Гиполипидемические средства

Гиполипидемические средства (антиатеросклеротические)

Атеросклероз – одна из важнейших проблем современной медицины и его проявления играют важную роль в возникновении и последующем течении ИБС, ГБ, СН. В патогенезе атеросклероза важную роль отводят нарушениям липидного обмена. Липиды в организме представлены следующими классами веществ: жирные кислоты, триглицериды, фосфолипиды и холестерин.

Все указанные соединения почти нерастворимы в воде, поэтому в крови перемещаются в комплексе с белками, которые носят название липопротеинов (ЛП). Холестерин проникает в сосудистую стенку в составе липопротеинов, а развитие атеросклероза (атеросклеротических бляшек) связано с образованием в организме липопротеинов, обладающих атерогенными свойствами.

Основными классами ЛП в организме являются – ЛПОНП и ЛПВП, которые синтезируются печенью. ЛПОНП превращаются в крови в “дочерние” липопротеины: ЛППП (липопротеины промежуточной плотности) и ЛПНП (липопротеины низкой плотности). Данные классы, особенно ЛПНП, являются основными переносчиками холестерина, так как содержат наибольшее количество холестерина (60-70% от содержащегося в плазме крови).

ЛПНП являются главным атерогенным фактором, так как до 50% объема атеросклеротической бляшки составляют ЛПНП. Холестерин поступает в организм извне, а также синтезируется в печени из коэнзима А под действием фермента ацетилкоэнзимредуктазы. Холестерин из печени поступает в желчь в виде желчных кислот, которые реабсорбируются в подвздошной кишке.

ЛПВП являются так называемыми “уборщиками” холестерина, они “собирают” его с поверхности периферических клеток, в частности эндотелиоцитов, и переносят его в печень для экскреции, снижая тем самым вероятные проявления атеросклероза.

Таким образом, особую важность имеют три основных атерогенных факта:

1) поступления холестерина с пищей извне (экзогенного холестерина), а также активность синтеза холестерина печенью (эндогенного холестерина);

2) процесс транспорта холестерина из печени к стенкам сосудов с помощью ЛПНП;

3) транспорт холестерина от стенки сосуда в печень с помощью ЛПВП, то есть процесс катаболизма.

Классификация антиатеросклеротических средств

Средства, снижающие всасывание холестерина из кишечника: холестирамин (квестран, колестипол); хьюаровая смола (гуарем)
Средства, влияющие на транспорт холестерина: никотиновая кислота
Ингибиторы синтеза холестерина в печени:

Статины: ловастатин, правастатин, синвастин, флувастатин;

Фибраты: клофибрат, безафибрат, фенофибрат, гемфиброзил

Средства, влияющие на катаболизм и выведение холестерина: липостабил
Разные гиполипидемические препараты (пробукол, полиненасыщенные жирные кислоты, комбинированные средства).

Холестирамин образует в кишечнике невсасываемые комплексы с желчными кислотами, что увеличивает выведение последних из организма и приводит к уменьшению всасывания холестерина в кишечнике. Препарат снижает содержание в крови ЛПНП и триглицеридов.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, запоры, дефицит жирорастворимых витаминов.

Никотиновая кислота снижает продукцию ЛПОНП в печени, что ведет к снижению концентрации ЛПНП. Вследствие активации липопротеидлипазы никотиновая кислота повышает транспорт триглицеридов в жировую ткань. Наиболее активен при гиперлипидемиях с повышенным уровнем триглицеридов. Препарат активирует фибринолиз, оказывает вазодилатирующий эффект.

Побочные эффекты: чувство жара, покраснение лица, головнаяболь, сердцебиение.

Ловастатин, правастатин, синвастин, флувастатин и др. препараты группы статинов угнетают образование эндогенного холестерина. В результате их применения в крови снижается содержание общего холестерина и холестерина в ЛПНП, несколько повышается уровень холестерина в ЛПВП и снижается уровень триглицеридов. Назначают длительными курсами в минимально эффективных дозах. Для первичной и вторичной профилактики ИБС, при атеросклерозе аорты, мозговых сосудов, сосудов нижних конечностей.

