Антигипертензивные средства

Антигипертензивные средства (гипотензивные средства)

Сердечный выброс и периферическое сосудистое сопротивление являются основными факторами, формирующими системное артериальное давление. Уровень систолического АД в первую очередь зависитя от ударного объема левого желудочка, максимальной скорости изгнания крови из него и эластичности аорты. На диастолическое давление преимущественное влияние оказывает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) и частота сердечных сокращений (ЧСС).

Артериальная гипертензия является одним из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. К факторам, осуществляющим и поддерживающим повышение артериального давления относятся: повышение ОПСС; усиление сократительной функции сердца, приводящее к повышению сердечного выброса и минутного объема крови (МОК); повышенный объема циркулирующей крови (ОЦК). Поэтому для устранения патологически повышенного АД необходимо снизить ОПСС и МОК и уменьшить ОЦК.

Антигипертензивными или гипотензивными называются средства, понижающие повышенное АД. Их применяют как для лечения первичной гипертонической болезни (ГБ), так и для лечения больных со вторичной гипертензией, являющейся следствием заболеваний почек (гломерулонефрит, пиелонефрит, стеноз почечных артерий), эндокринных желез (тиреотоксикоз, СД, феохромоцитома), головного мозга (травмы черепа), а также отравлений (свинцом, витамином Д) и др.

Классификация антигипертензивных средств.

1. I. Вазодилятаторы (снижающие ОПСС):
2. Средства миотропного действия: папаверин, дибазол, апрессин, магния сульфат, натрия нитропруссид
3. Блокаторы кальциевых каналов: верапамил, нифедипин, дилтиазем
4. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента: каптоприл, эналаприл
5. Антагонисты рецепторов ангиотензина: лозартан, ирбезартан, валзартан
6. Активаторы калиевых каналов: миноксидил
7. II. Антиадренергические средства (снижающие ОПСС, уменьшающие МОК):
8. Препараты центрального действия: клонидин, метилдофа
9. Препараты периферического действия:
10. Ганглиоблокаторы – пентамин, арфонад, бензогексоний, гигроний
11. Симпатолитики – октадин, резерпин
12. Альфа-адреноблокаторы – фентоламин, дигидроэрготоксин, празозин
13. Бета-адреноблокаторы – пропранолол, метопролол, атенолол, пиндол

III. Диуретики (снижающие ОЦК): дихлотиазид, фуросемид, спиронолактон).

Вазодилятаторы 

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция)

Роль ионов Са в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы:

• В синусовом и атриовентрикулярном узлах ионы кальция вызывают деполяризацию;
• В кардиомиоцитах, связывая тропонин в тропонин-тропомиозиновом комплексе, создают возможность взаимодействия актина с миозином, активизируют АТФ-азу миофибрилл
• В гладких мышцах артерий, активизируют киназу миозина, вступающего в реакцию с актином.

В результате этих эффектов ионы кальция облегчают атриовентрикулярную проводимость, усиливают сократительную функцию миокарда, суживают сосуды. У больных артериальной гипертензией возрастает плотность потенциалозависимых кальциевых каналов в артериях, нарушается депонирование   Са²⁺ в саркоплазматическом ретикулуме. Ионы Са²⁺ не только вызывают тахикардию и спазм сосудов с ростом АД, но и способствуют развитию гипертрофии левого желудочка.

Для сердца и сосудов значение кальция различно, что связано с преобладанием в них специфических кальцийсвязывающих белков. В миокардиоцитах это белок – тропонин, а в гладких мышцах сосудов – кальмодулин. В зависимости от того, действуют ли антагонисты кальция в большей мере на тропонин или кальмодулин, одни представители группы в большей степени влияют на сердце, а другие – на сосуды.

Механизм гипотензивного действия

Препараты группы антагонистов кальция блокируют трансмембранный поток ионов кальция в гладкомышечные клетки периферических сосудов, патологический возрастающий при гипертонической болезни и ведущий к генерализованной вазоконстрикции, и тем самым уменьшают ОПСС. При этом уменьшение уровня кальция в миокардиоцитах также способствует снижению МОК.

Классификация антагонистов кальция

• Первое поколение: верапамил, нифедипин, дилтиазем
• Второе поколение

группа верапамила: галопамил, анипамил фалипамил

группа нифедипина: исрадипин, амлодипин

группа дилтиазема: клентиазем

• Третье поколение: нафтопидил, эмопамил

Блокаторы кальциевых каналов применяют при нарушении региональной гемодинамики у больных ГБ, при вазоспастической форме стенокардии (как антиангинальное средство), при тахиаритмиях (антиаритмик).

Верапамил (изоптин) в большей степени действует на сердце, т.к. связывается с тропонином, уменьшает ЧСС, является антиаритмиком. Препарат может применяться и как гипотензивное средство, т.к. расширяет периферические сосуды, уменьшает ОПСС.

Нифедипин (фенигидин, коринфар, кордипин, адалат) более широко применяется как гипотензивное средство, т.к. связывается с кальмодулином сосудов, снижает поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, что предупреждает или устраняет сокращение этих сосудов. Помимо этого, увеличивается почечный кровоток, увеличивается выведение ионов натрия, а значит и воды из организма.

Дилтиазем (алтиазем, кардил).  По химической структуре и действию на организм пациента отличается от нифедипина и верапамила. Считают, что он занимает промежуточное положение между нифедипином и верапамилом, ближе к последнему.

Сила антигипертензивного действия препаратов этой группы оценивается как средняя, они применяются при ГБ средней степени тяжести, а также при сопутствующей ГБ стенокардии и аритмии.  Они вызывают регресс гипертрофии левого желудочка и мышечной оболочки артерий, увеличивают в эндотелии синтез окиси азота, оказывают противоатеросклеротическое и антиагрегантное действие.

Побочные эффекты:

• при приеме верапамила: запоры, тошнота, брадикардия, АВ-блокады, ухудшается течение СН;
• при приеме нифедипина: тахикардия, чувство жара, гиперемия лица и верхней части плечевого пояса, гипотония, при атеросклерозе – «феномен обкрадывания» (расширение артерий в неишемизированных зонах миокарда с уменьшением тока крови в пораженном участке)
• кроме того возможны: головная боль, головокружение, ухудшение зрения, гиперплазия слизистой десен, обратимое нарушение функций печени, кашель, одышка, отеки на голенях и лодыжках, редко – гипергликемия или гипогликемия, толерантность.

Главные отличия пепаратов второго поколения от первого: большая продолжительность действия, более высокая тканевая специфичность, меньше побочных эффектов.

Третье поколение – это новые препараты с дополнительными особыми свойствами:

Нафтопидил обладает альфа-адреноблокирующим действием; Эмопамил обладает cимпатолитической активностью.

 Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет важную роль в регуляции АД, сердечной деятельности, водно-электролитного баланса. Ее активность возрастает при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и диабетической нефропатии. Высокая активность ренина и повышение содержания ангиотензина II в крови являются показателями неблагоприятного прогноза у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Первой реакцией в каскаде образования ангиотензина II является превращение ангиотензиногена в ангиотензин I при участии протеолитического фермента ренина.

