СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Снотворные средства облегчают засыпание,  повышают глубину и продолжительность сна, применяются для лечения бессонницы (инсомнии). Снотворные средства назначают только при хронической бессоннице (нарушение сна в течение 3- 4 нед.).

Во время сна выделяют 2 фазы: медленный (синхронизированный) и быстрый.

При медленном сне отмечается снижение обменных процессов, уменьшается секреция эндокринных желез, умеренное снижение давления, температуры тела – фаза характеризуется преобладанием тонуса блуждающего нерва. Эта фаза повторяется 4-5 раз и занимает 75% общего сна.

Вторая фаза – быстрый сон характеризуется наличием сновидений, повышением обмена веществ, секреции катехоламинов и глюкокортикоидов, то есть наблюдается некоторое повышение тонуса симпатической иннервации. Занимает эта фаза 25% общего сна.

Причины нарушения сна: некоторые органические нарушения ЦНС, эндокринные нарушения, ССС (при гипоксии), злоупотребление кофеином, препаратов действующих на психоэмоциональную сферу.

Известны следующие клинические варианты бессонницы:

• пресомническая (ранняя) — затрудненное засыпание с удлинением времени наступления сна более чем на 30 мин (иногда формируются «боязнь постели», «ритуалы отхода ко сну»);
• интрасомническая (средняя) — частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не может заснуть, с ощущением поверхностного сна;
• постсомническая (поздняя) — мучительные ранние пробуждения, когда больной,  чувствуя себя невыспавшимся, не может заснуть.

Около 60 % людей жалуются на трудности засыпания, 20 % — на раннее пробуждение, остальные – на оба расстройства.

Основные принципы фармакотерапии бессонницы следующие:

• терапию начинают с гигиенических мероприятий, психотерапии,  ауторелаксации и приема растительных седативных средств;
• предпочитают снотворные средства с коротким эффектом (оксазепам, зопиклон,  золпидем, доксиламин);
• при эпизодической бессоннице снотворные средства назначают по необходимости;
• желательно назначать снотворные средства в минимальных дозах в прерывистом режиме — через день, два дня, на третий день, только на выходные;
• продолжительность курса терапии не должна превышать 3 – 4 нед., при потребности в длительном лечении проводят «лекарственные каникулы» (перерывы в назначении), препараты отменяют в течение 1-2 мес, снижая дозу на 25 % за четверть периода отмены;
• пациентам старшего возраста рекомендуют принимать снотворные средства в половинной дозе, особенно тщательно контролируют взаимодействие снотворных средств с другими препаратами, учитывают нарушения когнитивных функций, удлинение периода полуэлиминации,  большую опасность кумуляции, синдрома отдачи, лекарственной зависимости;
• в случаях апноэ во сне прием снотворных средств не допустим;
• если объективно регистрируемая продолжительность сна составляет не менее 6 ч, при субъективной неудовлетворенности (искаженное восприятие сна или агнозия сна) вместо фармакотерапии используют психотерапию.

Наиболее успешно поддается терапии пресомническая бессонница.  Для ускорения засыпания применяют бензодиазепины короткого действия (оксазепам)  или новые снотворные средства (зопиклон, золпидем, доксиламин).

При интрасомнической бессоннице с кошмарными сновидениями и вегетативными реакциями используют седативные нейролептики в малых дозах (левомепромазин, тиоридазин,  хлорпротиксен,  клозапин)  и транквилизаторы (сибазон,  феназепам).

Лечение постсомнических расстройств у больных депрессией проводят с помощью антидепрессантов, обладающих седативным эффектом (амитриптилин).  Постсомническую бессонницу на фоне церебрального атеросклероза лечат снотворными средствами длительного действия (нитразепам, флунитразепам)  в сочетании с препаратами,  улучшающими кровоснабжение головного мозга (кавинтон, танакан).

По мнению большинства клиницистов, первоочередная задача лечения – выяснить и устранить (или ослабить) причину, вызвавшую бессонницу, без применения сильнодействующих лекарств, оставляя фармакотерапию «на крайний случай». 

При нарушениях сна ни в коем случае нельзя сразу обращаться к снотворным, так как они вызывают ряд побочных эффектов – сначала назначают общие седативные средства, антигистаминные средства (димедрол), затем, если не помогает использовать снотворные.

Отсутствие нормализации сна в течение 1–2 нед. при соблюдении назначенного режима приема препарата может свидетельствовать о наличии скрытого соматического или психического заболевания, для выявления которого следует провести дополнительное тщательное обследование.

