эффектам ( исключение составляют a-адренорецепторы кишечника, стимуляция которых приводит к снижению тонуса этого органа). Возбуждение b адренорецепторов приводит преимущественно к угнетающим эффектам (исключение составляют b1 адренорецепторы сердца, стимуляция которых приводит к усилению работы сердца).

Локализация адренорецепторов и эффекты их стимуляции

Органы или ткани, содерж. адренорецептор Действие адренорецепторов 
a1a2b1b2
СосудыСужение сосудов кожи и слизистых, почек, органов брюшной полости, скелетных мышц, легких, сердца 

 

 

_

 

 

Расширение сосудов сердца

 

Расширение сосудов скелетных мышц, легких, головного мозга

Сердце__Увеличение систолы, учащение ритма, усиление проводимости_
Бронхи___Понижение тонуса
Желудок, кишечник_Понижение тонуса и ослабление перистальтикиПонижение тонуса и ослабление перистальтики_
ПиломоторыСокращение___
Мочевой пузырь 

Сокращение

 

_

 

_

 

Сокращение

Семенные пузырьки и семявыносящие протоки 

 

Сокращение

 

 

_

 

 

_

 

 

_

Трабекулы селезенкиСокращение

 

___
МаткаСокращение__Снижение тонуса
Радиальная мышца радужкиСокращение___
ПеченьУсиление гликолиза___
Скелетные мышцы___Усиление гликолиза
Жировая ткань___Усиление липолиза

Средства, влияющие на адренорецепторы.

1.    a-b-адреномиметики

а) Прямого действия

–       адреналин

б) Непрямого действия

– эфедрин

2.    a-b-адреноблокаторы

– лабеталол

3.    a-адреномиметики

–       норадреналин

–       мезатон

–       нафтизин

–       галантамин

4.    b-адреномиметики

а) Неселективные

–       изадрин

б) Селективные

–       сальбутамол

–       тербуталин

–       орципреналин

 

5.    a-адреноблокаторы

а) Неселективные

– тропафен

–       фентоламин

–       дигидроэрготоксин

б) селективные

– празозин

6.    b-адреноблокаторы

а) Неселективные

– анаприлин

– пропранолол

б) Селективные

– метопролол

– атенолол

– пиндолол

7.    Симпатолитики

– октадин

–       резерпин

-орнид

 

 

Сравнительная характеристика адреномиметических средств

Препа-ратРе-цеп-торВлияние на ЧССВлияние на АДДлитпрессорн д-ияБронхол.д-иеЭнерг об-менПоказанияОсложненияПротивопоказания
Адрена-линa,bтахикардияПовыше-ние3-7мин.++++++Острая сс-недоста-точность, анафил. шок, бронхиальн. астма,гипогликем.кома,глаукома,вместе с анестетикамиАритмия резкое падение АДЦиклопропановый, фторотановый хло-роформный наркоз,сах.диабет, органические пора-жения сосудов и сердца
Норадреналинa1,a2, b1брадикардияПовыше-ние10-20 мин.++Острое снижение АД, шоковое состояние, вместе с анестетикамиСпазм перифе-рических сосудов с нарушением микроциркуляцииЦиклопропановый, фторотановый хло-роформный наркоз, гемор-рагический и кардиогенный шок, АВ-блокада, выраженный атеросклероз

Мезатон

a1брадикардияповыше-ние15-20 мин++(-)Острое снижение АД, шоковое состояние, вместе с анестетиками, коньюнктивит.брадикардияОрганические поражения сердца и сосудов, тирео-токсикоз
ЭфедринОпосредовано a,bтахикардияПовыше-ние40-60 мин++++Острая сс-недоста-точность, анафил. шок, бронхиальн. астма,гипогликем.кома,глаукома,вместе с анестетикамиБессонница, та-хикардия дрожа-ние конечностей, потеря аппетита, аритмияОрганические поражения сердца и сосудов, тирео-токсикоз
Изадринb1,b2тахикардияСни-же-ние+++++++Бронхиальная астма, АВ-блокадаТакхикардия, аритмияОрганические поражения сердца и сосудов, тирео-токсикоз
Салбутамолb2++++++Бронхиальная астма

Сравнительная характеристика адренолитических и симпатолитических препаратов

Препарат

Основное действиеПоказанияОсложнения
ФентоламинБлокада a1,a2-рецепторов, пре-имущественно гладких мышц периферических сосудовЭндартериит, болезнь Рейно, акроцианоз, трофические язвы, гипертонический криз, геморрагический и кардиогенный шок, диагностика феохромоцитомыТахикардия, поносы, головокружение, зуд и покраснение кожи, набухание слизистой оболочки носа, ор-тостатический коллапс
ПразозинБлокада преиму-щественно a1-ре-цепторовГипертоническая болезньОртостатический коллапс
АнаприлинБлокада b1,b2-рецепторовСтенокардия, инфаркт миокарда, гипер-тоническпя болезнь, аритмииБрадикардия, сердечная недостаточность голо-вокружение, общая слабость, бронхоспазм, гипогликемия
МетопрололБлокада преиму-щественно b1-рецепторов сердцаСтенокардия, инфаркт миокарда, гипер-тоническпя болезнь, аритмииБрадикардия, сердечная недостаточность голо-вокружение
РезерпинСнижает уровень норадреналина в адренергическом синапсеГипертоническая болезнь 1-2 стадийРинит, коньюнктивит, диарея, боль в желедке, сонливость, общая слабость, депрессия, импотенция

Дофаминергическая система.

Дофамин – естественный  предшественник норадреналина в настоящее время применяется  с лечебными целями.  Помимо влияния  на дофаминовые рецепторы, он является  слабым агонистом альфа- и бета-адренорецепторов.

Многие группы фармакологических веществ действуют  на дофаминергическую систем, которая включает нигростриарные мезолимбические   пути. Дофаминергические рецепторы локализуются в ЦНС, кроме этого имеются периферические дофаминергические  нейроны. Вместе с тем имеются специальные дофаминергические нейроны, стимуляция которых вызывает положительный инотропный эффект, а также расширение почечных, коронарных, мозговых и ряда других сосудов.  От состояния дофаминергической системы зависит центральная регуляция двигательной  активности, поведенческие    и психические функции,       ряда          гормонов (секреция выделения, гормона роста), функция центра   рвоты, регуляция   дофаминергической системы осуществляется через разные типы дофаминовых рецепторов пресинаптических  и постсинаптических. Стимуляция пресинаптических дофаминовых рецепторов уменьшает синтез и высвобождение из нервных окончаний дофамина.

Выделяют группы дофаминовых рецепторов (ДР):

– группа D1 – рецепторов (подгруппа D1 и D5). В основном вызывают постсинаптическое торможение. Стимулируют  аденилатциклазу, повышая содержания цАМФ.

– группа D2 – рецепторов (подгруппы D2, D3, D4 ) вызывает постсинаптическое торможение. Эти рецепторы связаны с Gi10 – белками и  ингибируют  аденилатциклазу.  Кроме того они активируют К+ – каналы    и они вызывают угнетающее действие на Са2+ – каналы. Возбуждение пре- и постсинаптических дофаминовых D2 рецепторов угнетает высвобождение медиаторов в ЦНС и на периферии. Периферические эффекты  связаны с активацией D5 –рецепторов.

Активация D2 – рецепторов прямыми и непрямыми  агонистами ( амфетамин, леводопа, апоморфин) приводит к повышению двигательной активности  у крыс. при их назначении у больных шизофренией течение заболевания ухудшается. Нейролептики селективно блокируют  D2 – рецепторы и приводят к антипсихотическому  эффекту и экстрапирамидным расстройствам. Это способствовало зарождению дофаминовой гипотезы развития шизофрении.

Этапы синаптической  передачи:

  1. Синтез медиатора – дофамина.
  2. Депонирование медиатора-дофамина.
  3. Процесс высвобождения медиатора из дофаминергического и пресинаптического окончания.
  4. Взаимодействие медиатора с рецепторами постсинаптических и пресинаптических мембран.
  5. Нейрональный захват медиатора или его метаболитов.
  6. Экстранейрональный захват медиатора.
  7. Энзиматическое превращение медиатора.

ЦНС дофаминергическое пресинаптическое окончание

Из применяемых лекарственных средств известны блокаторы дофаминовых рецепторов (например, антипсихотические и    противорвотные средства), так и вещества, активирующие дофаминергическую систему (ряд противопаркинсонических средств)  дофаминомиметик, бромокриптин угнетающих  при акромегалии       продукцию гормонов роста и   пролактина.

Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу:

Предшественники дофамина – леводопа в отличии от дофамина он  проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где под влиянием ДОФА- декорбоксидазы превращается в активное вещество дофамин.

При  назначении леводопы  больным паркинсонизмом необходимо знать, что препарат наиболее эффективен в первые несколько лет приема. Леводопа  устраняет  симптомы тремора и ригидности, но только частично уменьшает брадикинезию.