Ренин синтезируется в юкстагломерулярном аппарате почек и освобождается из гранул в ответ на снижение АД в приносящих артериолах, стимуляцию бета-адренорецепторов и уменьшение содержания ионов натрия и хлора в клубочковом фильтрате. Секрецию ренина тормозят ангиотензин II и натрийуретические пептиды. Колебания АД в течение суток (ночное снижение и повышение в утренние часы) совпадают с динамикой активности ренина в крови.

Ангиотензиноген – гликопротеид, синтезирующийся в печени. Под влиянием ренина от ангиотензиногена отщепляется декапептид ангиотензин I.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) является трансмембранной эндопептидазой эндотелия сосудов и секретируется этими клетками в растворимой форме в кровь и ткани. АПФ катализирует ряд биохимических реакций:

• образование ангиотензина II из ангиотензина I
• инактивация брадикинина
• инактивация энкефалинов, бета-эндорфина, субстанции Р,АКТГ, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, бета-цепи инсулина.

Ангиотензин  II оказывает действие на специфические  АТ-рецепторы, локализованные  в ССС и органах, регулирующих ее деятельность.

Для фармакологической блокады РАС используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Ингибиторы АПФ (ИАПФ)

Каптоприл (капотен), эналаприл (энап, энам, эднит), капозид (каптопарил+диуретик), ко-ренитек  (эналаприл+диуретик)

Избыточная активность РАС приводит не только к задержке натрия и воды в организме, но и к изменениям непосредственно органов-мишеней – сердца, почек, мозга и периферических сосудов. Применение же ИАПФ позволяет блокировать такие негативные процессы в сердце больного, как гипертрофию левого желудочка, ишемию, фиброз, апоптоз, аритмогенные эффекты, т.е. ремоделирование сердца.

Механизм действия: ИАПФ блокируют продукцию ангиотензина II, уменьшают секрецию норадреналина, адреналина, вазопрессина, альдостерона, препятствуют инактивации брадикинина, протеолизу натрийуретического пептида, снижают образование фактора некроза опухоли-альфа. Таким образом, сосудорасширяющее действие ИАПФ обусловлено снижением в организме уровня ангиотензина II, норадреналина, адреналина, вазопрессина, альдостерона и накоплением брадикинина и натрийуретического пептида.

Рисунок 10 – Механизм действия средств, влияющих на РАС

 Фармакологические эффекты ИАПФ:

• расширение артерий и вен, снижение АД;
• снижение преднагрузки (расширяют вены, уменьшают ОЦК) и постнагрузки на сердце (расширяют артерии);
• нормализация ЧСС при тахикардии (тормозят освобождение катехоламинов и устраняют гипокалиемию);
• расширение коронарных и мозговых сосудов;
• мочегонное действие и ликвидация гипокалиемии (улучшают почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, восстанавливают гормональный баланс);
• вызываю регресс гипертрофии и фиброза миокарда;
• повышают синтез АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце;
• антиагрегантное действие, активация фибринолиза;
• антиатеросклеротическое действие

Показания к применению: ИАПФ применяют при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Побочные эффекты ИАПФ:

• гипотония, брадикардия
• сухой кашель, бронхоспазм
• анемия, нейтропения, агранулоцитоз;
• расстройство вкуса, тошнота, диарея
• аллергия
• нарушения функции ЦНС: утомляемость, головная боль, головокружение, депрессия, судороги, импотенция

Противопоказания: гипотония, стеноз аорты, стеноз почечных артерий, гиперальдостеронизм, беременность, лактация

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Лозартан (КОЗААР), ирбесартан (апровель), валсартан (диован)

Механизм действия: неконкурентные необратимые антагонисты рецепторов ангиотензина вызывают блокаду рецепторов ангиотензина II, что способствует ослаблению гемодинамических эффектов ангиотензина II. Снижается систолическое и диастолическое АД на протяжении 24 час. Стойкий гипотензивный эффект развивается через 3-4 недели курсовой терапии.  Эти средства не изменяют нормальное АД, снижают давление в легочной артерии и ЧСС, улучшают почечный кровоток.

Показания к применению: эсенциальная гипертензия, хроническая СН, диабетическая нефропатия.

Побочные эффекты: головная боль, головокружение, анемия, кашель, синдром отдачи при резкой отмене.

 Вазодилятаторы миотропного действия

Апрессин, папаверин, но-шпа, дибазол, нитропруссид натрия

Вазодилятаторы – средства, оказывающие прямое спазмолитическое влияние на гладкие мышцы сосудов, что приводит к их расширению, снижению ОПСС и соответственно гипотензивному эффекту.

Апрессин (гидралазин, депрессан) – препарат средней силы гипотензивного действия, расслабляющий гладкие мышцы артериол (резистивных сосудов), и снижающий при этом ОПСС и постнагрузку на сердце. На тонус вен препарат практически не влияет. Стойкое снижение АД, преимущественно диастолического, происходит через 3-6, максимум 14 дней, постоянного приема препарата.

Показание к применению: ГБ средней степени тяжести.

Побочные эффекты: тахикардия, боль в сердце, головная боль, покраснение лица, диспепсия, потливость, головокружение. Препарат способствует освобождению гистамина, поэтому целесообразно применение антигистаминных средств для нивелирования побочных эффектов; повышает мозговой кровоток и увеличивает давление в системе легочной артерии (этот эффект является нежелательным при лечении больных с недостаточностью митрального клапана). При длительном применении апрессина возможно развитие синдрома подобного красной волчанке, анемия, лейкопения.

Папаверина гидрохлорид –  спазмолитик миотропного действия.  Отличается неизбирательностью действия на гладкие мышцы, с чем связан широкий спектр спазмолитического эффекта на многие органы с гладкой мускулатурой (мочевыводящие, желчевыводящие пути, жкт, бронхи), а также низкая антигипертензивная активность. В больших дозах понижет возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость.

Механизм действия: повышение концентрации цАМФ в миоцитах, что ведет к расслаблению гладкой мускулатуры.

Показания к применению: гипертоническая болезнь легкой и средней степени тяжести; для купирования нетяжелых форм гипертонического криза (в комбинации с другими спазмолитиками – дибазолом); при спазмах гладких мышц органов брюшной полости.

Побочные эффекты: тошнота, запоры, сонливость, повышенная потливость, артериальная гипотензия, повышение активности печеночных трансаминаз. При быстром в/в введении, а также при применении в высоких дозах – нарушений сердечного ритма.

Противопоказания: AV блокада, глаукома, тяжелая печеночная недостаточность, пожилой возраст (риск развития гипертермии), детский возраст до 6 месяцев, повышенная чувствительность к папаверину

Дибазол– аналогичный папаверину препарат, их часто сочетают для потенцирующего эффекта.

Нитропруссид натрия (ниприд, нипрутон, нанипрусс) – самый мощный периферический вазодилятатор смешанного действия (артериальный и венозный).

Механизм действия: натрия нитропруссид представляет собой комплекс соединения железа, цианида и нитрозного кольца. В процессе его метаболизма образуется цианид и оксид азота. Цианид метаболизируется и выводится почками. Оксид азота, активируя гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках, вызывает вазодилатацию. Он является активным вазодилятатором, способным снижать артериальное сопротивление и повышать венозную емкость.