Побочные эффекты: Гепатотоксическое действие; рабдомиолиз («расплавление» мышц) – боли в мышцах, обратимый миозит, мышечная слабость, импотенция; диспептические расстройства; тромбоцитопения, анемия; кожная сыпь, фотосенсибилизация

Клофибрат, безофибрат, гемфиброзил, фенофибрат, ципрофибрат – фибраты (производных фибриковой кислоты). Механизм действия: снижение биосинтеза триглицеридов в печени; торможение синтеза холестерина; повышение активности липопротеидлипазы, разрушающей ЛПОНП; повышение захвата ЛПОНП и ЛПНП; гипокоагулирующее действие; усиление фибринолитической активности крови; снижение агрегационной активности тромбоцитов.

Побочные эффекты: гепатотоксичность, диспепсические расстройства, опасность образования камней в желчном пузыре, падение гемоглобина; рабдомиолиз, лейкопения; выпадение волос, аритмии, канцерогенез

Липостабил представляет собой комплекс эссенциальных фосфолипидов растительного происхождения с преобладанием ненасыщенных жирных кислот (линолевой и олеиновой). Кроме того содержит витамины: никотиновую к-ту, пиридоксин, цианокобаламин, пантотеновую к-ту.

Механизм действия: повышение способности ЛПВП переносить холестерин; повышение мобилизации холестерина из сосудистой стенки в печень для метаболизма и выведения с желчью; антиоксидантное действие; антиагрегационный эффект. Данному препарату свойственно отсутствие каких-либо побочных эффектов.

Пробукол (липомал) повышает транспорт ЛПНП в клетки печени, увеличивает синтез белка, переносящего эфиры холестерина из клетки, обладает антиоксидантным действием. Применение пробукола приводит к снижению уровней общего холестерина и холестерина в ЛПНП. В то же время снижается и уровень холестерина в ЛПВП, что нежелательно. Побочные эффекты: желудочковые аритмии, диспепсия.

Хьюаровая смола (гуарем, гумми) – набухает в желудке и задерживает всасывание пищевого холестерина и желчных кислот. Препарат слабо снижает в плазме крови уровень общего холестерина и холестерина в ЛПНП.

Побочные эффекты: ложная сытость.

Применение: как дополнительное средство с другими гиполипидемическими средствами.

Мочегонные средства (диуретики)

В образовании мочи главную роль играют три процесса: фильтрация (клубочки), реабсорбция и канальцевая секреция (на всем протяжении нефрона).

В процессах реабсорбции участвуют ряд ферментов, В т.ч. карбоангидраза стимулирует процессы реабсорбции гидрокарбоната в проксимальном отделе канальцев. Альдостерон увеличивает реабсорбсорбцию натрия и стимулирует секрецию калия.

Ангиотензин 2 стимулирует альдостерон. АДГ в дистальных канальцах влияет на процессы реабсорбции воды, облегчает всасывание воды, уменьшает объем мочи.

Атриопептиды, вырабатываются в ушках предсердий, при их слишком большом растяжении кровью, регулируют водно-натриевый гомеостаз, вызывают натриурез и диурез.

Немаловажную роль в мочевыделении играют пептиды, цитокины, паратиреоидный гормон, простагландины

Диуретики (мочегонные средства) – группа ЛС, увеличивающие диурез и предназначенные для устранения отеков и разгрузки ССС за счет уменьшения ОЦК. Лекарственные средства, влияющие на диурез, воздействуют непосредственно на канальцы, на все процессы, происходящие в почках, воздействуют на нейрогуморальную регуляцию функции почек.