Ингибиторы моно-амино-оксидазы В – селегилин (депренин, Л-деприл, юмекс).

Средства, повышающие выделение дофамина – амантадин (медантан). Агонисты дофаминовых рецепторов (средство, стимулирующее дофаминовыне рецепторы).

Неселективными агонистами Д1 и Д2 являются – перголиды (бромокриптин).

 Средства, угнетающие  дофаминергическую передачу:

Нейролептики или антипсихотические средства блокируют D2-рецепторы

Производные фенотиазина: аминазин, фторфеназин, хлорпромазин

Производные тиоксантена: тиотиксен

Производные бутирофенона: галоперидол, дроперидол

Смешанная группа: пимозид, молиндон, клозапин

Основное  фармакологическое действие  нейролептиков – устранение продуктивной симптоматики психозов: двигательное и речевое возбуждение, агрессивность, бред, галлюцинации и др.

Для устранения психоза применяют блокаторы дофаминовых рецепторов цепного действия – клозапин, котрый клинически отличается от других нейролептиков, связывается с D4, D1, D2, а также с Н1-гистаминовыми рецепторами. В настоящее время  исследователи  ищут  атипичные нейролептики, которые либо селективно воздействуют   на мезолимбическую систему (для снижения  экстрапирамидных эффектов), либо  обладают широким спектром  действия  на рецепторы центральных нейромедиаторов.

Различия антипсихотических средств по побочным эффектам легче связать с определенными рецепторами, чем различия по эффективности. Действие на экстрапирамидную систему связано с влиянием на D2-рецепторы. Есть  надежда, что создание  оптимальной комбинации воздействий на разные рецепторы поможет нивелировать эти нежелательные эффекты и повысить клиническую эффективность.

Побочные эффекты:

Психические эффекты – Большинство нейролептиков вызывают неприятные субъективные ощущения у здоровых людей. Сочетание сонливости, двигательного беспокойства и вегетативных изменений отличает их от действия традиционных седативных и снотворных средств.  У здоровых людей ухудшаются  результаты  психомоторных и психометрических тестов. Однако психически нездоровые  пациенты, наоборот, выполняют эти тесты лучше, после того как  лекарственные средства снимают психоз.

Эндокринные эффекты – Нейролептики оказывают значительное побочное действие на репродуктивную систему. У женщин возникает аменорея, галакторея, повышение либидо. У мужчин – снижение либидо, гинекомастия.

Действие на ССС – Ортостатическая гипотония, тахикардия, повышение пульса связано с влиянием на вегетативную нервную систему.

Лекция №5

Рецепторы ГАМК. ГАМК-ергическое торможение в ЦНС: типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия

Взаимодействие тормозных и возбуждающих систем нейропередачи в ЦНС фактически является базисом для обработки и сохранения информации мозгом. Нарушение баланса между этими системами приводит к развитию серьезных патологических сдвигов в ЦНС; в частности, такие нарушения являются одним из ключевых факторов, ответственные за развитие эпилепсии.

ГАМК-эргическая синаптическая передача

ГАМК (γ-аминомасляная кислота) – основной тормозной нейропередатчик при декарбоксилировании глутамата.  Молекулы ГАМК, как и других нейропередатчиков, в пресинаптическом участке переносятся из цитоплазмы в везикулы с помощью специальных транспортеров, которые используют протонный градиент, создаваемый везикулярными АТФазами.

ГАМК действуют на две основные группы молекулярных рецепторов – ионотропные рецепторы ГАМКА/ГАМКС и метаботропные рецепторы типа ГАМКВ.  В настоящее время правомерность деления ионотропных рецепторов на два типа (А и С) активно дискутируется. В данном обзоре для сохранения объективности рассмотрение типов ГАМК-рецепторов проводится в алфавитном порядке («А-В-С»).

ГАМК-рецепторы. ГАМКА-рецепторы у млекопитающих состоят как минимум из 16 субъединиц, которые сгруппированы в семь классов: α, β, γ, δ, ε, π и σ. Комбинация этих субъединиц обусловливают существование множество изоформ рецепторов, причем композиция субъединиц  определяет специфичность эффектов аллостерических модуляторов ГАМКА –рецепторов (таких, как нейростероиды, цинк, бензодиазепины и барбитураты). Композиция субъединиц также определяет кинетику активации рецепторов и может оказывать влияние на их десенситизацию. Наличие тех или иных субъединиц в составе ГАМК- рецептора зависит от его локализации. Так, например, α2 –субъединица встречается исключительно в самодентритных синапсах, но не в тормозных синапсах на начальном сегменте аксона. И, наконец, композиция субъединиц ГАМКА– рецепторов в нейронах может меняться во время эпилептогенеза; эти изменения отражаются в фармакодинамике лекарственных препаратов.

    В гиппокампе из 16 субъединиц ГАМКА –рецепторов только 10 экспрессируются в достаточном количестве. Этого, однако, вполне достаточно, чтобы создать значительную гетерогенность ГАМК-рецепторов в различных участках данной структуры. Считается, что типичные гиппокампальные ГАМК- рецепторы содержат одну-две α-субъединицы и одну-две β-субъединицы. Поскольку рецептор состоит из пяти субъединиц, то в дополнение к упомянутым выше присоединяются одна -две либо γ-, либо δ- субъединицы (предполагается, что γ- и δ-субединицы не входят совместно в состав одного рецептора). Наличие γ –субъединицы влияет на различные параметры ГАМК- рецептора. В частности, γ-субъединица взаимодействует с гефирином – цитоскелетным белком, который играет важную роль в «заякоривании» ГАМК-рецепторы, содержащие δ- субъединицу, располагаются преимущественно вне синапсов.

Бензодиазепиновые рецепторы.

  1. Аллостерические модуляторы ГАМКА – рецепторов. В ГАМКА – рецепторе существуют целый ряд модуляторных сайтов, отличных от сайта связывания агониста. Вещества, воздействующие на данные сайты, повышают или, наоборот, снижают эффективность активации ГАМКА – рецепторов агонистом. Одним из таких сайтов аллостерических модуляторов является  бензодиазепиновый сайт. Этот сайт представляет собой мишень для ряда препаратов, используемых в клинической практике, – антиконвульсантов, седативных и гипногенных  средств. Активация бензодиазепинового сайта ведет к увеличению аффиности по отношению к агонисту у определенной группы, но не у всех ГАМКА – рецепторов. Различия ГАМК-рецепторов по их чувствительности  к бензодиазепинам могут быть объяснены также неодинаково  составом входящих в данные  рецепторы  субъединиц. Это подтверждается тем, что диазепам обусловливает  усиление ГАМК-эргического тока лишь при наличии γ2 – субъединицы в составе ГАМКА – рецепторов. Другим сайтом аллостерической  модуляции ГАМКА – рецепторов является сайт барбитуратов. ГАМКА – рецепторы, чувствительные к барбитуратам, более широко распространены в мозгу, чем ГАМКА – рецепторы, чувствительные к бензодиазепинам. В отличие от бензодиазепинов, повышающих аффиность ГАМК-рецептора по отношению к агонисту, барбитураты увеличивают время открытого состояния и проводимость канала такого рецептора. Барбитураты, как и бензодиазепины, широко используются в качестве антиэпилептических и седативных веществ; в частности, барбитураты способны вызывать глубокий сон и обеспечивать анестезию. Агонисты и антагонисты.
  2. Молекулярные механизмы функционирования ГАМК-ергического синапса

Лекция №6

  1. Опиатные рецепторы.
  2. Агонисты и антагонисты.
  3. Наркотические аналгетики.

     А. Механизм действия. Морфин и его аналоги селективно связываются  с многочисленными рецепторами, посредством чего и осуществляется фармакологический эффект. Области мозга, участвующие в передачи боли и изменении реактивности на ноцицептивные (болевые) стимулы, являются первичными, но не единственными местами  действия опиоидов. Области, которые имеют высокое сродство к экзогенным  опиоидным лигиндам, таким как морфин, содержат высокие концентрации некоторых эндогенных пептидов с опиатоподобными свойствами. Химия и фармакология этих пептидов имеют много общих черт, но существуют биохимические и локализационные отличия. Родовое имя этих веществ – эндорфины (эндогенные морфины). Однако этот термин вызывает сложности из-за сходства с названием одного из главных прототипов опиоидных пептидов – β-эндорфина. Из всех природных пептидов фармакологический профиль  β-эндорфина наиболее близок к морфину. Вследствие этого предложен термин «опиопептины» как родовой для природных опиоидных пептидов, а термин «эндорфин» – для пептидов, тесно связанных с β-эндорфином.

Самые короткие пептиды, обладающие прямой опиоидной активностью, – это два пентапептида: метионил-энкефалин (мет-энкефалин) и лейцил-энкефалин (лей-энкефалин). Их аминокислотная последовательность (тирозин-глицин-фенилаланин) идентична за исключением метиониновой или лейциновой концевых групп. Один или оба пептида включены в три основные белка-предшественника, содержащих 257-265 аминокислот с различными повторяющимися пептидными последовательностями.