Фармакологические эффекты: уменьшение тонуса сосудов (артерий и вен); снижение давления в малом круге кровообращения; повышение почечного кровотока; улучшение коронарного кровотока; уменьшение тахикардии.  Особенностью этого препарата является кратковременность действия. Гипотензивный эффект прекращается почти сразу после прекращения введения препарата (через 5-15 минут). При его применении, АД практически можно снизить до любого уровня. Препарат применяется только в условиях стационара, например в палатах интенсивной терапии. Вводят в/в капельно, не более 3 дней.

Показания к применению: управляемая гипотензия; тяжелые гипертонические кризы; СН; кардиогенный шок отек легких; феохромоцитома.

Побочные эффекты: кратковременные гемодинамические нарушения (головная боль, головокружения, ортостатическая гипотензия). При быстром введении – интоксикация метаболитами – цианидами (кома, ацидоз, гипоксия, судороги).

Сульфат магния также применяют в качестве гипотензивного действия. При парентеральном ведении помимо гипотензивного действия, также отмечаются седативный и противосудорожный эффекты. Сульфат магния снижает тонус сосудов, уменьшая концентрацию ионов натрия и кальция внутри клеток сосудов.

Механизм действия: Магний является физиологическим антагонистом кальция. Его действие направлено на то, чтобы нейтрализовать эффекты, производимы кальцием. Именно на этом антагонизме с кальцием и основано применение магния сульфата в клинической практике. Увеличение концентрации ионов магния внутри клетки оказывает положительное воздействие на L – кальциевые каналы, то есть ингибируется попадание в клетку кальция. Снижение уровня кальция в гладких мышцах сосудов соответственно ведет к снижению их тонуса и уменьшению ОПСС.

Показания к применению: как гипотензивное средство применяется при кризах, энцефалопатии, эклампсии.

Побочные эффекты: брадикардия, диплопия, внезапный прилив крови к лицу, головная боль, снижение АД, тошнота, одышка, смазанная речь, рвота, слабость.

Активаторы калиевых каналов

Миноксидил (лонитен, прексидил), диозоксид (эуделин)

Механизм действия: Активация препаратами этой группы калиевых каналов ведет к открытию и выходу ионов калия из клетки, что вызывает гиперполяризация мембран гладкомышечных клеток. В результате кальциевые каналы не открываются и Са в клетке снижается, что ведет к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов и расширению их, снижению АД.

Фармакологические эффекты: антиангинальное и гипотензивное действие. Препараты расширяют артерии, мало изменяют тонус емкостных вен и венозный возврат крови в сердце.

Побочные эффекты: повышение уровня ренина, вторичный гиперальдостеронизм, тахикардия, СН, отеки, гипертрихоз, диспепсические расстройства, одышка, боли в венах, нарушение вкуса и обоняния. Из-за частоты побочных эффектов применяются редко, являются резервными средствами.

Противопоказания: феохромацитома, аневризма аорты, перикардит, инфаркт миокарда, стенокардия, облитерирующие заболевания сосудов, нарушение мозгового кровообращения.

Диазоксид применяют для купирования гипертонических кризов, быстро снижает АД, однако угнетает  работу сердца.

Миноксидил применяют при тяжелой артериальной гипертензии, устойчивой к другим препаратам.

Препараты относятся к резервным средствам лечения артериальной гипертензии.

 Антиадренергические средства центрального действия.

Клонидин (клофелин) – адреномиметик, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, является стимулятором в основном a₂– адренорецепторов.

Механизм действия:

• стимулирует a₂– адренорецепторы на мембранах тормозных нейронов вазомоторных центров продолговатого мозга и гипоталамуса, тем самым уменьшаются симпатические импульсы, идущие к периферическим сосудам по преганглионарным симпатическим нервам. Таким образом, снижает симпатическую импульсацию в ЦНС;
• повышает тонус парасимпатических нервов, чем и обеспечивается депрессивное влияние на сердце. Это ведет к снижению частоты сердечных сокращений и уменьшению сердечного выброса.
• обладает седативным действием, что также имеет значение в его гипотензивном действии.
• активация a₂– адренорецепторов на пресинаптических мембранах симпатических волокон тормозит освобождение из них норадреналина, что также уменьшает ПСС и ведет к брадикардии, а в почках вызывает ограничение секреции ренина.

Все перечисленные эффекты обуславливают снижение АД. Однако помимо этого клофеллину свойственны также анальгетический эффект и повышение секреции соматотропного гормона.

Побочные эффекты:

• сильное седативное действие (сонливость, вялость, усталость);
• сухость слизистых, запоры;
• депрессия, тревога, беспокойство;
• задержка ионов натрия и жидкости в организме, что приводит к снижению гипотензивного эффекта после нескольких недель приема, поэтом препарат назначают вместе с диуретиками;
• у детей препарат вызывает угнетение дыхания;
• к препарату быстро возникает привыкание.

Показания к применению: гипертензия любого происхождения, но препарат более эффективен при гипертензии, вызванной гормональными нарушениями. Инъекционную форму препарата используют для купирования гипертонического криза.  Также препарат используют при лечении больных с открытоугольной глаукомой, для премедикации и диагностики нарушений функций гипоталамуса.

Противопоказания к применению: кардиогенный шок, гипотония, внутрисердечная блокада,атеросклероз сосудов головного мозга, депрессия

Метилдофа – препарат центрального действия аналогичный клонидину.

Механизм действия: Проникает через ГЭ барьер в мозг, превращается альфа-метилнорадреналин, который является ложным медиатором. Он взаимодействует с адренергическими рецепторами, стимулируя как клофелин a₂– адренорецепторы продолговатого мозга, тем самым уменьшаются симпатические импульсы, идущие к сосудам.

Применяют при любых формах ГБ. Стойкий гипотензивный эффект развивается на 2-5 день приема. При в/в введении эффект развивается через 3-20 минут, поэтому для купирования гипертонических кризов препарат не применяется.

Побочные эффекты: сильный седативный эффект, опасность развития депрессии, паркинсонизма; гемолитическая анемия и желтуха; усиление лактации; резкая отмена приводит к развитию гипертонического криза; задержка воды и натрия; диспепсические нарушения; повышение потребности миокарда в кислороде; привыкание к препарату; гепатотоксичность

 Антиадренергические средства периферического действия

Ганглиоблокаторы: пентамин, арфонад, бензогексоний, гигроний

Эта группа включает в себя препараты с массой побочных эффектов, в связи с чем, используются лишь при тяжелых формах гипертонической болезни, при кризах или обострениях заболевания, требующих интенсивной терапии.

Побочные эффекты:

• отсутствие избирательности действия на симпатические ганглии, что ведет к угнетению парасимпатических ганглиев и реализуется угнетением моторики ЖКТ (запор, обстипация);
• быстрое развитие толлерантности к препаратам;
• ортостатический коллапс.

Симпатолитики угнетают передачу возбуждения на уровне периферических адренергических (пресинаптических) окончаний. Это действие реализуется путем нарушения освобождения НА из окончаний симпатических нервов.