Классификация диуретиков по механизму действия

и эффективности

I. Салуретики – это ЛС, которые в первую очередь выводят из организма соли, прежде натрий и калий, а также хлор, бикарбонаты, фосфаты:
Петлевые диуретики – мощно действующие салуретики: буметанид (буфенокс, буринекс), ксипамид (аквафор), пиретанид (ареликс), фуросемид (дифурекс, кинекс, лазикс, урикс, флорикс, фурон), этакриновая к-та (урегит, эдекрин)
Тиазиды и тиазидоподобные диуретики – это умеренно действующие салуретики: Бендрофлутиазид, гидрохлоротиазид (дизалунил), индапамид (арифон, индапсан, лескоприд, лорвас, памид), клопамид (бринальдикс), хлорталидон (гигротон), циклопентиазид
Слабо действующие диуретики:

Калийсберегающие диуретики – амилорид (мидамор), калия канреонат (спироктан-М), триамтерен (дитак), спиронолактон (альдактон, верошпирон, спиронол, урактон).

Ингибиторы карбоангидразы – диакарб

Осмотические диуретики выводят в первую очередь из организма воду, а затем соли, они также относят к сильнодействующим диуретикам.

Манит, мочевина, концентрированные растворы глюкозы, глицерин

Классификация по локализации действия действия

Клубочек: производные ксантина- эуфиллин
Проксимальный каналец: осмотические, ингибиторы карбоангидразы
восходящая часть петли Генле: петлевые диуретики
Начальная часть петли Генле: тиазидные, тиазидоподобные
Конечная часть дистального канальца: калийсберегающие диуретики

Классификация по длительности действия

Экстренного действия (начало от нескольких минут до часа, длительность 2-8 часов): фуросемид, этакриновая кислота, манит, мочевина
Средней длительности и скорости (начало через 1-4 часа, длительность 9-24 часа). Тиазидные, тиазидоподобные, амилорид, триамтерен, ацетазоламид
Медленные длительного действия (начало через 2-5 дней, длительность до 5-7 дней): спиронолактон

Фуросемид, этакриновая кислота – петлевые диуретики

Диуретический эффект этих ЛС связан с угнетением реабсорбции ионов натрия и хлора на всем протяжении петли Генле. Это мощные, кратковременно действующие диуретики.

Механизм действия: усиление почечного кровотока за счет увеличения синтеза простогландинов в почках. В нефроцитах диуретики инактивируют натрий-калиевую АТФазу базальной мембраны, микросомальную Са-зависимую АТФазу, аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, дегидрогеназу простогландинов, нарушают тканевое дыхание. Умеренно в 2 раза увеличивает секрецию К, Са и магния. Кислота этакриновая ослабляет действие вазопрессина.

Достоинствами фуросемида являются: кардиостимулирующее, противоаритмическое, сосудорасширяющее действия. Эффект при приеме внутрь развивается в течение часа, длительность действия 4-8 часов. При внутривенном введении – эффект развивается через 3-5 минут, внутримышечном – 10-15 минут.

Показания к применению: острая и хроническая сердечная недостаточность; отек легких, сердечная астма; отек мозга; цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом; острая и хроническая почечная недостаточность; гипертонический криз, эклампсия; глаукоматозный криз; отравление водорастворимыми ядами, для форсированного диуреза.

Побочные эффекты:

Гипокалиемия (слабость мышц, анорексия, запор, аритмия).
Задержка в организме мочевой кислоты: гиперурикемия;
Гипохлоремический алкалоз;
Гипергликемия и обострение сахарного диабета;
Ототоксический эффект (особенно у этакриновой кислоты);
Ортостатическая гипотония;
Повышение в крови холестерина;
Интерстициальный нефрит;
Образование в почках оксалатных камней;
Диспептические расстройства; кожная сыпь

Дихлотиазид – типичный представитель тиазидных диуретиков, хорошо всасывается из ЖКТ. Мочегонный эффект развивается через 30-60 минут, максимальный-через 2 часа, длительность действия 10-12 часов. Снижает активную реабсорбцию хлора, пассивную реабсорбцию натрия и воды в восходящей части петли Генле.