Тремя основными петидами-предшественниками являются проопиомеланокортин (ПОМК), проэнкефалин (проэнкефалин А) и продинорфин (про-энкефалин В). Проомеланокортин содержит мет-энкефалин, β-эндорфин и несколько неопиоидных пептидов, включая АКТГ, β-липотропин и меланоцитстимулирующий гормон. Проэнкефалин состоит из шести структурных единиц мет-энкефалина и одной – лей-энкефалина. Продинорфин  содержит несколько активных опиоидных пептидов, в которые как фрагмент включен лей-энкефалин. Это динорфинА, динорфин В (риморфин), а также α- и  β-неоэндорфины. каждая из этих эндогенных молекул пептида-предшественника присутствует в тех отделах мозга, которые имеют отношение к модуляции боли. Доказано, что они могут активироваться при стрессе, связанном с болью или ожиданием боли. Важно заметить, что эти пептиды-предшественники обнаружены не только в ЦНС, но и во многих других тканях. Проведенные исследования показали, что как эндогенные, так и экзогенные опиоиды могут вызывать аналгезию, опосредованную опиоидными рецепторами вне ЦНС. Это антиноцицептивное действие развивается потому, что происходит активация μ-, κ- и δ-рецепторов, расположенные на первичных афферентных нейронах. Периферические механизмы, не опосредованные, по-видимому, опиоидными рецепторами, также важны для аналгезии, которую вызывают активные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) типа катеролака. Исследования показали, что некоторые фенантреновые алкалоиды (морфин и кодеин) могут быть обнаружены  как эндогенные вещества в тканях млекопитающих.

  1. Типы рецепторов. В различных отделах нервной системы и других тканях идентифицировано несколько типов опиоидных рецепторов. Экзогенные и эндогенные лиганды связываются с ними в различной степени, и характер связывания между конкретным веществом и специфическим рецептором определяет характерный фармакологический профиль.

Аналгезия на супраспиральном уровне, также как эйфорический эффект, угнетение дыхания и способность вызывать физическую зависимость от морфина (типичные агонистические эффекты), является в основном результатом взаимодействия с μ- и δ-рецепторами, которые также ответственны за спинальную олпиоидную аналгезию. Кроме того, свой вклад в аналгезию на спинальном уровне вносят в κ-рецекпторы. Эти три типа рецепторов были изолированы и клонированы. Сведения о четвертом рецепторе, σ-рецепторе, противоречивы, но он может быть связан с дисрофическим, галлюциногенным и кардиостимулирующим эффектами опиоидов. Недавние исследования показали, что каждый тип рецепторов может иметь подтипы (μ1,  μ2 и т.д.) так кА опиоидное соединение может иметь разную активность как агонист, парциальный агонист или антагонист по отношению к каждому из этих множественных типов рецепторов, неудивительно, что эти вещества могут обладать столь разными эффектами.

Несмотря на гетерогенность, все три типа первичных рецепторов оказывают свое действие посредством механизма, тесно связанного с системой цАМФ и изменением токов ионов кальция и калия.

  1. Распределение рецепторов. Места связывания или распознавания опиоидов были выявлены с помощью радиолигандных методов, ауторадиографичнской и иммуногистохимической техники. Высокая плотность мест связывания отмечена в заднем роге спинного мозга и в некоторых подкорковых областях мозга (таламусе, околоводопроводном веществе среднего мозга и ростральной вентральной части продолговатого мозга.

Места связывания опиоидов найдены как на передающие болевые сигналы нейронах спинного мозга, так и на первичных афферентах, передающих информацию в спинной мозг. доказано, что опиоиды и опиопептины ингибируют высвобождение возбуждающих медиаторов из первичных афферентных нейронов. места связывания опиоидов, участвующие в модуляции боли  через нисходящие пути, включают nucleus raphe magnus в ростральном вентральном отделе продолговатого мозга и locus coeruleus  ствола мозга, околоводопроводное  серое вещество и некоторые ядра гипоталамуса и таламуса. Под действием опиоидов на уровне околоводопроводного серого вещества и в ростральном вентральном отделе продолговатого мозга активируются нейроны, участвующие  в передачи боли. таким образом, связывание опиоидов в этих супраспинальных отделах значительно усиливает эффект угнетения ноцицептивной передачи на спинальном уровне и способствует повышению болевого порога.

Модулирующие области мозга, связанные с изменением реактивности на болевые раздражители, определены менее точно, чем структуры, связанные с передачей боли. Полагают, что в этих процессах участвует лимбическая система, которая включает переднюю височную и орбитальную бобную кору, а также отделы гипоталамуса и миндалевидного тела, поскольку опиоидные аналгетики уменьшают страх и тревогу могут вызывать эйфорию. Подтверждает это положение тот факт, что некоторые лимбические структуры отличаются высокой плотностью мест связывания опиоидов.

  1. Клеточные эффекты. Опиоиды оказывают свое действие путем гиперполяризации и торможение постсинаптических нейронов (возможно, за счет увеличения выхода ионов калия), или уменьшая вход ионов кальция в пресинаптические нервные окончания, тем самым снижая высвобождение медиатора. Пресинаптическое действие, торможение выделения медиатора, было показано для большого числа нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин, норадреналин, довфамин, серотонин и субстанцию Р. Возможно, некоторые из этих передатчиков участвуют в реализации эффекта опиоидов, так как невозможно объяснить все эффекты опиоидов участием только одной трасмиттерной системы. На молекулярном уровне опиоидные  рецепторы сопряжены с G-белкамии, следовательно, могут влиять на транспорт ионов, внутриклеточное распределение кальция и фосфолирование белков.
  2. Толерантность и физическая зависимость. При часто повторяющемся введении в терапевтических дозах морфина или его аналогов происходит постепенная потеря эффективности, т.е. развивается толерантность. Для получения ответа, равного по силе начальному, приходиться вводить увеличенную дозу. С развитием толерантности формируется и физическая зависимость, при которой становиться необходимым продолжение введения вещества для предупреждения возникновения характерного синдрома отмены или абстиненции.

Механизм развития толерантности и физической зависимости не определяется фармакокинетическим факторами, а представляет собой истинную клеточную адаптивную реакцию, которая обусловлена изменениями системы вторичных посредников, связанных с током Са2+, ингибированием аденилатциклазы и синтезом G-белков. Хроническое воздействие и толерантность к действию опиоидов сопровождается увеличением концентрации Са2+  внутри клетки в отличие от эффекта однократного введения, когда часто уровень ионов кальция снижается. Эффект, видимо, связан с изменением способности рецептора  соединяться с G-белками, повышением уровня  G-белков и ир-регуляцией системы цАМФ. Кроме того, число рецепторов может понижаться из-за снижения синтеза или «интернализации».

Б. Влияние морфина и его аналогов на системы  и органы. Эффекты, характерные для морфина, как прототипа агонистов опиоидных рецепторов, свойственны и другим агонистам.  смешанные агонисты-антагонисты, если ихз вводят больному, которые не получал в ближайшее предшествующее время вещество-агонист, также вызывают аналгезию, но с некоторыми вариациями в эффекте.

Чистые антагонисты и смешанные агонисты-антагонисты, если их вводят пациенту, которому был предварительно введен агонист, проявляют совершенно иные свойства.

  1. 1. Влияние на центральную нервную систему. Основные эффекты опиоидных аналгетиков, имеющих сродство к μ-рецепторам, связаны с влиянием на ЦНС. Наиболее важными из них являются аналгезия, эйфория, заторможенность и угнетение дыхания. При повторном применении развивается выраженная толерантность ко всем этим эффектам.

Аналгезия. Ощущение боли, независимо от ее природы, определяется восприятием ноцицептивного раздражителя и реакцией организма на него. Экспериментальные и клинические наблюдения показывают, что опиоидные аналгетики могут увеличивать порог болевого восприятия, однако изменения реакции на боль может быть оценено только по субъективным ощущением больного. При наличии эффективной аналгезии боль еще может восприниматься больным, но даже при сильной боли устраняется ее всепоглощающий и деструктивный характер.

Эйфория. Обычно после введения морфина больной, ощущающий боль, или наркоман испытывают приятные ощущения и у них исчезают чувства тревоги и дискомфорта. Однако и некоторых больных и здоровых людей, не испытывающих боли, скорее развивается дисфория, а не приятные ощущения после опиоидного аналгетика. Дисфория сопровождается беспокойством и разбитостью. В целом при наличие показаний к применению опиоидного аналгетика наиболее частый аффективный ответ – эйфория.

