Вещества с анальгетической активностью

Вещества с анальгетической активностью

Классификация лекарственных средств с анальгетической активностью

 АНАЛЬГЕТИКИ

Анальгетиками называют препараты, устраняющие или облегчающие чувство боли, которое сопутствует многим патологическим состояниям. Они избирательно снижают, подавляют болевую чувствительность, не влияя существенно на другие виды чувствительности и не нарушая сознания (анальгезия – утрата болевой чувствительности; an – отрицание, algos – боль). Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, современные обезболивающие средства подразделяют на 2 большие группы:

I-я – наркотические анальгетики или группа морфина.

II-я группа средств – это ненаркотические анальгетики (или НПВС), классическими представителями которых являются: аспирин или ацетилсалициловая кислота.

Отличие наркотических анальгетиков от ненаркотических.

Наркотические анальгетики:

  • центрального действия;
  • являются более мощными анальгетиками, они ослабляют боль любого генеза и любой локализации;
  • однако они не обладают противовоспалительным действием;
  • вызывают эйфорию, и при повторном применении к ним развивается психическая и физическая зависимость, поэтому их применение должно быть кратковременным;
  • у них есть специфические антагонисты, которые ослабляют все эффекты этих средств.

Ненаркотические анальгетики:

– периферического действия;

  • ослабляют головную, суставную, мышечную, зубную боль и боль, связанную с поражением нервов, и главным образом воспалительного генеза;
  • т.е. они обладают противовоспалительным и жаропонижающим эффектами.

Несмотря на то, что препараты обеих групп устраняют боль, их фармакологическое действие различно, в связи, с чем указанные группы рассматриваются раздельно.

 НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Наркотические анальгетики (НА) – группа лекарственных средств, избирательно снижающих и подавляющих болевую чувствительность любого генеза, существенно не влияя на другие виды чувствительности и не нарушая сознания в терапевтических дозах.

НАРКОТИЧЕСКИЕ   АНАЛЬГЕТИКИ

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО  ХИМИЧЕСКОМУ  СТРОЕНИЮ:

 

  1. ПРЕПАРАТЫ АЛКАЛОИДОВ   ОПИЯ   ФЕНАНТРЕНОВОГО   РЯДА

Морфин

Кодеин

Омнопон

Морфилонг             морфин  пролонгированного действия

ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Этилморфин

Бупренорфин=Темгесик

Налбуфин

  1. СИНТЕТИЧЕСКИЕ НАРКОТИЧЕСКИЕ   АНАЛЬГЕТИКИ       
  • Производные фенилпиперидина.

Промедол

Фентанил

Суфентанил

Алфентанил

  • Производные морфинана

Буторфанол=Морадол=Стадол

  • Производные бензморфана

Пентазоцин=Лексир=Фортрал

  • Производные разных  химических  групп

Тилидин=Валорон

Трамал=Трамадол

Просидол

 Анальгетическое  действие наркотических  анальгетиков связано с  существованием в организме физиологической противоболевой системы антиноцицептивной, которая сложилась в процессе эволюции. Она позволяет «отсрочить» действие сильной боли ради спасения организма.

НОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА воспринимает, проводит болевой импульс и формирует реакции на боль (схема 7).

При достаточной силе раздражения боль могут воспринимать:               специальные болевые рецепторы (ноцицепторы) – баро-, термо-, и хеморецепторы.

Болевые импульсы от ноцицепторов (болевых рецепторов) по первичным афферентным волокнам передаются в задние рога спинного мозга (пластинки I и II), где происходит их  переключение на первый вставочный нейрон. Отсюда  возбуждение распространяется через таламус к сенсорным зонам коры головного мозга.

Практически ничего не известно о  медиаторах, участвующих в проведении болевых импульсов, однако выявлено, что в окончаниях первичных афферентных волокон высвобождаются некоторые пептиды (например, субстанция Р, кальцитониноподобный пептид). Активность вставочных нейронов задних рогов спинного мозга регулируется несколькими ингибиторными  механизмами. К ним относятся промежуточные нейроны,  высвобождающие опиоидные пептиды (например, мет-энкефалины),  окончания норадренолинергическых и серотонинергических волокон,  идущих от различных образований головного мозга, которые активируются опиоидными пептидами. Опиоидные пептиды, высвобождающиеся как в головном, так и спинном мозге, понижают активность  вставочных нейронов задних рогов спинного мозга и вызывают анальгезию (обезболивание). Каким образом осуществляется торможение болевых импульсов, неясно, известно лишь, что действие опиоидных пептидов опосредовано их влиянием на опиоидные рецепторы.

АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМ

Опиоиды связываются в ЦНС со специфическими тормозными опиатными рецепторами. Опиатные рецепторы:   пресинаптические (преимущественно)

постсинаптические

внесинаптические.

В настоящее время выделяют 5 типов этих опиатных рецепторов: мю, дельта, каппа, сигма, эпсилон. Наиболее изучена физиологическая роль первых трех видов опиоидных рецепторов – мю (m), дельта (d) и каппа (k). Именно с указанными опиатными рецепторами взаимодействуют в норме различные эндогенные (вырабатываемые в самом организме) пептиды, обладающие высокой анальгетической активностью. Эндогенные пептиды обладают очень высоким сродством (аффинитетом) к указанным опиатным рецепторам.

Эндогенных лигандов несколько, они все являются олиго-пептидами, содержащими разное количество аминокислот и объединенными названием “ЭНДОРФИНЫ” (то есть эндогенные морфины). Пептиды, в состав которых входит пять аминокислот, называют энкефалинами (метионин-энкефалин, лизин-энкефалин). В случае недостаточности антиноцецептивной системы (антиболевой энкефалинергической), а это бывает при чрезмерно выраженном или длительном повреждающем воздействии, болевые ощущения приходится подавлять с помощью болеутоляющих средств – анальгетиков.

 ПО  ХАРАКТЕРУ ДЕЙСТВИЯ НА  ОПИАТНЫЕ  РЕЦЕПТОРЫ

средства делятся на:

  1. АГОНИСТЫ

Активируют все типы рецепторов.

  Морфина гидрохлорид, Морфилонг, Кодеин, Омнопон, Тримеперидин  (Промедол), Фентанила цитрат, Суфентанила цитрат, Алфентанил и др.

 

  1. ЧАСТИЧНЫЕ АГОНИСТЫ

Активируют преимущественно мю-рецепторы.

Бупренорфин. 

  1. АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ (при терапевтических дозах выступают как агонисты, при высоких – антагонисты)

Активируют каппа- и сигма- рецепторы и блокирующие мю- и  дельта- рецепторы.

К ним относятся: Буторфанол, Нальбуфин, Пентазоцин (фортрал), Налорфина гидрохлорид преимущественно антагонист мю-рецепторов, не используется в качестве анальгетика), Трамадол (несколько иной механизм действия), Лоперамид (имодиум) и др.

  1. АНТАГОНИСТЫ

Блокируют все типы опиатных рецепторов.

Налоксон, налтрексон.

 Механизм обезболивающего действия

Наркотические анальгетики обладают аффинитетом к опиатным рецепторам, тем самым активизируют антиноцицептивную систему.

Наиболее широко продолжает применяться морфина гидрохлорид, на его примере и рассмотрим наркотические анальгетики.

Морфин нарушает передачу болевых импульсов с первичных терминалей (окончания аксонов биполярных клеток спинальных ган­глиев, по которым болевые импульсы поступают в спинной мозг) на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга. В этих синапсах морфин стимулирует пресинаптические опиоидные рецепторы и через Gі-белки ингибируется аденилатциклаза → влечет за собой понижение содержания в клетке цАМФ и в связи с чем блокируются Са2+-каналы и умень­шается выделение медиаторов, передающих болевые импульсы (суб­станция Р, глутамат).

Стимулируя постсинаптические опиоидные рецепторы, морфин активирует К+– каналы, вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны и таким образом препятствует действию медиаторов, и, следовательно, понижение возбудимости клетки.

Морфин нарушает передачу болевых импульсов не только в спин­ном мозге, но и в высших отделах ЦНС, в частности, в неспецифи­ческих ядрах таламуса.