Механизм действия: уменьшение энергообеспечения процесса переноса ионов хлора через базальную мембрану. Кроме того, тиазидные диуретики умеренно угнетают активность карбоангидразы, что также увеличивает натрийурез.

Фармакологические свойства: наряду с диуретическим эффектом тиазиды обладают калийуретический действием, что приводит к гипокалийемии. Они также обладают выраженным гипотензивным действием, который объясняется мочегонным действием (уменьшение ОЦК), а также снижением содержания натрия в сосудистой стенке, что способствует угнетению сосудосуживающих реакций БАВ. Дихлотиазид потенцирует действие гипотензивных средств

Достоинства тиазидов: достаточная мочегонная активность; достаточная быстрота действия (1 час); достаточная длительность действия (10-12 часов); не вызывает выраженных изменений в кислотно-щелочном равновесии.

Побочные эффекты тиазидов: выраженная гипокалиемия; гипомагниемия; гиперурикемия; гипергликемия; диспептические расстройства; панкреатит; поражение ЦНС.

Показания к применению: отеки, связанные с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью, патологией печени (цирроз), почек (нефротический синдром); комплексная терапия гипертонической болезни; глаукомы, несахарного диабета; отечный синдром новорожденных.

Спиронолактон – слабый калийсберегающий диуретик, являющийся конкурентным антагонистом альдостерона.

Механизм действия: Спиронолактон по химической стрктуре похож на альдостерон, а потому блокирует альдостероновые рецепторы в дистальных канальцах нефрона, что нарушает реабсорбцию натрия в клетку почечного эпителия и увеличивает экскрецию натрия и воды с мочой. Препарат медленного и длительного действия (несколько суток), оказывает положительное инотропное действие на сердечную мышцу.

Показания к применению: первичный гиперальдостеронизм (болезнь Крона, опухоль надпочечников); вторичный гиперальдостеронизм (хрон. СС недостаточность, цирроз, нефротический синдром); комплексная терапия гипертонической болезни, подагры; комбинирование с сердечными гликозидами для усиления кардиотонического эффекта

Побочные эффекты: диспептические расстройства; сонливость, головная боль, атаксия; при длительном лечении – гиперкалиемия; метаболический ацидоз; гормональные расстройства (у мужчин – гинекомастия, импотенция, у женщин – нарушение менструального цикла); кожная сыпь, тромбоцитопения

Триамтерен (птерофен, дайтек, дирениум), Амилорид (мидамор) – слабые калийсберегающие диуретики. Продолжительность действия триамтерен 7-9 часов, амилорида 12-24 часа. Проявляют мочегонный эффект независимо от содержания в организме альдостерона.

Показания к применению: гипокалиемия; отравление литием; синдром Лиддля (псевдогипральдостеронизм)

Комбинированные средства: Триампур композитум, триамтезид, диазид, триам-ко, максзид (триамтерен+гидрохлортиазид), модуретик (амилорид+гидрохлортиазид).

Противопоказания: гиперкалиемия, острая почесная недостаточность, нефротическая стадия хронического нефрита, уремии, в первые 3 месяца беременности, неполной ав блокаде, макроцитарной анемии.

Диакарб (ацетазоламид, диамокс, фонурит) – ингибитор карбоангидразы, мочегонное средство средней силы и длительности. Эффект развивается через 1-3 часа после перорального приема, длится до 10 часов.

Механизм действия: ингибирует фермент карбоангидразу, который в норме способствует соединению в нефроцитах углекислого газа и воды с образованием угольной кислоты. Кислота диссоциирует на протон водорода и гидрокарбонат-анион, который поступает в кровь, а протон водорода – в просвет канальцев, обмениваясь на ион натрия. Снижение активности карбоангидразы при применении диакарба приводит к снижению образования в клетках канальцев угольной кислоты, что способствует уменьшению поступления в кровь гидрокарбонат-аниона, а затем иона водорода, обменивающегося на натрий. В результате увеличивается выведение с мочой натрия в виде гидрокарбоната.