Седативный эффект. Сонливость и затуманивание сознания являются частыми спутниками действия опиоидов; может наблюдаться нарушение способности к рассуждению. Амнезия не отмечается или она незначительна. У молодых здоровых людей сон вызывается чаще, чем у пожилых. Как правило, сон не глубокий, однако сочетание морфина с другими веществами, угнетающими ЦНС, например седативно-гипнотическими средствами, может потенцировать эффект последних. Более выраженное седативное действие характерно для производных фенантрена и в меньшей степени свойственно синтетическим веществам, таким как меперидин и фентанил. Морфин (фенантрен) в стандартной аналгетической дозе нарушает нормальное состояние БДГ- и МДГ-фаз сна. Этот эффект, вероятно, характерен для всех опиоидов. В отличие от человека у некоторых видов животных (кошки, лошади, коровы, свиньи) наблюдается скорее возбуждающий, чем седативный эффект при введении опиоидов. Эти парадоксальные эффекты по крайней мере частично дозозависимы.

Угнетение дыхания. Все опиоидные аналгетики могут вызывать значительное угнетение дыхания за счет торможения стволовых механизмов его регуляции. РСО2 альвеолярного воздуха может возрастать, но наиболее важная сторона этого угнетающего эффекта – подавление реактивности на двуокись углерода.  Степень угнетение дыхания зависит от дозы опиоидов, и на него влияет характер других сенсорных потоков. Вызванное опиоидами угнетение дыхания можно частично преодолеть различными раздражителями. Поэтому, если на фоне аналгезии действие сильного болевого раздражителя прекращается, угнетение дыхания может неожиданно стать очень выраженным. Небольшое  и умеренное снижение дыхательной функции, определяемое по увеличению РСО2, как правило, легко переносится пациентами без сопутствующей респираторной патологии. Однако значительно хуже переносят этот эффект лица с повышением внутричерепным давлением, астмой, хроническими обструктивными заболеваниями легких, легочным сердцем.

Подавление кашлевого рефлекса. Подавлением кашлевого рефлекса – хорошо известный эффект опиоидов. При потологическом кашле и для поддержки вентиляции через эндотрахеальную трубку вводится кодеин. Однако подавление кашля опиоидами может привести к накоплению секрета с последующей обструкцией дыхательных путей и ателектазом. К данному эффекту опиоидов может развиваться толерантность.

Миоз. Сужение зрачка наблюдается при действии почти всех опиоидных агонистов. Миоз относится к эффектам, к которым толерантность не развивается в малой степени. Этот признак чрезвычайно важен для диагностики передозировки, так как даже у наркоманов, толерантных к большим дозам опиоидов, наблюдается миоз. Эффект можно устранить атропином и опиоидными антагонистами.

Ригидность мышц туловища.  После введения ряда опиоидов происходит повышение тонуса скелетной мускулатуры. Считают, что это действие опиоидов реализуется на спинальном, но не супраспинальном уровне. Ригидность уменьшает эффективность работы грудных мышц, что может ухудшать легочную вентиляцию. Эффект наиболее выражен при быстром внутривенном введении больших доз липофильных или неполярных опиоидов (фентанил, суфентанил, алфентанил) и может быть устранен опиоидными антагонистами.

Тошнота и рвота. Опиоидные аналгетики активируют триггерную хеморецепторную зону мозгового ствола и могут вызывать тошноту и рвоту. Они оказывают определенное влияние и на вестибулярный аппарат, так как при движении возникновении тошноты и рвоты учащается.

  1. Периферические эффекты.

  Влияние на сердечно-сосудистую систему.  Большинство опиоидов не оказывает  заметного прямого действия на сердце, сердечный ритм (за исключением брадикардии) и артериальное давление. Исключение из этого правила рассмотрены при характеристике отдельных препаратов. АД обычно остается стабильным у лиц, получающих опиоиды, до тех пор, пока не возникает нагрузки, при которой может возникнуть гипотензия. Этот гипотензивный эффект, вероятно, связан с расширением периферических артерий и вен, возникающим по разным причинам, включая высвобождение гистамина и подавление центральных механизмов вазомоторной стабилизации. Заметного влияния на сердечный выброс  и ЭКГ, как правило, не отмечается. Однако следует соблюдать осторожность у больных с гиповолемией, так как эти больные чувствительны к снижению АД. Если не происходит увеличения РСО2, то опиоидные аналгетики мало изменяют мозговое крововобращение. накопление двуокиси углерода приводит к расширению и, соответственно, уменьшения сопротивления мозговых сосудов, увеличивает мозговой кровоток и повышает внутричерепное давление.

Желудочно-кишечный тракт. Запор – хорошо известный эффект опиоидов. опиоидные рецепторы имеют высокую плотность в ЖКТ, и обстипационный эффект опиоидов опосредован действием как на местную нервную регуляцию, так и на ЦНС. Моторика желудка может понижаться, тогда как тонус, особенно тела желудка, возрастать; базальная секреция понижается. Тонус мускулатуры тонкого кишечника повышается, появляются периодические спазмы, но амплитуда непропульсивных сокращений заметно снижается. В толстом кишечнике пропульсивные перистальтические волны ослабевают, но тонус возрастает, что ведет к задержке прохождения каловых масс и повышает абсорбцию воды – возникает запор. Влияния на толстый кишечник определяет показания для применения опиоидов придиарее. Считают, что бензоморфаны (например, пентазоцин) вызывают меньший обстипационный эффект, чем другие опиоиды.

Желчевыводящие  пути. Опиоиды вызывают сокращение гладкой мускулатуры билиарного тракта, в результате чего могут возникать колики. Может сокращаться сфинктер Одди, что приводит к рефлексу билиарного и панкреатического секретов и повышению уровней амилазы и липазы в плазме.

Мочеполовая система.   Опиоиды подавляют функцию почек. Полагают, что у человека это является следствием снижения почечного кровотока. В опытах на животных показано, что наряду с понижением  почечной перфузии, уменьшение секреции антидиуретического гормона. После терапевтических доз опиоидных аналгетиков повышается тонус мочеточника и мочевого пузыря. Увеличение тонуса сфинктера уретры может способствовать задержке мочи, особенно в послеоперационном периоде. При почечно-каменной болезни вследствие повышения тонуса мочеточника возможно возникновение почечной колики.

     Матка.  Опиодные аналгетики могут удлинять родовой акт. Механизм этого действия неясен, но  снижение тонуса матки может быть связано как с центральным , так и с периферическим эффектами препаратов.

Нейроэндокринные эффекты. Опиоидные аналгетики стимулируют высвобождение антидиуретического гормона, пролактина и соматотропина, но тормозят выделение лютеинизирующего гормона. Эти эффекты могут отражать регулирующую роль эндогенных опиоидных пептидов в деятельности соответствующих нейроэндокринных систем и, вероятно, опосредуются влиянием на гипоталамус.

Другие эффекты. В терапевтических дозах опиоидные аналгетики вызывают покраснение кожи и ощущение тепла, иногда сочетающиеся с усилением потоотделения и зудом. Эти реакции могут быть связаны с центральными эффектами и выделением гистамина.

В. Эффекты смешанных агонистов-антагонистов. Пентазоцин и другие опиоиды, обладающие агонистическими эффектами на одни опиоидные рецепторы и антагонистическими на другие,  обычно вызывают седативное действие в дополнение к аналгезии, когда назначаются в терапевтических дозах. В больших дозах наблюдается потливость, головокружение, тошнота, но выраженное  угнетение дыхания менее характерно по сравнению с чистыми агонистами. Если происходит угнетение дыхания, его можно устранить налоксоном, но не такими агонистами-антагонистами, как налорфин.  После применения смешанных агонистов-антагонистов иногда отмечают возникновение психотомиметических эффектов с галлюцинациями, ночными кошмарами и тревогой.

Применение опиоидных аналгетиков в клинике

     А.  Аналгезия. Тяжелая,  постоянная боль обычно утихает при назначении более эффективных опиоидов, тогда как острая, кратковременная боль подавляется ими не столь хорошо. Следует попытаться количественно оценить боль, и эта информация должна использоваться для выбора подходящего лекарства и контроля его действия. В процессе выбора особое значение имеют обоснование пути введения (внутрь или парентерально), длительность лечения, информация о применении опиоидов в прошлом.

Боль, связанная с раком и другими терминальными заболеваниями, может и должна быть адекватно устранена, и опасения относительно толерантности и завимости следует оставить в стороне во имя достижения цели максимального облегчения состояния больного. В настоящее время созданы новые лекарственные формы морфина, которые обеспечивают более медленное высвобождение алкалоида (например, MS-Contin). Их преимущество заключается в более продолжительном и стабильном уровне аналгезии. Опиоидные аналгетики часто используются при родах. Поскольку опиоиды проникают через плацентарный барьер и попадают в плод, необходимо принимать меры для минимизации опиоидной депрессии дыхания у новорожденного. Если это происходит, то немедленная инъекция антагониста налоксона может устранить угнетение. Препараты фенилпиперидиновой группы (например, меперидин) вызывают меньшее угнетение у новорожденных по сравнению с морфином, что может оправдать их применение в акушерстве.