Октадин (исмелин, изобарин, гуанетидин). Механизм действия: очень активно вытесняет НА из везикул пресинаптических окончаний симпатических нервов в цитоплазму. Где медиатор быстро инактивируется моноаминооксидазой. В результате запасы медиатора истощаются, тем самым ослабляется симпатическая импульсация к артериолам, венулам и к сердц. Это снижает ОПС сосудов, уменьшает ЧСС, и выделение ренина, в результате чего снижается АД. В ЦНС октадин не проникает.

Антигипертензивный эффект развивается медленно (стойкий эффект развивается через 1-3 дня), что связано с постепенным снижением запасов НА. Однако длительность действия высокая.

Побочные эффекты: ортостатический коллапс; преобладание парасимпатической иннервации приводит к диспепсическим реакциям (повышение перистальтики кишечника; понос, усиление секреции жкт), заложенности носа; нарушение половой функции. В связи с высокой активностью препарат используют лишь при тяжелых формах ГБ.

Резерпин (рацидил, серпазил) – алкалоид равольфии.  Снижение АД под влиянием резерпина является следствием снижения ОПС и МОК. Резерпин не снижает тонус вен, поэтому не дает ортостатических реакций. Препарат легко проникает в ЦНС, где истощает запасы катехоламинов, дофамина, серотонина, тем самым оказывая нейролептический эффект. К резерпину обычно не развивается толерантность и привыкание.

Препарат слабее октадина, но имеет меньше побочных эффектов: заложенность носа, снижение настроения, ульцерогенный эффект, паркинсонизм, бронхоконстрикция. Резерпин входит в состав многих комбинированных средств (адельфан, бринердин, трирезид и др.) препарат противопоказан грудным и новорожденным детям.

a-адреноблокаторы

К этой группе относятся неселективные a-адреноблокаторы, блокирующие одновременно a₁ и a₂-адренорецепторы (фентоламин, алкалоиды спорыньи) и препараты, блокирующие преимущественно a₁ –адренорецепторы, т.е селективные (празозин).

Фентоламин (регитин) обладает выраженным, но относительно кратковременным (3-4 часа), неселективным a-адреноблокирующим эффектом.

Механизм действия: Блокируя a₁-адренорецепторы, устраняет повышенный тонус артериол, спазм прекапиллярных сфинктеров. Блокируя a₂-адренорецепторы, устраняет тормозящее влияние катехоламинов на пресинаптические окончания симпатических волокон, что ведет к увеличению освобождения медиаторов, вызывающих активацию b-адреноблокаторов на фоне блока a-адренорецепторов. В результате снижается резистентность сосудов, ОПС сосудов, улучшается микроциркуляция, и снижается давление в системе легочной артерии, особенно у больных с гипертензией малого круга.

Побочные эффекты: повышение секреции желудочного сока, набухание слизистой оболочки носа, покраснение кожи, зуд, вследствие освобождения гистамина, а также увеличение частоты и силы сокращений сердца.

Показания к применению: гипертонические кризы, феохромоцитома, болезнь Рейно, эндартериит, акроцианоз, трофические язвы.

К неселективным a-адреноблокаторам также относятся дегидрированные алкалоиды спорыньи: дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин, дигидроэргокристин. Препараты этой группы слабее, поэтому как монопрепараты не применяются, но входят в состав комбинированных гипотензивных средств: бринердин (резерпин+ дигидроэргокристин+клопамид), и др.

Неселективные a-адреноблокаторы имеют один недостаток, который заключается в том, что они блокируют a-адренорецепторы пре- и постсинаптических окончаний. Вследствие этого, постоянно выделяющийся в синаптическую шель НА, не действуя на заблокированные рецепторы, влияет на сердце.   В результате: тахикардия, увеличение чсс, а также понос. Блокада пресинаптических a₂-адренорецепторов в холинергических синапсах и увеличение секреции ацетилхолина обуславливает парасимпатические эффекты: гиперсаливация, усиление перистальтики. Таким образом, возникла необходимость в создании селективных препаратов, избирательно блокирующих постсинаптические a₁-адренорецепторы.

Празозин (минипресс, праксиол) – селективный a_1-адреноблокатор, уменьшает преднагрузку и постнагрузку на сердце, облегчает работу сердца, снижает АД. Эффект длится около 10 часов. Празозин используется для лечения больных стабильной формой ГБ, а также больных с левожелудочковой недостаточностью.

Побочные эффекты: головная боль, бессонница, слабость, диспепсия, нервозность, утомляемость, задержка жидкости.

b-адреноблокаторы: неселективные бета-адреноблокаторы (тимолол, пропранолол,); селективные b₁-адреноблокаторы (метопролол, атенолол, ацебутолол).

Пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал) обладает антиангинальным, антиаритмическим, и гипотензивным действиями.

Механизм действия: блокада b₁-рецепторов сердца, которая ведет к угнетению всех четырех функций сердца (возбудимость, автоматизм, сократимость, проводимость). Блокада b₂-рецепторов способствует побочным эффектам (бронхоспазм).

Под влиянием пропранолола снижается сердечный выброс, МОК, а также АД. При систематическом приеме препаратов этой группы снижается и ОПС, происходит угнетение секреции ренина, который обеспечивает переход ангиотензина в ангиотензин 1, который в свою очередь переходит в ангиотензин 2. Последний резко суживает сосуды и вызывает повышение АД. Препарат также влияет на ЦНС. Гипотензивный эффект анаприлина усиливается при сочетании его с тиазидными диуретиками, симпатолитиками.

Показания к применению: начальные стадии ГБ на фоне повышенной секреции ренина.

Побочные эффекты: снижение сократимости миокарда, АВ-блокада, повышение тонуса бронхов. Категорически противопоказана резкая отмена препарата, т.к. при этом возможен острый инфаркт миокарда или развитие приступа стенокардии.

Неселективность пропранолола, т.е. блокада b₂-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, что неудобно при лечении больных с сопутствующими заболеваниями бронхов. Поэтому в настоящее время активно синтезируются селективные b₁– адреноблокаторы: метопролол, атенолол, ацебутол и др. Эти препараты обладают меньшим спектром побочных эффектов.

Антиангинальные средства

Миокард постоянно нуждается в доставке кислорода, обеспечивающего процесс окислительного фосфорилирования в миокардиоцитах. Ишемию миокарда можно трактовать как дисбаланс между доставкой оксигенированной крови к миокарду и его потребностью в кислороде. Существуют следующие формы ишемической болезни сердца (ИБС): стенокардия, инфаркт миокарда и кардиосклероз.

Основным симптомом приступа стенокардии является боль, которая чаще всего локализуется в загрудинной области, обычно с левой стороны, в области сердца, а также чувство сдавливания, тяжести, жжения за грудиной. Интенсивность боли тоже может быть различна — от легкой до непереносимо сильной. Боль нередко сопровождается чувством страха смерти, тревогой, общей слабостью, чрезмерной потливостью, тошнотой. Больной бледен, у него снижается температура тела, кожа становится влажной, дыхание частое и поверхностное, учащается сердцебиение. Средняя продолжительность приступа стенокардии, как правило, невелика, она редко превышает 10 минут.