Морфин стимулирует опиоидные рецепторы в нейронах серого околоводопроводного вещества, в большом ядре шва, в парагигантоклеточном ядре. При этом снижается активность тормозных ГАМК-ергических нейронов и вследствие этого усиливаются нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов по афферен­тным путям спинного мозга. Эти тормозные влияния опос­редованы через высвобождение серотонина и норадреналина.

Локализация опиоидных рецепторов и основные эффекты, вызываемые их стимуляцией

Вид/подвид

рецепторов

Локализация рецепторовЭффекты стимуляции рецепторов
µ1Пре- и постсинаптическая

локализация:

зрительный бугор

гипоталамуса,

кора больших полушарий,

стриатум

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Внесинаптическая локализация:

нервные сплетения тонкого кишечника (слизистый и подслизистый слои)

 

 

 

–    Аналгезия

–    Эйфория

–    Седативный эффект

–    Наркотическая зависимость

–    Сужение зрачка

–    Угнетение процессов высвобождения норадреналина

–    и ацетилхолина

–    Изменение функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы:

1) увеличение секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), соматотропного гормона (СТГ), пролактина;

2) уменьшение секреции лютеинизируюшего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), антидиуретимеского гормона (АДГ), тиреотропного гормона (ТТГ), соматостатина

 

 

Уменьшение тонуса и двигательной активности ЖКТ

 

 

µ2Преимущественно пресинаптическая локализация:

кора больших полушарий, продолговатый мозг, средний мозг, спинной мозг

 

Внесинаптическая локализация:

нервные сплетения тонкого кишечника (слизистый и подслизистый слои)

 

 

 

Угнетение дыхания; угнетение сердечной деятельности; подавление кашлевого

рефлекса

 

 

 

Уменьшение тонуса и двигательной активности ЖКТ

Дельта

(д;5)

Преимущественно пресинаптическая локализация:

кора головного мозга,

гиппокамп, стриатум.

миндалевидное ядро,

спинной мозг

 

Внесинаптическая локализация:

нервные сплетения тонкого кишечника (слизистый и подслизистый слои)

 

 

 

Аналгезия; двигательная активность; галлюцинации; увеличение секреции антидиуретического гормона (АДГ); центральный гипотензивный эффект; удлинение фазы выдоха

 

 

 

Уменьшение тонуса и двигательной активности ЖКТ

Каппа

(к)

Пре- и постсинаптическая

локализация:

кора больших полушарии

головного мозга, зрительный бугор, стриатум, спинной мозг

 

Внесинаптическая локализация:

нервные сплетения тонкого кишечника (слизистый и подслизистый слои)

 

 

Аналгезия; дисфория; седативный эффект; замедление пульса

 

 

 

 

 

 

Уменьшение тонуса и двигательной активности ЖКТ

Действие морфина на кору: центры удовольствия, радости активизируются, а центры неудовольствия, переживаний угнетаются. Создается состояние блаженства, отрешенности, отсутствие проблем. За счет этого формируется психическая зависимость.

Действие на подкорку – морфин возбуждает центр вагуса и центр глазодвигательного нерва. Угнетает дыхательный и кашлевой центр. На рвотный центр действует в 50% случаев. На сосуды морфин и его аналоги действуют в токсических дозах, угнетают сосудодвигательный центр, снижая АД (морфиновый шок).

Действие на гипоталамус проявляется в снижении температуры, повышением продукции пролактина (соматотропного гормона), снижение гонадотропина и андрогена, угнетении полового поведения, повышение сахара в крови и т.д.

Центральные эффекты морфина.

Он оказывает мозаичное действие на центральную нервную систему, то есть одни центры угнетает, а другие возбуждает.

Угнетающие эффекты:

1) снижает болевую чувствительность;

2) оказывает успокаивающее и легкое снотворное действие;

3) угнетает кашлевой;

4) угнетает дыхательный центр, снижая его чувствительность к углекислому газу, но в терапевтических дозах он не нарушает объем легочной вентиляции, так как с урежением дыхания оно углубляется;

5) угнетает центры терморегуляции и может вызвать небольшое снижение температуры, что не имеет большого практического значения;

6) у большинства пациентов (85 %) угнетает рвотный центр, а у некоторых пациентов (15%) вызывает тошноту и рвоту, в связи с возбуждением хеморецепторов пусковой зоны рвотного центра, расположенного на дне IV желудочка.