Карбоангидраза присутствует и в других биологических жидкостях, поэтому диакарб применяют не только как диуретик. Снижение активности карбоангидразы диакарбом способствует улучшению оттока спинномозговой жидкости, и как слествие – снижению внутричерепного давления; снижается внутриглазное давление; снижается образование соляной кислоты вжелудке.

Показания к применению: острый приступ глаукомы; некоторые формы эпилепсии; отравление салицилатами, барбитуратами; для профилактики высотной болезни.

Побочные эффекты: выраженная гипокалиемия; гиперхлоремический ацидоз; образование в почках камней из фосфата и цитрата кальция; снижение кислотности желудочного сока; аллергические реакции, агранулоцитоз.

Противопоказания к применению: тяжелая дыхательная недостаточность, уремия, сахарный диабет, недостаточность надпочечников, гипокалиемия, склонность к ацидозу, первые три месяца беременности, цирроз печени.

Дорзоламид – ингибитор карбоангидразы для местного действия на глаз при открытоугольной глаукоме. Он подавляет продукцию внутриглазной жидкости на 50% через 2 часа после применения в глазных каплях. Длительность действия 12 часов. Привыкание не развивается в течение года.

Побочные эффекты: кратковременное жжение в глазу, чувство горечи во рту, аллергический коньюктивит, кератит, головная боль, утомляемость, агранулоцитоз, апластическая анемия. Противопоказан к применению при непереносимости сульфаниламидов, заболеваниях печени и почек, беременности, грудном вскармливании.

Осмотические диуретики

Маннит – шестиатомный спирт, является наиболее сильным из существующих осмодиуретиков. Он не проникает через гистогематические барьеры (за исключением гломерулярного фильтра). Диурез усиливается через 15-20 минут после в/в введения и сохраняется на повышенном уровне 4-5 часов. Выводится медленно.

Механизм действия: При введении маннита в вену значительно возрастает осмотическое давление крови, что вызывает переход воды из клеток в кровь. ОЦК вначале увеличивается, но затем по мере развития мочегонного эффекта снижается. Повышение ОЦК приводит к снижению реабсорбции натрия в дистальной части нефрона, а также усилению фильтрации в клубочках. Кроме того, манит создает высокое осмотическое давление в моче, а реабсорбции в канальцах не подвергается и выводится в неизмененном виде, а потому постоянно притягивает воду и выводит ее. Уменьшается вязкость крови, стимулируется секреция предсердного натриуретического пептида. Осмотические диуретики не вызывают гипокалиемии и изменений кислотно-щелочного равновесия.

Показания к применению: острый приступ глаукомы и подготовка больных глаукомой к операции; отек мозга у пациентов с неповрежденным гематоэнцефалическим барьером; острый некроз почечных канальцев при шоке, инфекциях, гемолитической реакции и интоксикациях; профилактика ишемии почек при опреациях с искусственным кровообращением; острые отравления – для форсирования диуреза (до наступления анурии)

Побочные эффекты: передозировка осмодиуретиков сопровождается сильной дегидратацией, гипотонией, тромбозом, жаждой, диспепс. Расстройствами, галлюцинациями. При травматическом отеке мозга диуретики, проникая через поврежденный ГЭ барьер, привлекают за собой воду. Мочевина оказывает раздражающее влияние на вены и ткани, вызывая флебит, некроз.

Противопоказания к применению: отек легких у больных с СС недостаточностью, т.к. увеличивают ОЦК, венозное и артериальное давление, давление в малом кругу кровообращения, что способствует повышению преднагрузки и постнагрузки на сердце; стадия анурии при острой пеочечной недостаточности; отек мозга с поврежденным ГЭ барьером; внутричерепное кровотечение.