Инфаркт развивается как приступ загрудинной боли, которая не утихает в течение нескольких часов и не купируется приемом нитроглицерина. Во время приступа инфаркта миокарда часто значительно повышается давление, поднимается температура тела, может возникнуть состояние удушья, перебои сердечного ритма (аритмия). Основными проявлениями кардиосклероза являются признаки сердечной недостаточности и аритмии.

Латинское название стенокардии (грудной жабы) – angina pectoris. В этой связи средства, применяемые при стенокардии, носят название – антиангинальных. При фармакотерапии больного, страдающего стенокардией, преследуются две цели: купировать приступ стенокардии, чтобы предотвратить риск развития инфаркта миокарда; предупредить приступ стенокардии, что означает возможность хронического лечения больных.

Действие антиангинальных средств направлено на уменьшение потребности сердца в кислороде и улучшение коронарного кровообращения.  Уменьшение потребности сердца в кислороде имеет преимущественное значение, т.к. у больных  стенокардией коронарные артерии зачастую склерозированы и не способны к расширению. Кислородный запрос миокарда возможно ограничивать, снижая частоту сердечных сокращений, преднагрузку и постнагрузку.

Классификация антиангинальных средств

1. Органические нитраты: нитроглицерин и препараты на его основе (нитроминт, тринитролонг, сустак, нитронг, депонит, изокет и др.), препараты изосорбида
2. Нитратоподобные соединения: молсидомин, натрия нитропруссид
3. β-адреноблокаторы: пропранолол, метопролол, атенолол и др.
4. Антагонисты кальция: верапамил, фенигидин, дилтиазем и др.
5. Коронаролитики:
6. прямого миотропного действия: дипиридамол;
7. рефлекторного действия: валидол
8. Средства метаболической терапии: триметазидин

Органические нитраты

Гемодинамические эффекты нитратов аналогичны действию эндотелиального сосудорасширяющего фактора – окиси азота (NO). NO образуется в эндотелии артерий и вен в процессе метаболизма аргинина, как липофильное вещество быстро проникает в гладкие мышцы, активирует цитозольную гуанилатциклазу с увеличением продукции цГМФ. Этот циклический нуклеотид, вызывая через систему протеинкиназ дефосфорилирование киназ легких цепей миозина, препятствует образованию актомиозина. NO в большом количестве образуется в артериях, но гуанилатциклаза вен проявляет к ней максимальную чувствительность.

Нитраты образуют группу – NO после восстановления при участии сульфгидрильных групп глутатиона в эндотелии сосудов. Они также стимулируют продукцию простациклина, обладающего сосудорасширяющим и антиагрегантным свойствами.

Нитроглицерин – самый известный и наиболее эффективный препарат данной группы лекарств.

Механизм действия: препарат обладает прямым миотропным действием на гладкую мускулатуру, особенно сосудов (в большей степени, вен, нежели артерий), находящихся в состоянии спазма. Под действием нитроглицерина наиболее значительно расширяются сосуды головного мозга, шеи, головы, то есть сосуды верхней части туловища, в том числе сердца.

Преимущественное венодилатирующее влияние нитроглицерина ведет к изменению периферической гемодинамики: депонированию крови и снижению венозного возврата, то есть перераспределению крови. Это сопровождается уменьшением нагрузки на сердце (снижение преднагрузки) и способствует стойкому снижению использования энергии.

Такое уменьшение венозного возврата крови к сердцу, вследствие действия на емкостные сосуды, сопровождается следующими эффектами: снижением давления в обоих предсердиях; снижением ударного объема; уменьшением напряжения стенки миокарда; уменьшением объема сердца; снижением АД; рефлекторной тахикардией.

Нитроглицерин расширяет коронарные сосуды, особенно наиболее крупные. Он не просто расширяет коронарные сосуды, но и увеличивает количество коллатералей, повышая, тем самым, коллатеральный кровоток.

В целом можно говорить о двояком механизме действия нитроглицерина:

• Прямое расширение коронарных сосудов (увеличивается доставка кислорода к ишемизированному участку миокарда)
• Уменьшение пред- и постнагрузки на сердце (снижается потребность миокарда в кислороде).

Благодаря этим эффектам, восстанавливается равновесие между притоком кислорода к миокарду и его потреблением, таким образом, устраняется ишемия.

Нитроглицерин особенно хорошо всасывается из подъязычной области. При сублингвальном приеме препарата максимальная концентрация его в крови достигается через 4 минуты после приема и начинает снижаться через 15 минут. Спустя 45 минут препарат полностью выводится из организма. Поэтому наиболее часто используемой лекарственной формой нитроглицерина (эталонным препаратом) являются таблетки под язык. Действие таблеток под язык начинается спустя 1-2 минуты и продолжается в течение 10-30 минут.

Кроме таблеток нитроглицерина к его препаратам быстрого и короткого действия относятся капсулы, спиртовый раствор нитроглицерина, аэрозоли (нитроминт, нитролингвал спрэй), сополимерные пластинки для приклеивания на десну (тринитролонг) и др.

Показания к применению нитратов короткого действия:

1) для купирования приступов при всех типах стенокардии.

2) при тромбозе сосудов сетчатки (для уменьшения площади поражения).

3) при спазме желчевыводящих путей.

Раствор нитроглицерина для внутривенного применения (нитробид, нитростат, перлинганит, нитрожект) используется только в условиях палаты интенсивного наблюдения для купирования ангинозного статуса у больных с острым инфарктом миокарда.

Побочные эффекты препаратов нитроглицерина быстрого действия: сильная головная боль, связанная с параличом (резким расширением) сосудов головного мозга и сдавлением болевых рецепторов; резкое падение АД; слабость; рефлекторная тахикардия; повышение внутричерепного и внутриглазного давления; ощущение жара, покраснение лица и кожи верхней половины туловища.

Препараты нитроглицерина пролонгированного действия: пероральные препараты – сусардин, сускард, нитрогранулонг, сустак форте, нитронг форте, нитроминт, мази, пластыри – нитробид, депонит, нитродерм. Кроме препаратов нитроглицерина используются высокомолекулярные нитраты длительного действия: изосорбид и его аналоги: изокет, изо-мак, динамент, динитросорбилонг, монизид и др.

Показания к применению нитратов пролонгированного действия: Курсовое лечение с целью профилактики приступов стенокардии у больных с ИБС.

Нитратоподобные соединения

Нитропруссид натрия (нанипрус, ниприд) см. «антигипертензивные средства».

Молсидомин (корватон, диласидом) – производное сиднонимина.

Механизм действия: Активные метаболиты молсидомина имеют функционально активную группу – NO, поэтому гемодинамическое действие препарата похоже на действие нитратов.

Фармакологические эффекты: снижает потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку (расширяет вены) и постнагрузку (увеличивает эластичность крупных артерий); улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде; тормозит внутрикоронарную агрегацию тромбоцитов (нарушает синтез тромбоксана А₂); снижает легочную гипертензию, устраняет спазм бронхов; в больших дозах расширяет крупные эпикардиальные ветви коронарных сосудов и периферические артерии.