Возбуждающие эффекты:

1) Морфин возбуждает центр блуждающего нерва, в связи с чем, возникает брадикардия и

2) повышает тонус глазодвигательного нерва и вызывает миоз;

3) повышает выделение антидиуретического гормона, в связи, с чем уменьшает диурез;

4) вызывает эйфорию, которая характеризуется повышением настроения, ощущением душевного комфорта, положительным восприятием окружающей обстановки, независимо от реальной действительности, так как воспроизводит эффект энкефалинов и эндорфинов, которые участвуют в формировании положительных эмоций, только действует более выражено.

Периферические эффекты морфина.

Морфин возбуждает опиоидные рецепторы в гладких мышцах и повышает их тонус.

Влияние морфина на желудочно-кишечный тракт. Он повышает тонус сфинктера Одди, в связи с чем, уменьшает поступление в кишечник желчи и панкреатического сока, увеличивает всасывание воды из кишечника, тем самым уплотняет химус, повышает тонус сфинктеров желудочно-кишечного тракта и мышц кишечника, снижает его перистальтику (моторику). В итоге развивается запор (обстипация), то есть запирательный эффект.

Влияние морфина на мочевыделительную систему. Он повышает тонус и сокращение мочеточников, повышает тонус сфинктера мочевого пузыря и, в конечном счете, затрудняет мочеиспускание.

Морфин повышает тонус бронхов за счет прямого миотропного действия, выделения гистамина.

В терапевтических дозах он не влияет на артериальное давление, при увеличении дозы расширяет сосуды за счет небольшого угнетения сосудодвигательного центра и выделения гистамина из тучных клеток. Может вызвать ортостатическую гипотонию.

Механизм спазмогенного действия обусловлен:

  • повышением тонуса парасимпатической иннервации (за счет растормаживания центров вагуса)
  • прямым тоногенным действием на стенку гладкомышечных органов через имеющиеся там опиатные рецепторы

При использовании наркотических анальгетиков для купирования болей спастического происхождения их комбинируют: с М-холинолитиками и миотропными спазмолитиками.

 Показания к применению наркотических анальгетиков:

  1. Как обезболивающие средства:

а) при обширных травмах для профилактики травматического шока и при травматическом шоке;

б) при инфаркте миокарда;

в) в послеоперационном периоде;

г) при почечной (промедол, так как он не влияет на тонус мочевыводящих путей), печеночной и кишечной коликах вместе со спазмолитиками;

д) в неоперабельную стадию злокачественных новообразований;

е) для обезболивания родов, лучше промедол, так как он меньше угнетает дыхательный центр плода.

  1. Для нейролептанальгезии – одного из видов общего обезболивания применяют фентанил вместе с антипсихотическим средством дроперидолом. Оба они составляют препарат таламонал.
  2. Как средство премедикации во время наркоза, до наркоза, то есть в анестезиологии.
  3. При сердечной астме, то есть при острой сердечной недостаточности, когда при снижении сократительной активности миокарда в крови накапливается углекислый газ, который начинает раздражать дыхательный центр, а у больного возникает одышка, вводят морфин или фентанил для снижения чувствительности дыхательного центра к углекислому газу. В данном случае эффект обусловлен снижением возбудимости ЦНС и патологической одышки. Он вызывает расширение периферических сосудов, вследствие чего происходит перераспределение крови из системы легочных артерий в расширенные периферические сосуды. Это сопровождается уменьшением кровотока и снижением давления в легочной артерии и ЦВД. Таким образом, снижается работа сердца.
  4. При остром отеке легких.
  5. Кодеин можно использовать как противокашлевое средство, если имеет место сухой, непродуктивный, изнурительный кашель при коклюше, при тяжелой форме бронхита или пневмонии. По данному показанию морфин назначают, например, при обширных операциях, травмах грудной клетки.