 Выделяют три поколении снотворных средств:

I – производные барбитуровой кислоты (барбитураты – фенобарбитал, этаминал-натрий);

II – производные бензодиазепина (нитразепам, лоразепам, нозепам, диазепам и т.д), этаноламина (доксиламин), соединения алифатического ряда (хлоралгидрат);

III – производные циклопирролона (зопиклон) и имидазопиридина (золпидем).

Фармакодинамика снотворных средств трех генераций отличается очередностью появления эффектов при увеличении дозы препаратов.  Барбитураты в малых дозах вызывают одновременно снотворный,  противотревожный,  амнестический,  противосудорожный и центральный миорелаксирующий эффекты. Вызываемый ими сон характеризуется как «вынужденный», близкий к наркотическому. Бензодиазепины сначала оказывают противотревожное и седативное действие, при повышении дозы добавляется снотворное,  противосудорожное и центральное миорелаксирующеее влияние. Производные циклопирролона и имидазопиридина в малых дозах проявляют седативное и снотворное действие, по мере увеличения дозы – также противотревожный и противосудорожный эффекты.

Классификация препаратов, обладающих   снотворной   активностью,  исходя  из  принципа их действия и химического строения:

1. Снотворные средства с наркотическим типом действия.
2. Гетероциклические соединения

производные барбитуровой кислоты (барбитураты) – фенобарбитал,

этаминал-натрий (пентобарбитал-натрий).

2. Алифатические соединения:

хлоралгидрат.

1. Снотворные средства с ненаркотическим типом дей­ствия (агонисты бензодиазепиновых рецепторов).
2. Производные бензодиазепина:

нитразепам, лоразепам, нозепам, темазепам;

диазепам, феназепам, флуразепам.

2. 2. Препараты разного химического строения (небензодиазепиеновые соединения):

золпидем, зопиклон, доксиламин, димедрол

По особенностям клинического действия все  бензодиазепины  можно разделить на 3 группы.

1. Бензодиазепины с преобладанием анксиолитического действия  – феназепам  (самый сильный анксиолитик),  диазепам    (сибазон, седуксен), лоразепам,  алпразолам  и др. Умеренно выражено анксиолитическое  действие у  хлордиазепоксида, бромазепама, гидазепама, клобазама, оксазепама и др.
2. Бензодиазепины с преобладанием снотворного эффекта.  Седативно-

гипнотический эффект  особенно выражен у  нитразепама, флунитразепама, флуразепама, темазепама, триазолама, мидазолама, эстазолама и др.

3. Бензодиазепины с преобладанием противосудорожного действия.

Противосудорожные свойства характерны для  клоназепама, диазепама, а также (в меньшей степени) для нитразепама и др.

Механизмы действия снотворных средств

В основе механизма действия большинства снотворных ЛС лежит их способность в той или иной мере изменять активность ГАМК-ергических рецепторов. ГАМК-ергические рецепторы расположены практически во всех областях ЦНС и относятся к группе тормозных рецепторов, т.е. активация ГАМК-ергических рецепторов агонистом вызывает угнетение функциональной активности клеток ЦНС, на мембране которых они расположены. Агонистом ГАМК-ергических рецепторов является тормозный нейромедиатор – ГАМК. В настоящее время ГАМК рассматривают как основной тормозной нейромедиатор в ЦНС. ГАМК -ергические рецепторы относятся к рецепторам III типа, т. е. рецепторам, изменяющим функциональную активность трансмембранных рецепторных каналов. Выделяют два вида ГАМК-ергических рецепторов: ГАМК_А– и ГАМК_Б-рецепторы. Снотворные ЛС реализуют свое действие путем изменения функциональной активности ГАМК_А-рецепторов. По своему строению ГАМК_А– рецепторы являются достаточно сложным структурно-функциональным образованием и представляют собой встроенный в клеточную мембрану макромолекулярный комплекс, включающий гликопротеин, состоящий, как минимум, из трех субъединиц (α,β,γ), которые образуют трансмембранный ионный канал (рис.). При возбуждении ГАМКА – рецептора тормозным нейромедиатором  ГАМК – ионный (хлорным) трансмембранный канал открывается, и в нейрон начинают поступать ионы Cl^–. Усиленный вход ионов Cl^– в цитоплазму нейрона способствует гиперполяризации (повышению заряда) клеточной мембраны. В результате гиперполяризации цитоплазматической мембраны нейрона резко снижается его способность воспринимать нервные раздражения, т.е. падает (тормозится) его функциональная активность.