Побочные эффекты: головная боль и гипотония менее выражены, чем у нитратов.

Противопоказания: тяжелая гипотония; кардиогенный шок; геморрагический инсульт; беременность.

Блокаторы кальциевых каналов

Нифедипин (фенигидин, адалат, коринфар), верапамил, амлодипин (норваск), дилтиазем (кардизем), исрадипин (динасерк) и др. снижают проницаемость потенциалзависимых кальциевых каналов в сердце и гладких мышцах артериол и крупных артерий, тем самым уменьшая уровень кальция в миокардиоцитах и гладкой мускулатуре сосудов. Это ведет к снижению работы сердца при увеличении коронарного кровотока. Их слабое влияние на вены обусловлено особенностями строения кальциевых каналов вен и низким базальным тонусом этого отдела сосудистого русла.

Как антиангинальные средства антагонисты кальция вызывают следующие эффекты:

· повышают доставку кислорода к миокарду, т.к. расширяют коронарные артерии, устраняют коронароспазм, улучшают функцию коллатералей;

· уменьшают потребность миокарда в кислороде, снижая ЧСС (верапамил, дилтиазем) и постнагрузку (все остальные);

· удаляют Н⁺ и продукты анаэробного гликолиза из зоны ишемии;

· улучшают функции миофибрилл и митохондрий, в зоне ишемии снижают активизацию  лизосомальных протеолитических ферментов и АТФ-азы (кардиопротективное действие);

· восстанавливают сократимость миокарда;

· ускоряют процессы репарации после инфаркта миокарда;

· оказывают антиагрегантное и противоатеросклеротическое действия.

Показания к применению: вазоспастическая   стенокардия, обусловленная ухудшением коронарного кровотока на фоне нормального кислородного запроса сердца.

Побочные эффекты см. «антигипертензивные средства».

β – адреноблокаторы

Неселективные β-адреноблокаторы (тимолол, пропранолол)

Селективные β₁-адреноблокаторы (метопролол, атенолол и др.).

Механизм антиангинального действия: Терапевтическая активность этой группы препаратов при стенокардии обусловлена их способностью блокировать влияние симпатической нервной системы на сердце, что приводит к снижению его работы и уменьшению потребления миокардом кислорода.

Показания к применению: Их используют только для профилактики приступов стенокардии, исключительно при типичной ее форме, так как при вазоспастической форме стенокардии на фоне заблокированных бета-адренорецепторов, катехоламины будут усиливать спазм коронарных сосудов.

Побочные эффекты см. «антигипертензивные средства».

Коронаролитики

Дипиридамол (курантил) лекарственное средство, влияющее на микроциркуляцию крови в мелких сосудах.

Фармакологические свойства: Антиагрегантное действие; ангиопротективное действие; кардиопротективное действие; вазодилатирующий эффект; иммуномодулирующий эффект.

Механизм действия: Дипиридамол воздействует на эндотелий сосудов, повышая синтез простациклина и оксида азота, реализуя тем самым свои ангиопротективные свойства и способствуя усилению кровотока по артериям и имеющимся коллатералям. Также препарат инициирует кровоток в старых коллатералях и стимулирует образование новых. Дипиридамол является конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы – фермента, расщепляющего аденозин, итогом чего является повышение концентрации аденозина в тромбоцитах и в эндотелии с развитием вазодилатирующего и антиагрегантного эффектов. Таким образом, дипиридамол увеличивает содержание цАМФ 2 путями: путем торможения активности фосфодиэстеразы, инактивирующей цАМФ, и путем стимуляции образования цАМФ под воздействием аденозина.

Побочные эффекты: симптом “обкрадывания”, особенно при внутривенном введении у больных с выраженным коронарным атеросклерозом, так как препарат вызывает расширение тех сосудов, которые не поражены склерозом.

Показан больным, у которых есть стенокардия, а также вследствие различных причин повышена свертываемость крови

Валидол – препарат рефлекторного действия.

Механизм действия: В состав этого препарата входит ментол (25% раствор ментола в ментоловом эфире изовалериановой кислоты), который при подъязычном применении раздражает холодовые рецепторы слизистой ротовой полости и приводит к рефлекторному расширению коронарных артерий.

Фармакологические эффекты:  слабое антиангинальное действие; седативное действие; умеренный рефлекторный сосудорасширяющий эффект.

Показан при легких формах приступов стенокардии

 Средства метаболической терапии

Универсальным механизмом приспособления клетки к изменяющимся условиям существования является перестройка обмена веществ и энергии. На современном этапе развития фармакологии разработан и испытан целый арсенал кардиопротекторов, обладающих широким спектром действия, способствующих синтезу и мобилизации энергетических и пластических ресурсов, оптимизации деятельности физиологических систем, ускорению процессов восстановления, в том числе и в сердечной мышце.

Основные направления коррекции фармакологическими средствами метаболического действия: улучшение энергетического обмена (усиление синтеза макроэргов, расширение их резервного пула, более экономное и эффективное использование в различных биохимических процессах; снижение степени утомления); коррекция пластического обмена (ускорение формирования адаптации, профилактика дистрофических процессов, ускорение процессов реабилитации); защита клеточных структур от пероксидного и свободнорадикального окисления; оптимизация нейроэндокринной регуляции.

Триметазидин (предуктал) – кардиопротекторные средство, повышающее устойчивость миокарда к ишемии.

Механизм действия: В кардиомиоцитах ингибирует митохондриальный фермент бета-окисления жирных кислот – ацетилкоэнзим А ацетилтрансферазу (тиолаза). Это способствует переключению энергопродукции от бета-окисления жирных кислот на окисление глюкозы. В итоге значительно снижается потребность сердца в кислороде, лучше используется остаточный кислород, растет образование АТФ и креатинфосфата.

При ишемии триметазидин задерживает активацию анаэробного гликолиза, позволяя сердцу работать так, как будто кислорода достаточно; ликвидирует внутриклеточный ацидоз и проявляет свойства антиоксиданта. Препарат препятствует перекисному окислению липидов.

Рисунок 11 – Механизм действия Триметазидина

Фармакологические эффекты: Триметазидин не оказывает прямого влияния на гемодинамику, но увеличивает общую работоспособность сердца и длительность нагрузки.

Показания к применению:

• при стенокардии напряжения при низкой АД и низкой ЧСС, когда нельзя использовать бета адреноблокаторы и антагонисты кальция;
• для потенцирования антиангинального действия адреноблокаторов и антагонистов кальция;
• пожилым пациентам с сопутствующим сахарным диабетом

Побочные эффекты: тошнота, дискомфорт в области желудка, головная боль, головокружение, бессонница.

 Кардиотонические средства

К этой группе относятся лекарственные средства природного и синтетического происхождения, способные стимулировать работу сердечной мышцы. Основное предназначение этих средств – лечение различных форм сердечной недлостаточности. На сегодняшний день существует достаточно большой арсенал кардиотоников, которые делятся на: препараты из растений – сердечные гликозиды, и негликозидные препараты разного происхождения.

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды (СГ) – сложные соединения растительного происхождения, обладающие избирательным воздействием на сердце, которое проявляется кардиотоническим эффектом. Их действие необходимо отличать от кардиостимуляторов, под влиянием которых будет регистрироваться усиление и учащение сердечных сокращений. СГ повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную эффективную деятельность сердца.