Противопоказания к назначению наркотических анальгетиков:

Абсолютных нет, но есть целая группа относительных противопоказаний:

  1. Ранний детский возраст (до 2-х лет) – опасность угнетения дыхания. Это связано с тем, что у детей физиологическая функция дыхательного центра формируется к 3-5 года;
  2. У беременных женщин (особенно в конце беременности, во время родов);
  3. При самых различных видах дыхательной недостаточности (эмфизема легких, при бронхиальной астме, при кифосколиозе, ожирении);
  4. Повышение внутричерепного давления, потому что морфин повышает внутричерепное давление, может спровоцировать эпилепсию.
  5. Противопоказано назначение наркотиков детям до 2 лет. Это связано с тем, что у детей физиологическая функция дыхательного центра формируется к 3-5 года, и возможно при использовании наркотиков получить паралич дыхательного центра и смерть.
  6. Эти препараты противопоказаны при черепно-мозговой травме, так как из-за угнетения дыхания и накопления углекислоты в крови происходит расширение сосудов мозга, что увеличивает опасность возникновения его отека.
  7. При острых болях в животе их можно назначить только после (!) постановки диагноза.

 Побочные эффекты наркотических анальгетиков: Дисфория, угнетение дыхания (снижается возбудимость к углекислоте), тошнота, рвота, сухость во рту, ригидность мышц туловища, запор, брадикардия, артериальная гипотония, почечная или печеночная колики, гиперемия кожных покровов (за счет гистамина). Уменьшаются или устраняются препаратами симптоматической терапии:

аналептиками (кофеин)

противорвотными (метоклопрамид)

слабительными (лист сенны)

антибрадикардитическими (атропин)

миотропными (но-шпа)

антигистаминными

 ОТРАВЛЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКИМИ АНАЛЬГЕТИКАМИ:

Если интервал между введением морфина и оказанием помощи менее 12-ти часов, то имеет смысл сделать промывание желудка марганцовкой (калия перманганат). Она окисляет морфин и опиаты – в результате рециркуляции морфин в больших количествах поступает в просвет ЖКТ, где его и необходимо обезвредить.

Клиническая картина острого отравления:

У взрослого человека острое отравление наблюдается при приеме наркотических анальгетиков в дозе 60 мг и более. Прием более 250 мг приводит к летальному исходу.

При остром отравлении состояние больного очень тяжелое; кожа бледная, холодная, цианотичная; отмечается понижение температуры тела; затруднено мочеотделение; спутаность сознания; поверхностное редкое дыхание.

В конце отравления – снижение АД, брадикардия, резкое сужение зрачка (точечные размеры зрачка, и это позволяет отличить отравление морфином от отравления снотворными), в конце от гипоксии зрачок расширяется. Смерть наступает вследствие угнетения дыхания или шока, отека легких и т.д. (вторичные инфекции).

Специфические меры помощи:

Назначение антагонистов – налоксон (полный антагонист), налорфин (на уровне центра дыхания).

Неспецифические меры помощи:

  1. промывание желудка нужно делать и при парентеральном введении морфина и промывают желудок 0,05% раствором калия перманганата;
  2. укутать больного;
  3. поставить катетер;
  4. назначение симптоматичекой терапии – необходимы противосудорожные препараты при судорогах (диазепам).
  5. при глубоком угнетении дыхания – ИВЛ.

Хроническое отравление морфином:

Физическая зависимость – возникновение синдрома отмены или абстиненции при прекращении повторного введения морфина.

Абстинентный синдром проявляется на 6 – 10 – 12 сутки (36-48 часов) после последней инъекции морфина. Возникает риноррея, слезотечение, озноб, гусиная кожа, гипервентиляция, гипертермия, мидриаз. Это возбуждение адренергической системы. Также характерны мышечные боли, рвота, диарея, тахикардия, потливость, расстройство сна, галлюцинации, тревожность, беспокойство, агрессивность. Происходит активация адренергической системы – «бум катехоламинов». Поэтому используются при лечении бета-адреноблокаторы, нейролептики, центральные м-холинолитики. Применяют препараты, способствующие детоксикации организма – рекомендован курс гемодеза, натрия сульфата, комплекс витаминов В.

Специфические меры помощи:

  • Назначение наркотических анальгетиков.