острая тяжелая боль при печеночных или почечных коликах часто требует применения сильного опиоидного агониста для адекватной аналгезии. Однако вызванное лекарством повышение тонуса гладкой мускулатуры может способствовать парадоксальному вторичному усилению боли из-за спазма. Увеличение дозы опиоидов обычно обеспечивает достаточную аналгезию.

Б.  Острый отек легких. Уменьшение одышки, которое достигается внутривенным введением морфина при отеке легких вследствие левожелудочковой недостаточности, весьма значительно.

 В.  Кашель. Подавление кашля достигается при введении субаналгетических доз.

Г. Диарея.  Диарея почти любого происхождения может купироваться с помощью опиоидных аналгетиков.

Токсичность и нежелательные эффекты

  Прямые токсические эффекты опиоидных аналгетиков являются продолжением их фармакологического эффекта и проявляются угнетением дыхания, тошнотой, рвотой и запором. Кроме того, следует учитывать еще целый ряд особенностей.

А.  Толерантность и зависимость. Лекарственная зависимость опиоидного типа характеризуется толерантностью, относительно специфичным синдромом отмены, или астинентным синдромом.

  1. Толерантность. Хотя развитие толерантности начинается после первой же дозы опиоида, она обычно не проявляется клинически ранее чем через 2-3 недели частого введения обычных терапевтичсеких доз. Толерантность развивается в большей степени при введении больших доз через короткие интервалы и менее выражена при введении м алых доз с длительными интервалами между введениями.

В зависимости от вещества и регистрируемого эффекта толерантность может приводить к 35-кратному увеличению действующей дозы. Выраженная толерантность обычно развивается к аналгетическому, эйфоризирующему эффектам и угнетению дыхания. Остановка дыхания у обычного пациента при отсутствии толерантности может наблюдаться после введения морфина в дозе 60 мг, тогда как у наркомана, толерантного к опиоидам, введение морфина в дозе 2000 мг с интервалами в 2-3 часа может не вызвать заметного угнетения дыхания. Толерантность развивается также к антидиуретическому, рвотному и гипотензивному, но не к миотическому, судорожному и обстипационному эффектам.

Толерантность к эйфоризирующему и респираторному эффектам опиоидов уменьшается в течение нескольких дней после прекращения введения препарата. Привыкание к рвотному эффекту может сохраняться в течение нескольких месяцев. Скорость, с которой толерантность появляется и исчезает, также как и степень толерантности к разным опиоидным аналгетикам, может различаться. Например, толерантность к действию метадона развивается медленнее и в меньшей степени, чем к морфину.

Кросс-толерантность (перекрестная толерантность) является очень важной характеристикой опиоидов и подразумевает, что пациент, толерантный к морфину, будет толерантен и к другим опиоидным агонистам.

  1. Физическая зависимость. развитие физической зависимости – неизменный спутник толерантности к опиоидам μ-типа после их повторного введения. К характерному синдрому отмены – абстинентному синдрому, который отражает преувеличенные  эффекты отдачи основных фармакологических свойств опиоидов, ведет невозможность продолжать введение препарата.
  2. Психическая зависимость. Эйфория, безразличие к окружающему и заторможенность, вызываемые опиоидными аналгетиками, особенно при внутривенном введении, способствуют формированию компульсивного потребления (неконтролируемого) наркотика.

Лекция №7

  1. Пуриновые рецепторы.
  2. Агонисты и антагонисты.
  3. Молекулярные механизмы функционирования пуринергических структур.

Лекция №8

  1. Гистамин.
  2. Гистаминовые рецепторы.
  3. Антигистаминные средства

Гистамин – является одним из важнейших медиаторов аллергических реакций. У человека наиболее высокая концентрация гистамина отличается в коже, легких и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. В коже, легких гистамин находится главным образом в гранулах  тучных клеток, а в слизистой оболочке желудка гистамин в свободной форме участвует в регуляции кислотности желудочного сока (при этом гистамин взаимодействует с Н2 –подвидом гистаминовых рецепторов). Высвобождение из гранул тучных клеток происходит под действием различных физических и химических раздражений, но наиболее активно при взаимодействии аллергена с антителом на поверхности тучных клеток. Гистамин, высвобожденный тучными клетками в ходе аллергическое реакции, взаимодействует преимущественно с Н1 – рецепторами.

Эффекты, обусловленные стимуляцией Н1 – рецепторов:

– расширение артериол, снижение АД, повышение проницаемости  сосудистой стенки, выход плазмы из сосудистого русла, отек тканей.

– местное покраснение кожи, появление волдырей, зуд.

– выраженное сужение бронхов, усиление секреции бронхиальных желез.

– стимуляция высвобождения катехоламинов клетками надпочечников.

Блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов предупреждают развитие и облегчают течение аллергических реакций, т.к. являются конкурентными антагонистами гистамина. Эти лекарственные средства оказывают противоаллергическое, противозудное, противоэксудативное действие. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов предупреждают воздействие гистамина на мускулатуру ЖКТ, но не влияют на тонус мышечного слоя бронхов и не могут применяться для лечения бронхиальной астмы.

Антигистаминные средства 1 поколения давно использовались для лечения аллергии, но в настоящее время их применение крайне ограничено. Антигистаминные средства 2 поколения (акривастин, азеластин, цетиризин, терфенадин) и 3 поколения (фексофенадин) эффективно уменьшают симптомы аллергии, их действие наступает быстро (в теч. 1-2ч и продолжается 24ч).

Желудочные секреторные реакции реализуются через Н2 –гистаминорецепторы. Гистаминовые Н2 рецепторы связаны с аденилатциклазой. Это проявляется в том, что при возбуждении гистамином Н2– рецепторов происходит повышение содержания внутриклеточного цАМФ. При этом повышается секреторная активность париентальных клеток слизистой оболочки желудка. Н2 –гистаминоблокаторы – антагонисты Н2– гистаминорецепторов, не допускают эндогенный гистамин к местам его связывания со своими рецепторами. Подавляется базальная кислотная продукция, ночная секреция соляной кислоты. Большинство блокаторы гистаминовых   Н2– рецепторов обладают низкой липофильностью и поэтому в ЦНС проникают плохо. Выделяют 3 поколения  Н2– гистамино-блокаторов, которые различаются активностью. 1 поколение – циметидин, 2 поколение – ранитидин, 3 поколение – фамотидин, низатидин, роксатидин.

Н3 –рецепторы первоначально были обнаружены на гистаминергических нейронах ЦНС в виде пресинаптических рецепторов. Последние регулируют образование и высвобождение гистамина. Гистамин содержащие нейроны в основном локализуются в заднем гипоталамусе и проецируются и разными областями ЦНС. Помимо угнетающего влияния на высвобождение гистамина, пресинаптические Н3– рецепторы  участвуют в регуляции продукции и ряда других медиаторов (ацетилхолина, ГАМК, дофамина, серотонина), т.е. функционируют и как пресинаптические гетерорецепторы. Распределение гистамин содержащих нейронов и гистаминовых рецепторов в ЦНС свидетельствуют об участии гистамина в регуляции многих функций ЦНС. Так, гистамин, несомненно, является одним из компонентов регуляции цикла сон-бодрствование. В частности, в этом процессе принимают участие Н1– рецепторы. Известно, что блокаторы этого подтипа рецепторов, проникающие в ЦНС, оказывают седативное действие (димедрол, дипразин).

Помимо ЦНС, гистаминовые  Н3 – рецепторы находятся также в желудочно-кишечном тракте (их стимуляция угнетает секрецию хлористоводородной кислоты желудка; они участвуют в гастропротекторном  действии), в сердечно-сосудистой системе (активация пресинаптических гистаминовых  Н2-рецептиоров подавляет адренергические влияния), в верхних дыхательных путях ( противовоспалительный эффект).

В соответствии с существованием двух видов рецепторов гистамина – Н1 и Н2 – выделены 2 класса антигистаминных препаратов или гистаминоблокаторов: Н1-блокаторы рецепторов гистамина и Н2-блокаторы рецепторов гистамина.

Н2-рецепторы присутствуют в различных тканях, их возбуждение стимулирует желудочную секрецию соляной кислоты, в надпочечниках – синтез катехоламинов, расслабляет мышцы матки, влияет на обмен липидов, деятельность сердца. Н1-рецепторы расположены в основном на клетках гладкой мускулатуры: кишечника, бронхов, в мелких сосудах, особенно в капиллярах и артериолах. Активация Н1-рецепторов гистамином вызывает спазм мышц кишечника, трахеи, бронхов, матки, приводит к паралитическому расширению указанных сосудов, увеличивает сосудистую проницаемость. Через Н1-рецепторы лейкоцитов реализуются провоспалительные эффекты – усиливается выделение лизосомальных ферментов из нейтрофилов. Расширение мелких сосудов, усиление проницаемости их стенок, эксудация вызывает отек, гиперемию и зуд кожных покровов. Эти эффекты уменьшают, снижают Н1-блокаторы.