В медицинской практике наиболее широко применяют препараты сердечных гликозидов, получаемых из cледующих растений: дигитоксин  (наперстянка пурпурная); дигоксин, целанид,изоланид, лантозид (наперстянка шерстистая);  строфантин К (строфант Комбе); коргликон, конваллятоксин (ландыш майский; адонизид, настой травы горицвета (горицвет весенний) и др.

У всех СГ принципиально схожее химическое строение: молекула СГ состоит из несахарной части (агликон или генин) и сахаров (гликон).  Гликон (сахаристая часть молекулы сердечных гликозидов) может быть представлен разными сахарами: D-цимарозой, Л-рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьирует от одного до четырех. От структуры гликона зависят фармакокинетические особенности препаратов СГ (растворимость в воде и липидах, полярность, проникновение через мембраны и др.).  Агликон имеет в своей основе циклопентанпергидрофенантреновую структуру и является носителем кардиотонического действия СГ.

Классификаация  СГ

1. Полярные гликозиды: строфантин, коргликон, конваллятоксин. Они мало растворимы в липидах, а значит плохо всасываются из ЖКТ, поэтому вводятся парентерально (в/в)
2. Неполярные: дигитоксин. Эти гликозиды легко растворимы в липидах (липофильны); хорошо всасываются в кишечнике, быстро связываются с белками плазмы.

3.Относительно полярные: дигоксин, целанид. Они занимают промежуточное положение между двумя предыдущими группами.

Фармакодинамика СГ

1.Положительное инотропное действие.  Под влиянием СГ систола становится более сильной, мощной, энергичной, короткой. СГ, усиливая сокращения ослабленного сердца, приводят к увеличению ударного объема. При этом они не увеличивают потребление миокардом кислорода, не истощают его, а даже приумножают в нем энергетические ресурсы.  СГ повышают КПД сердца.

Механизм инотропного действия: СГ способны соединяться со специальными рецепторами в миокарде – мембранной натрий-калиевой АТфазой. Соединяясь с рецептором и угнетая этот фермент, СГ изменяют конформацию белковой и фосфолипидной частей как наружной мембраны кардиомиоцитов, так и мембраны саркоплазматического ретикулума.

Рисунок 12  – Механизм действия СГ

Это облегчает поступление ионов кальция  их внеклеточной среды и способствует освобождению ионизированного кальция их внутриклеточных мест депонирования, т.е. саркоплазматического ретикулума. В результате СГ увеличивают концентрацию биологически активных ионов кальция в цитоплазме миокардиоцитов. Ионы кальция устраняют тормозящее влияние модулирующих белков – тропомиозина и тропонина, способствуют взаимодействию актина и миозина, активируют АТфазу миозина, расщепляющую АТФ. Образуется энергия, необходимая для сокращения миокарда

2. Отрицательный хронотропный эффект. При введении СГ больным с сердечной недостаточностью отмечается урежение сокращений сердца (удлинение диастолы). Механизм эффекта: под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы с этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется.

3.Отрицательный дромотропный эффект связан с прямым угнетающим влиянием СГ на проводящую систему сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв. В результате замедляется проведение возбуждения по проводящей системе миокарда, удлиняется рефрактерный период АВ-узла и синусового узла.

4. Отрицательный батмотропный эффект. В терапевтических дозах СГ понижают возбудимость водителей ритма синусового узла, что в основном связано с активностью блуждающего нерва. Токсические дозы препаратов этой группы повышают возбудимость миокарда, что приводит к возникновению дополнительных очагов возбуждения в миокарде и к экстрасистолии.

У здорового человека под влиянием терапевтических доз СГ описанных изменений не будет. Эти эффекты проявляются лишь в условиях сердечной декомпенсации, которая может возникать на фоне клапанных пороков, атеросклеротических поражений, интоксикации, физической нагрузки, при инфаркте миокарда и т.п. При указанных состояниях возникает сердечно-сосудистая недостаточность.

Под влиянием СГ в этих условиях увеличение силы сокращений сердца и его минутного объема крови улучшает гемодинамику во всем организме и ликвидирует последствия ее нарушений у больных с сердечной недостаточностью: уменьшается венозный застой, что способствует рассасыванию отеков; восстанавливаются нарушенные функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др.); происходит увеличение диуреза,  уменьшается ОЦК.

Фармакокинетические особенности  препаратов СГ.

Чем менее полярна молекула гликозида, тем она лучше растворяется в липидах и всасывается из ЖКТ и наоборот, чем больше степень ионизации (полярность), тем препарат лучше растворяется в воде, но не в липидах, и, соответственно, плохо всасывается и проходит через биологические мембраны. Различия в интенсивности всасывания СГ из ЖКТ определяют выбор пути введения этих препаратов в организм.

Строфантин практически не всасывается из кишечника, его вводят  парентерально;  дигоксин и целанид всасывается на 30%, могут вводиться  энтерально и парентерально;  дигитоксин – всасывается на 100%, его назначают внутрь.

В плазме крови препараты этой группы могут быть связанными с альбуминами или циркулировать в свободном состоянии. Полярные гликозиды практически не связываются с белками плазмы, а неполярные почти целиком связаны с ними (дигитоксин связывается с белками на 97%). При этом полярные СГ не проникают в соединительную ткань, поэтому концентрация строфантина, дигоксина в крови повышена у лиц с ожирением, у пожилых людей. Чем больше и прочнее связываются СГ с белками, тем дольше продолжается их действие.

Показания к применению СГ

При острой сердечной недостаточности (строфантин, коргликон).

При хронической сердечной недостаточности (дигитоксин, дигоксин).

При некоторых видах предсердных нарушений ритма.

Принципы назначения СГ

 при лечении сердечной недостаточности

Неотложная помощь при острой сердечной нелостаточности предусматривает парентеральное (в/в) введение строфантина или коргликона в терапевтических дозах под контролем гемодинамических и электрокардиографических показателей.

Для лечения больных хронической сердечной недостаточностью СГ применяют в дозах, обеспечивающих создание стабильной терапевтической концентрации препарата в крови. Препараты применяют в основном энтерально, дозирование СГ, подбор курса терапии строго индивидуален. Так как лечение таких больных проводится введением чаще всего таблетированных форм гликозидов наперстянки (дигиталис), то этот процесс носит название дигитализация.

В первой фазе лечения (фаза насыщения) у больного достигают компенсации сердечной деятельности. Для этого в начале лечения назначают такую дозу, которая позволяет достичь максимального терапевтического эффекта, о котором судят по клиническим и электрокардиографическим признакам. В этой фазе лечения препарат можно вводить парентерально либо перорально. Доза насыщения для дигитоксина равна 0,8 -1,2 мг, то есть для достижения дозы насыщения необходимо назначить от 8 до 12 таблеток.

Во второй фазе лечения стараются сохранить в организме терапевтическую концентрацию СГ, введением поддерживающей дозы препарата перорально. Поддерживающая доза компенсирует то количество препарата, которое подвергается элиминации, она подсчитывается по определенным формулам.