 

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКИМИ АНАЛЬГЕТИКАМИ

У взрослого человека отравление вызывает морфин в дозе 60 мг и более.

Основные признаки:  спутанное сознание

поверхностное редкое дыхание

гипотония

резко суженные зрачки (точечные размеры зрачка), в конце от                  гипоксии    зрачок расширяется

понижение температуры тела

Смерть – в результате паралича дыхательного центра.

Специфические антагонисты:

                                      налоксон – полный антагонист по всем эффектам

налорфин – на уровне центра дыхания

Симптоматическая терапия:

                                       промывание желудка

согревание

опорожнение мочевого  пузыря (катетер)

спазмолитики – для устранения спазмогенного влияния на ЖКТ и мочевыводящие пути

 ХРОНИЧЕСКОЕ  ОТРАВЛЕНИЕ  НАРКОТИЧЕСКИМИ АНАЛЬГЕТИКАМИ  (НАРКОМАНИЯ)

 Возникновение зависимости от опиоидных анальгетиков потенциально возможно у каждого человека.

Психическая зависимость – в начале наркомании прием препарата  ради получения эйфории.                                             

Физическая зависимость – в дальнейшем прием препарата для снятия абстиненции.

                                              Синдром отмены (абстинентный синдром) проявляется:

                                                                             Слезотечение,  озноб, «гусиная кожа», мидриаз

Гипервентиляция, гипертермия

резкие колебания АД, аритмии

мышечные и суставные боли

спастические боли в желудке

потеря аппетита, рвота, диарея

тревога, враждебность

бессонница, галлюцинации

насморк, чихание

потливость, зевота , астения, лихорадка

Признаки синдрома отмены появляются через  6-10 часов после последней дозы морфина, максимум развивается через 36-48 часов

Признаки абстиненции возникают и у новорожденных, если мать во время беременности получала наркотические  анальгетики. Если ребенку не оказать помощь, он может погибнуть.

Привыкание к препарату появляется параллельно с развитием наркомании.

Для получения эффекта необходимы всё возрастающие дозы препарата (до 10,0-14,0 морфина!)

 Клиника абстинентного синдрома имеет фазовый характер.

 Первая фаза. Через 6–18 (5–12) часов после последнего приема отмечаются начальные симптомы абстиненции:

  • психическая зависимость (наркотический голод)
  • плохое настроение,
  • эмоциональное напряжение, раздражение.

Помимо этих признаков проявляется реакция вегетативной нервной системы:

  • расширение зрачка,
  • слезящиеся глаза,
  • чиханье, насморк, слюнотечение, озноб, потливость, «гусиная кожа», зевота,
  • снижается аппетит, поверхностный сон.

Самостоятельно купируется в течение 3–5 дней.

 Вторая фаза. В середине 2-х суток лишения. Появляются дополнительные признаки.

  • приступы потливости и слабости
  • чувство озноба сменяется жаром
  • неудобство в мышцах спины, ног, шеи, рук «как будто отсидел», желание потянуться боль в межчелюстных суставах и жевательных мышцах (усиливается при движении или мыслях о еде)
  • усиливаются симптомы 1-й фазы.

 

Третья фаза (конец вторых суток).

  • появляются мышечные боли (сводит, тянет, крутит),
  • судороги периферических мышц,
  • двигательная суетливость (в начале движения боли несколько ослабевают, затем становятся боли тяжелыми,
  • тоскливо-злобное настроение с переживаниями безнадежности, бесперспективности наивысшее развитие симптомов двух предыдущих фаз,
  • восприятие окружающего двигательным возбуждением, агрессией.

 Четвертая фаза (на 3-и сутки отнятия до 5–10 дней)

  • появляются диспепсические явления: боли в животе, кишечнике, рвота, понос до 10–15 раз в сутки с тенезмами,
  • выраженность предыдущих симптомов,
  • субфебрилитет,
  • умеренная гипертензия,
  • тахикардия,
  • гипергликемия,
  • повышенная свертываемость крови,
  • м.б. внутричерепная гипертензия

 

Қажетті материалды таппадың ба? Онда KazMedic авторларына тапсырыс бер

Вещества с анальгетической активностью

error: Материал көшіруге болмайды!