В 1968 году P. Gell, Coombs R., учитывая особенности механизмов развития различных аллергических реакций, предложили классификацию типов аллергических реакций. Так, с патогенетических позиций существует 4 типа аллергических реакций:

1) анафилактический или реагиновый тип реакций, где иммунный механизм реакции связан с продукцией IgE и IgG4 (антитела-реагины);

2) цитотоксический тип реакций, в которых иммунный механизм связан с антителами классов IgG и IgM, вступающих в реакцию с антигенными детерминантами клеточных мембран;

3) феномен Артюса – иммунокомплексный тип, повреждение тканей иммунными комплексами (IgG и IgM);

4) замедленная гиперчувствительность (сенсибилизированные лимфоциты).

Важно подчеркнуть, что Н1-блокаторы эффективны лишь при первом типе аллергических реакций – при реагиновом.

Наиболее распространенным препаратом из этой группы является ДИМЕДРОЛ – Dimedrolum – выпускается в таблетках по 0, 02; 0, 03; 0, 05; в ампулах по 1 мл – 1% раствор.

Димедрол имеет специфический антагонизм с гистамином (по отношению к Н1-рецепторам) и оказывает выраженный противоаллергический эффект. Для димедрола характерны выраженные седативный и гипнотический эффекты. Кроме того, у димедрола есть отчетливое ганглиоблокирующее влияние и умеренный спазмолитический эффект. У димедрола, как и у всех препаратов этой группы, есть анестезирующее свойство, противорвотное действие. Длительность действия димедрола – 4-6 часов.

Применяют препараты группы димедрола и димедрол в частности при различных аллергических состояниях, особенно при задействовании кожи и слизистых, при : – крапивнице; – кожном зуде;

– поллинозах (сезонный ринит, конъюнктивит, сезонная лихорадка);

– ангионевротическом отеке;

– укусах насекомых;

– аллергиях, связанных с приемом антибиотиков и других медикаментов;

– сывороточной болезни, как метод дополнительной терапии; – иногда как снотворное;

– в качестве средства премедикации перед наркозом; – входит в состав литической смеси вместе с анальгином.

При бронхиальной астме и анафилактическом шоке малоэффективны, так как медиатор практически уже прореагировал с рецепторами.

Побочные эффекты: сонливость, разбитость, атаксия, снижение работоспособности, чувство онемения слизистых, их сухость(запивать водой, принимать после еды), тошнота. Но это только после длительного приема препарата.

Бывают острые отравления препаратом, обычно сопровождающиеся сном, комой. У детей, наоборот, большие дозы димедрола вызывают двигательное и психическое возбуждение, бессоницу, судороги. Специальной помощи нет, проводится лишь симптоматическое лечение.

Другие препараты данной группы по фармакологическим эффектам близки к димедролу.

СУПРАСТИН (Suprastinum) – производное этилендиамина, выпускается в таблетках по 0, 025, в ампулах по 1 мл – 2% раствор. Повторяет почти все фармакологические свойства димедрола. А также увеличивает гистаминопексию, то есть связывание гистамина с белками тканей и крови, умеренный М-холиноблокирующий, потенцирующий эффекты. Используют по тем же показаниям, что и димедрол.

ТАВЕГИЛ (Tavegilum)- аналогичный препарат. Действует более длительно – 8-12 часов. Несколько активнее димедрола в отношении противоаллергического эффекта, в меньшей степени вызывает сонливость, поэтому его называют “дневным” препаратом. Еще один “дневной” Н1-блокатор – фенкарол.

ДИПРАЗИН (син.: пипольфен, фенерган; Diprazinum; выпускается в таблетках по 0, 025, драже по 0, 025 и по 0, 05, в ампулах по 2 мл 2, 5% раствора). Производное фенотиазина, также как и нейролептики типа аминазина. Дипразин самый активный из группы антигистаминных препаратов. У дипразина самое сильное противорвотное действие из всех препаратов этой группы. Поэтому он эффективен при вестибулярных расстройствах, являясь самым сильным препаратом при укачивании (в отличиие от аминазина). Препарату присущи также выраженное седативное действие, умеренное спазмолитическое, альфа-адреноблокирующее влияние и М-холиноблокирующий эффект. Дипразин усиливает действие средств для наркоза, наркотических анальгетиков, анестетиков.

ДИАЗОЛИН (Diasolinum; выпускается в драже по 0, 05) – самый длительно действующий Н1-блокатор гистаминовых рецепторов. Его эффект равен 24-48 часам. Не угнетает ЦНС. Это важно учитывать при назначении лицам, связанным с определенными профессиями (работники транспорта, операторы, учащиеся). Перечисленные выше препараты являются Н1-блокаторами гистамина первого поколения. Препараты второй генерации более специфичны, более современны и более активны.

ТЕРФЕНАДИН (бронал) препарат II генерации, селективный антагонист гистамина на Н1-рецепторы. Хорошо всасывается распределяется в организме. Плохо проникает в ЦНС и поэтому не угнетает мозговые функции. Не вызывает угнетение психомоторной активности, не обладает антихолинолитическим, антисеротониновым и антиадренолитическим действиями, не вступает во взаимодействие с угнетающими ЦНС веществами. Период полувыведения равен 4, 5 часам, выводится с мочой – 40%, с калом – 60%. Показан при аллергических ринитах, крапивнице, ангионевротическом отеке, аллергическом бронхите. Побочные эффекты: иногда головная боль, слабая диспепсия. Противопоказан при беременности, повышенной чувствительности. Препаратами II генерации являются также АСТЕМИЗОЛ (гисмонал), кларитидин и ряд других.

Существуют общие принципы рационального применения антигистаминных препаратов группы Н1-гистаминоблокаторов:

– желательно исключить местное применение при заболеваниях кожи;

– нельзя назначать препараты с выраженным эффектом (пипольфен) лицам с астенодепрессивным состояниями;

– если используются антигистаминные препараты при бронхиальной астме, то очень недлительно, в связи с антихолинергическими свойствами препаратов;

– допускается прием небольших доз антигистаминных препаратов кормящими матерями в случаях необходимости, но это может вызвать сонливость у грудных детей;

– рекомендуется тестирование больного различными антигистаминными препаратами для определения наиболее подходящих из них;

– показано чередование (ежемесячно) различных препаратов этой группы при необходимости их длительного использования (производные этаноламина (тавегил) сменить на препараты производные этилендиамина (супрастин));

– при болезни печени, почек – назначать с осторожностью.

– перед назначением тавегила и других дневных антигистаминных препаратов водителям транспорта, необходимо предварительно тестировать их на индивидуальную переносимость; препараты с седативным действием в этих случаях не назначаются.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов являются одними из наиболее сильных из известных лекарственных средств, тормозящих секреторную функцию желудка.  Н2-гистаминорецепторы расположены в париетальных клетках слизистой желудка, в миометрии, а также в некоторых сосудах.

Средства, блокирующие этот тип рецепторов, снижают секрецию желудочного сока. Наиболее отчетливо Н2-гистаминоблокаторы подавляют базальную и ночную секрецию.

Выделяют три поколения Н2-гистаминоблокаторов, представителем I-го поколения является ЦИМЕТИДИН (гистодил, “Гедеон Рихтер”, тагамет; Cimetidinum; в таб. по 0, 2 и в амп. по 2 мл 10% раствора), очень эффективный препарат, синтезирован 10-15 лет назад. Циметидин снижает моторную функцию желудка, уменьшает секрецию пепсина, объем желудочного сока и содержание в нем соляной кислоты. В дозе 400 мг препарат ингибирует кислотовыделение на 83%, 200 мг – на 70% (1 мл атропина на 33, 4%, 2 мл на 59%; метацин – на 30, 24% и 60, 34% соответственно). Продолжительность антисекреторного действия 6-8 часов.

Циметидин более эффективен при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, чем желудка.

Циметидин назначают три раза в день после еды и один раз на ночь. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, слабость, тошнота, понос, запоры, редко – потеря сознания. Циметидин обладает отрицательными хроно-, инотропными эффектами и положительным дромотропным; угнетает активность микросомальных ферментов печени, а потому удлиняет действие снотворных, транквилизаторов, анаприлина; способствует компенсаторному освобождению гистамина, что может ухудшить состояние больных бронхиальной астмой. Большим недостатком циметидина является его способность блокировать андрогенные рецепторы, что ведет к олигоспермии, у мальчиков – к задержке полового развития, у взрослых – к импотенции, гинекомастии. Кроме того, данный препарат способен вызывать нейтропению, тромбоцитопению, анемию. При внезапной отмене препарата возможен рецидив заболевания.

Препарат показан при пептических язвах желудка, кишечника, рефлюкс-эзофагите, синдроме Золлингера-Эллисона, эрозиях (при приеме стероидов).