Методы дигитализации:

1. Быстрая дигитализация. При этом методе лечение назначают с дозы насыщения, которая достигает быстро, в течение первых 24-36 часов. Быстрая дигитализация используется у больных с тяжелой острой сердечной недостаточностью с большой осторожностью, так как у них снижена толерантность к СГ, поэтому препарат легко передозировать.
2. Умеренно быстрая дигитализация. Данный метод предусматривает применение средних доз с достижением эффекта через 2-5-7 дней. Препарат назначают дробно, постепенно подбирая дозу.
3. Медленная дигитализация. При данном методе, лечение больного начинают малыми дозами СГ, практически равными поддерживающей дозе. Этот способ можно использовать в амбулаторных условиях.

Токсическое действие СГ

СГ являются одними из самых токсических препаратов. Они имеют малую широта терапевтического действия (токсическая доза составляет 50-60% от терапевтической). У каждого четвертого больного, принимающего препараты СГ, отмечаются симптомы отравления.  Причинами этого могут быть: несоблюдение принципов использования СГ или комбинация с другими препаратами. При использовании СГ совместно с диуретиками происходит потеря калия, способствующая гипокалийгистии, что значительно снижает порог возбудимости кардиомиоцитов, и в результате возникает нарушение сердечного ритма (экстрасистолия); совместное применение препаратов СГ с глюкокортикостероидами также ведет к потере калия с соответствующим нарушением ритма сердечных сокращений. Тяжелые поражения печени и почек, индивидуальная высокая чувствительность больного к сердечным гликозидам, особенно при инфаркте миокарда, также способствуют  развитию отравлений СГ.

Механизм развития интоксикаций СГ: Токсические концентрации СГ, существенно снижая активность мембранной АТФазы, нарушают функцию калий-натриевого насоса. Ингибирование фермента приводит к нарушению возврата ионов калия в клетку, а также накоплению в ней ионов натрия, что способствует повышению возбудимости клетки и развитию аритмий;  к увеличению входа и нарушению выхода ионов кальция, что реализуется гиподиастолией, ведущей к уменьшению сердечного выброса.

Симптомы интоксикации:

Кардиальные симптомы интоксикации: брадикардия, атриовентрикулярные блокады (частичная, полная, поперечная), экстрасистолия;

Со стороны ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе. Это наиболее ранние симптомы интоксикации со стороны ЖКТ.

Со стороны НС: адинамия, головокружение, слабость, головная боль, спутанность сознания, нарушение цветоощущения, галлюцинации, «дрожание предметов» при  их рассматривании, падение остроты зрения.

Меры помощи при интоксикации СГ: Немедленно отменить препараты СГ с одновременным назначением активированного угля, промыванием желудка, также следует назначить солевые слабительные. Временно отменить лекарственные комбинации, немедленно отменить препараты СГ с одновременным назначением активированного угля, промыванием желудка, также следует назначить солевые слабительные. Временно отменить лекарственные комбинации.

Антидоты:

• Танин, холестирамин, активированный уголь, слабительные средства – для уменьшения всасывания СГ в ишечнике
• Унитиол – донатор SH-групп, связывающий СГ, циркулирующие в крови и угнетающий их действие.
• Цитрат натрия, ЭДТА (соли этилендиаминтетрауксусной кислоты) – комплексоны для связывания ионизированного кальция.
• Дифенин, лидокаин – антиаритмические средства, применяемые при наличии аритмии
• Препараты калия (хлорид калия, панангин, аспаркам) – с целью своевременного устранения гипокалиемии
• Метоклопрамид – при появлении тошноты и рвоты

Принципы профилактики интоксикации СГ

1. Соблюдение принципов назначения СГ
2. Рациональная комбинация СГ с другими препаратами
3. Постоянный контроль ЭКГ
4. Диета, богатая калием (курага, изюм, бананы, печеный картофель); назначение препаратов калия: панангин, аспаркам, калия оротат 

Негликозидные кардиотоники

Классификация 

1.Стимуляторы  b₁-адренорецепторов: Добутамин, Адреналин

2. Ингибиторы фосфодиэстеразы III: Амринон, Милринон;
3. Препараты кальция – Кальция хлорид
4. Гормональные препараты: Глюкагон 

Глюкагон – гормон поджелудочной железы, обладающее  кардиотоническим антигипогликемическим свойствами. В качестве кардиостимулятора не применяется.

Добутамин по химической структуре является катехоламином и наиболее близок к дофамину.

Механизм действия: добутамин избирательно стимулируя β₁– адренорецепторы миокарда оказывает выраженное инотропное на сердечную мышцу. Он действует непосредственно на рецепторы и отличается этим от дофамина, оказывающего непрямое действие (путём вытеснения норадреналина из гранулярных депо). Положительное инотропное действие связано с усилением трансмембранного тока кальция внутри кардиомиоцитов с увеличением содержания в них цАМФ в результате бета-адренергической стимуляции и активации G-протеин аденилатциклазы.

Препарат умеренно повышает ЧСС, увеличивает ударный и минутный объем, снижает конечное диастолическое давление в левом желудочке, уменьшает ОПСС и сосудистое сопротивление малого круга кровообращения. Системное АД при этом существенно не меняется, т.к. увеличение ударного объема нивелируется уменьшением ОПСС. Добутамин практически не влияет на адренорецепторы сосудов. Он мало влияет на автоматизм желудочков, обладает слабым хронотропным действием, в связи с чем при его применении меньше (по сравнению с другими катехоламинами) риск развития аритмий.

В отличие от дофамина добутамин не вызывает расширения сосудов почек, однако в связи с усилением сердечного выброса он может улучшить перфузию почек и усилить диурез у больных с заболеваниями сердца. В связи с инотропным эффектом увеличивается коронарный кровоток. Периферическое сосудистое сопротивление несколько уменьшается.

Показания: применяется как кардиотоническое средство при необходимости кратковременно усилить сокращение миокарда (при декомпенсации сердечной деятельности, связанной с органическими заболеваниями сердца или с хирургическими вмешательствами на сердце). Применяют препарат только у взрослых (в связи с отсутствием достаточного опыта применения у детей).

Побочные  эффекты:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, желудочковая экстрасистолия, мерцательная аритмия (тахисистолическая форма), боли за грудиной, одышка, повышение или снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны ЦНС: головная боль, раздражительность, двигательное беспокойство.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия.

Местные реакции: флебит.

Прочие: неспецифическая боль в груди.

Амринон, милринон оказывают положительное инотропное действие, сосудорасширяющее действие, увеличивают сердечный выброс, снижают давление в системе легочной артерии, уменьшают ПСС. Механизм действия: ингибированиея фосфодиэстеразы→ увеличение концентрации цАМФ→ активизация протеинкиназ→ увеличение поступления ионов кальция в клетку→ стимуляция мышечного сокращения.

Показание к применению: только для кратковременной терапии острой застойной сердечной недостаточности (в отделении интенсивной терапии под контролем гемодинамики).

Побочные эффекты: снижение АД, тахикардия, наджелудочковая и желудочковая аритмия, тромбоцитопения, нарушение функции почек и печени.