За рубежом выпущен другой препарат этого класса, принадлежащий к II-му поколению Н2-гистаминоблокаторов, – РАНИТИДИН (ЗАНТАК, РАНИСАН; Ranitidini hydrochloridum; в таб. по 0, 15 и 0, 3). Препарат по своим фармакологическим эффектам аналогичен циметидину, но свободен от антиандрогенного действия, а также более активен (в 5-10 раз) и обладает более высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении Н2-гистаминорецепторов, нежели циметидин. Ранитидин также менее токсичен.

Существуют препараты Н-2-гистаминоблокаторы III-го поколения, в частности, фамотидин (КВАМАТЕЛ “Гедеон Рихтер”, ГАСТРОСИДИН, УЛЬФАМИД).

Лекция №9

  1. Серотонин.

До идентификации 5-гидрокситриптамина (5-НТ) было известно, что при свертывании крови из сгустка  высвобождается вазоконстрикторное  вещество. Его назвали серотонином. Независимо в слизистой кишечника был открыт стимулятор гладкой мышцы – энтерамин. Синтез 5-гидрокситриптамина в 1951г. позволил идентифицировать серотонин  и энтерамин как один и тот же метаболит 5-гидрокситриптофана.

Известно, что серотонин  играет роль в патогенезе некоторых заболеваний, а может быть, принимает участие в развитии многих других. Одно из наиболее характерных состояний называется «серотониновый синдром». он вызывает взаимодействие серотонинергических средств (особенно блокаторов обратного захвата 5-НТ) и ингибиторов МАО. Серотонин участвует также в развитии  карциноидного синдрома – обычного проявления карциноидной опухоли (новообразования энтерохромаффинных клеток). У пациентов с неоперабельной опухолью антагонисты серотонина могут быть средствами выбора.

Как и гистамин, серотонин  широко распространен в природе: находится в растительных и животных тканях, в ядах и секретах, обладающих раздражающим действием. Он представляет собой индолэтиламин, образующийся в биологических системах из аминокислоты L-триптофана гидроксилированием индольного кольца, а затем декарбоксилированием аминокислоты. Гидроксилирование по С5 является этапом,Ю ограничивающим скорость процесса, и его можно заблокировать ρ-хлорфеналанином (РСРА, фенклонин) и ρ-хлорамфетамином. Эти вещества используют в эксперименте для ингибирования  синтеза серотонина при карциноидном синдроме.

После синтеза свободная аминокислота хранится или быстро инактивируется, обычно путем окисления, катализируемого моноаминоксидазой. В эпифизе серотонин является предшественником мелатонина, меланоцитстимулирующего гормона. У млекопитающих, в том числе у человека, более 90% всего серотонина находится  в энтерохромаффинных клетках ЖКТ. В крови серотонин  обнаруживается в тромбоцитах, которые способны концентрировать амин путем активного переноса, похожего на перенос пузырьками норадренергических  или серотонинергических нервных окончаний. Серотонин имеется в ядрах шва ствола мозга, где содержатся тела триптаминергических (серотонинергических) нейронов, которые синтезируют, хранят и высвобождают серотонин как медиатор. Серотонинергические нейроны мозга  участвуют в реализации таких функций как настроение, сон, терморегуляция, ощущение боли и регуляция артериального давления. Серотонин может участвовать в развитии таких состояний как депрессия, тревожность и мигрень. Серотонинергические нейроны находятся также в нервной системе кишечника и около кровеносных сосудов. У грызунов ( но не у людей) серонин найден в тучных клетках.

Функция серотонина в энтерохромаффинных клетках неясна. Эти клетки синтезируют серотонин, хранят его в комплексе с АТФ и другими веществами в гранулах и высвобождает в ответ на механические и нейрональные стимулы. некоторая часть выделенного серотонина захватывается тромбоцитами и хранится в них. Депо серотонина может истощаться резерпином также, как это происходит с запасами катехоламинов в пузырьках адренергических окончаний.

Серотонин метаболизируется моноаминоксидазой, его промежуточный продукт 5-гидроксииндолацетальдегид окисляется дальше альдегиддегидрогеназой. При насыщении этого фермента, например большими количествами ацетальдегида при активации метаболизма этанола, значительная фракция 5-гидроксииндолацетальдегида может быть восстановлена в печени до спирта 5-гидрокситриптофола. У человека при нормальной диете выделение 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) является мерой синтеза серотонина. Поэтому 24-часовая экскреция 5-HIAA может быть использована как диагностический тест при опухолях, прежде всего карциноидных, которые синтезируют избыточное количество  серотонина. некоторые пищевые продукты (напрмер, бананы) содержат большое количество серотонина и его предшественников, поэтому их нужно исключить из диеты во время такого теста.

 

      А. Механизм действия. Серотонин, как и гистамин, оказывает множество видоспецифичных эффектов, трудных для обобщения. Действие серотонина опосредовано различными рецепторами клеточных мембран. Известно семь основных подтипов 5-НТ-рецепторов, в том числе ионные каналы, регулируемые лигандами, и рецепторы, связанные с G-белком. Среди этих подтипов рецепторов у некоторых до сих пор не определена физиологическая функция. Расшифровка этих функций будет возможна с проявлением средств, селективных в отношении подтипов рецепторов, или при использовании генетических методов, вызывающих мутирование или делецию генов, кодирующих эти рецепторы в геноме мыши.

Б. Тканевые и органные системные эффекты.

  1. Сердечно-сосудистая система. Серотони непосредственно вызывает сокращение гладкой мышцы. У человека серотонин является сильным вазоконстриктором всех сосудов, кроме сосудов скелетных мышц и сердца, котрые под его действием расширяются. реализация вазодилатиющего эффекта 5-НТ зависит, по крайней мере частично, от присутствия эндотелиальных клеток сосудов. При повреждении эндотелия возникает коронарный вазоспазм. Серотонин может вызывать также рефлекторную брадикардию, активируя хеморецепторы нервных окончаний. После инъекции серотонина часто наблюдается трехфазная реакция артериального давления. Сначала отмечается снижение частоты сердечных сокращений,  сердечного выброса и артериального давления, опосредованное хеморецепторами. после этого снижения артериальное давление в результате вазоконстрикции повышается. Во время третьей фазы артериальное давление опять падает из-за вазодилактации сосудов скелетных мышц. К вазоконстриктарному действию серотонина особо чувствительны сосуды легких и почек.

Серотонин сужает вены; веноконстрикция с последующим повышением кровенаполнения капилляров является причина покраснения кожи после его введения. Он обладает слабым прямым положительным хронотропным и инотропным действием на сердце, не нашедшим применения в клинической практике. Однако длительное повышение уровня серотонина в крови ( при карциноидном синдроме) связываются с появлением патологических изменений в эндокарде (субэндокардинальная фиброплазия), которые могут привести к нарушению функции клапанов или электрической проводимости сердца.

Серотонин вызывает агрегацию тромбоцитов, активируя поверхностные 5-НТ2 – рецепторы. Этот ответ, в отличие от агрегации во время тромбообразования, не связан с высвобождением тромбообразования, не связан с высвобождением серотонина из тромбоцитов. Физиологическая роль этого эффекта неясна.

  1. Желудочно-кишечный тракт. Серотонин индуцирует сокращение гладких мышц ЖКТ, повышая тонус и усиливая перистальтику. Это действие связано с прямым влиянием серотонина на рецепторы гладких мышц и со стимуляцией ганглионарных клеток нервной системы кишечника. Серотонин, если и обладает минимальным эффектом в отношении секреции, то обычно ингибиторным. Предполагается, что он играет большую роль как местный гормон, контролирующий моторику ЖКТ. Однако большие дозы антагонистов серотонина не вызывают тяжелых запоров. С другой стороны, гиперпродукция серотонина (и других веществ) карциноидной опухолью приводит к тяжелой диарее.
  2. Дыхание. Серотонин имеет слабое прямое стимулирующее влияние на гладкую мускулатуру бронхов у здоровых людей. При карциноидном синдроме в ответ на значительное повышение уровня этого амина возникает бронхоспазм. Серотонин может вызывать и гипервентиляцию в результате хеморецепторного рефлекса или стимуляции сенсорных нервных окончаний бронхов.
  3. Нервная система. Как и гистамин, серотонин является сильным стимулятором чувствительных окончаний, в частности ноцицепторов, и, следовательно, причиной возникновения боли и зуда при укусе насекомых и ожоге растениями. Кроме того, он сильный активатор хемочувствительных окончаний в области коронарных сосудов. Активация 5-НТ3-рецепторов на этих афферентных окончаниях блуждающего нерва связана с хеморецепторным рефлексом (рефлекс Бецольда-Яриша). Рефлекторный ответ проявляется значительной брадикардией и гипотензией. Брадикардия вызывается вагусными импульсами и может быть заблокирована атропином. Гипотензия – следствие снижения сердечного выброса из-за брадикардии.  Хеморецепторный рефлекс могут вызывать многие другие препараты, в том числе Н-холиномиметики и некоторые сердечные гликозиды, например оубаин.

Агонисты серотонина.

сам серотонин не применяется в клнической практике. 5-НТ– агонист буспирон привлек широкий интерес как небензодиазепиновый анксиолитик. Новый аналог серотонина суматриптан является 5-НТ1D– агонистом. Он эффективен при приступах  мигрени и кластерных головных болях, что свидетельствует о наличии связи между нарушениями обмена серотонина и головными болями такого рода.

После подкожного введения 6 мг суматриптана сукцината у 70% пациентов с приступами мигрени наступает облегчение боли, то есть препарат более эффективен по сравнению с другими использующимися средствами. Побочные эффекты, а именно нарушения чувствительности (покалывание, ощущение тепла и т.д.) , головокружение, мышечная слабость, боли в шее и реакции в месте укола, выражены слабо. У 5% пациентов возникает ощущение дискомфорта в грудной клетке, а иногда даже боль. Суматриптан противопоказан при ишемической болезни сердца и стенокардии Принцметала. Другой недостаток этого препарата заключается в том, что период его полувыведения меньше двух часов, то есть его эффект короче продолжительности самой головной боли. Следовательно, при продолжительном приступе мигрени может потребоваться прием нескольких доз, хотя препарат одобрен для приема только в количестве двух доз в течение 24 часов. Кроме того, в настоящее время этот препарат стоит очень дорого.

Помимо агонистов и антагонистов, серотонинергическую  передачу модулируют такие соединения, как флуоксетин. Эти наиболее широко используемые для лечения больных с депрессией и другими поведенческими нарушениями препараты блокируют обратный захват медиатора.

Антагонисты серотонина

Действие серотонина, как и гистамина, можно ингибировать несколькими способами. такой антагонизм необходим тем редким пациентам, которые страдают от карциноидной опухоли или некоторых других заболеваний.

Синтез серотонина можно подавить ρ-хлорфенилаланином и ρ-хлорамфетамином. Однако эти препараты слишком токсичны. Депонирование серотонина может быть нарушено при помощи резерпина, но симпатолические эффеты этого средства и высокие уровни высвобождающегося серотонина не допускают его применение при карциноиде. Поэтому главным  подходом к терапевтическому ограничению эффектов серотонина остается блокада рецепторов.

Антагонисты рецепторов серотонина

К конкурентным блокаторам серотониновых рецепторов относятся ципрогептадин и несколько экспериментальных средств. Кроме того, парциальными агонистами серотониновых рецепторов являются алкалоиды спорыньи.

Ципрогентадин по химической структуре напоминает фенотиазиновые антигистаминные средства и обладает значительным блокирующим действием на Н1 –рецепторы. Эффекты ципрогентадина можно предсказать, зная, что он действует на гистаминовый и серотониновый рецепторы. Он подавляет действие обоих аминов на гладкую мышцу, в значительной степени проявляет антимускариновые эффекты, вызывает седацию, но не влияет на стимулируемую гистамином желудочную секрецию.

Главное клиническое применение ципрогектадина – терапия гладкомышечных нарушений при карциноидной опухоли и демпинг-синдром после гастрэктомии. Обычная доза для взрослых – 12-16 мг/день в три-четыре приема. Он является также препаратом выбора при крапивнице, вызванной холодом.

Кетансерин блокирует 5-НТ– и 5-НТ2 –рецепторы и практически не действует на другие 5-НТ- или на Н1-рецепторы. Он является также ингибитором α1– адренорецепторов сосудов. Кетансерин – антагонист тромбоцитарных 5-НТ2 –  рецепторов, подавляющий агрегацию тромбоцитов под действием серотонина. Интерес к этому соединению вызван обнаруженной возможностью понижать его  с помощью артериальное давление у животных и людей при гипертензии. Однако точные механизмы гипотензивного действия неизвестны и могут быть опосредованы как α1-, так и 5-НТ2 –рецепторами. Хотя препарат используется в Европе для лечения гипертензии  и вазоспазма, в США он не одобрен для применения.

Другой антагонист  5-НТ2 – рецепторов ритансерин почти не оказывает α-блокирующего действия. Известно, что он может влиять на время кровотечения и уменьшает образование тромбоксана предположительно путем изменения функции тромбоцитов.

Антагонист 5-НТ3-рецепторов ондансетрон одобрен для применения с целью профилактики тошноты и рвоты при химиотерапии рака. Он Эффективен в дозах 0,1-0,2 мг/кг внутривенно. Сейчас препарат проходит испытания как средство для лечения послеоперационных тошноты и рвоты, тревожности и психоза. Недавно был одобрен гранисестрон – препарат со сходными свойствами. Другие родственные препараты еще проходят клинические испытания. Принимая Вов нимание разнообразие эффектов серотонина и гетерогенность 5-НТ-рецепторов, можно предположить, что и другие селективные 5-НТ-антагонисты могут оказаться полезными в клинике. 

  1. ротонино-реактивные структуры.
  2. Агонисты и антагонисты серотонина.
  3. Имипраминовые рецепторы.
  4. Агонисты и антагонисты.

 

Лекция №10

  1. Рецепторы белково-пептидных и стероидных гормонов.
  2. Кинины и простагландины.

      Кинины – группа биологических активных полипептидов, образующихся в тканях и плазме крови при различных повреждающих воздействиях. Кинины вызывают повышение сосудистой проницаемости, расширение просвета сосудов, снижение артериального давления, сокращение гладкой мускулатуры, болевой эффект, а также участвуют в регуляции деятельности желез внешней секреции.

 

Простагландины – группа биологически активных соединений, относящихся к ненасыщенным жирным кислотам, вырабатываемых клетками различных органов и тканей (предстательной железы, легких и т.д.); участвуют в энергетическом обмене, повышая уровень концентрации в тканях циклического аденозинмонофосфата.

Протагландины Е2, I2образуются из арохидоновой кислоты. Происходит это следующим образом: сначала из арохидоновой кислоты под действием циклооксигеназы (ЦОГ), синтезируются циклические эндопероксидазы,  а из нестабильных циклических эндопероксидов далее образуются простагландины Е2, I2, другие простагландины и тромбоксан ИПВС ингибируют ЦОГ и таким образом  нарушают образование простагландинов Е2, I2, что и определяет их основные фармакологические эффекты противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий. В качестве противовоспалительных и болеутоляющих средств при артритах, миозитах, невритах используют разные НПВС, в том числе ацетилсалициловую кислоту (аспирин), ибупрофен (бруфен), диксофенол (вольтарен) и некоторые другие.

Острофазовый ответ представляет собой совокупность локальных и системных реакций организма на тканевое повреждение, вызванное различными причинами – инфекцией, травмой, воспалением, опухолевым ростом. Местные реакции, протекающие непосредственно после тканевого повреждения, включают в себя вазодилатацию, повышение проницаемости стенок сосудов, агрегацию тромбоцитов и образование кровяного сгустка, накопление нейтрофилов и макрофагов в месте повреждения, высвобождение протеоз и других лизосомальных ферментов, стимуляцию фиброблостов и образование медиаторов. Медиаторы (интерлейкины 1 и 6, простагландины, кинины, гистамин, серотонин) попадают в кровоток и, воздействуя на различные органы и органные системы, вызывают системные реакции. Это лихарадка, боль, лейкоцитоз, увеличение секреции кортизона, адренокортикотропного гормона, активизация системы комплемента и свертывающей системы крови, снижение сывороточной концентрации ионов железа и цинка, перенос аминокислот из мышц в печень, увеличение синтеза острофазовых белков в печени.

Переход острого миокардита в  аутоиммунное заболевание характеризуется увеличением выработки антикардиольных антител, усилением клеточной иммунной реакции, продолжающейся циркуляцией иммунных клмплексов в крови и отложением их в миокарде. Фиксирующиеся на клетках миокарда иммунные комплексы усугубляют поражение сердечной мышцы. В ходе иммунных реакций в миокарде высвобождаются многие биологически активные вещества (лизосомальные экзимы, протагландикинины, серотонин, гистамин, ацетилхолин и др.), способствующие повышению проницаемости сосудов, вызывающие отек, геморрагии и гипоксию миокарда.

Препараты, уменьшающие активность репина плазмы за счет уменьшения выработки репина в почках – антиадренергические препараты (особенно бета-блокаторы). Блокаторы конвертирующего фермента наиболее мощные и перспективные – каптоприл, эналоприл, раниприл.

механизм:

  1. уменьшение вазоконстрикции, обусловленной ангиотензинном-2
  2. уменьшение секреции альдестерона, уменьшения задержки натрия и воды.
  3. за счет центрального действия блокируют симпатомимический эффект ангиотензина-2
  4. защищают кинины (вазодилятаторы) от разрушений.

 

Қажетті материалды таппадың ба? Онда KazMedic авторларына тапсырыс бер

История молекулярной фармакологии

error: Материал көшіруге болмайды!