Снотворные средства с наркотическим типом действия.

1. Барбитураты

К этой группе относятся производные барбитуровой кислоты — пентобарбитал, циклобарбитал, фенобарбитал, а также хлоралгид­рат. В больших дозах эти вещества способны оказывать наркоти­ческое действие.

Механизм снотворного действия барбитуратов связан с их способностью облегчать тормозное действие ГАМК путем увеличения длительности периода открывания ГАМК-зависимого хлорного канала и, следовательно, увеличения количества ионов Cl^–, поступающих в цитоплазму нейрона. В результате развивается гиперполяризация клеточной мембраны, что влечет за собой существенное снижение активности нервных клеток, расположенных в различных отделах головного мозга.

Барбитураты непосредственно с ГАМК-рецептором не взаимодействуют, но модифицируют его таким образом, что аффинитет к нему нейромедиатора ГАМК усиливается (увеличивается скорость и сила связывания с ним ГАМК). Полагают, что модификация под влиянием барбитуратов ГАМК_А– рецепторов происходит после того, как препарат взаимодействует с барбитуратным участком мембраны нейрона, расположенным рядом с макромолекулярным комплексом «ГАМК-рецептор — хлорный трансмембранный канал».

В настоящее время имеются данные о том, что барбитураты помимо модификации ГАМК_А-рецепторов понижают чувствительность нейронов к действию возбуждающих нейромедиаторов, функцию которых в ЦНС выполняют так называемые возбуждающие  аминокислоты  –  L-глутамат и L-аспарагинат.

Определенный вклад в механизм снотворного действия барбитуратов вносит, и способность препаратов изменять активность потенциалзависимых трансмембранных ионных каналов, в частности натриевых, что также сопровождается усилением тормозных процессов в ЦНС. Считают, что точкой приложения снотворного действия барбитуратов является восходящая активирующая система ствола мозга. Именно подавление активности нейронов этой области мозга способствует уменьшению потока тонизирующих импульсов к коре головного мозга.

Снотворный эффект барбитуратов развивается: у этаминала-натрия через  10 – 20  мин. и продолжается  5 – 6  ч., а фенобарбитал действует через  30 – 40 мин и длится 6 – 8 ч. Иногда барбитураты вводят per rectum. Кроме снотворного эффекта в малых дозах (1/2 – 1/3 средней терапевтической дозы) барбитураты оказывают седативное (успокаивающее) действие. Например, фенобарбитал входит в состав таких седативных комбинированных препаратов как валокордин, валосердин, корвалол.

Фенобарбитал, помимо снотворного и седативного действия, обладает также выраженной противосудорожной активностью.

В настоящее время в качестве снотворного фенобарбитал применяют редко, так как в связи с медленным выведением наутро возникает последействие, что выражается в общей слабостью, сонливостью и снижением работоспособности. Зато его можно применять перед операцией для потенцирования средств для наркоза. Он, начиная с 1912 года, до сих пор широко применяется для лечения эпилепсии, в малых дозах он применяется вместе с сосудорасширяющими средствами для лечения начальных стадий гипертонической болезни, спазма сосудов головного мозга; вместе с ненаркотическими анальгетиками при зубной, головной, суставной, мышечной боли и боли, связанной с поражением нервов; вместе со спазмолитиками, например, с папаверином – при спастической боли и т.д. Он входит в состав таблеток «Андипал», «Теофедрин» и др.

Фенобарбитал вызывает феномен «индукции», то есть повышение активности ферментов микросомального аппарата печени, в связи, с чем его применяют при гипербилирубинемии у новорожденных детей для профилактики билирубиновой энцефалопатии. При этом билирубин быстрее инактивируется в печени. Это свойство фенобарбитала иногда используют для ускорения инактивации некоторых средств при острых отравлениях ими. В связи с активацией ферментов печени терапевтический эффект некоторых средств, например, непрямых антикоагулянтов, применяемых на фоне фенобарбитала, ослабляется.

Проблемы  (побочные эффекты) возникающие при применении барбитуратов:

1. Барбитураты являются сильными индукторами ферментов метаболизма. В печени они вдвое ускоряют биотрансформацию стероидных гормонов,  холестерина,  желчных кислот,  витаминов D, К, фолиевой кислоты и это сопровождается развитием рахитоподобной остеопатии,  геморрагии,  макроцитарной анемии,  тромбоцитопении и т.д. Несмотря на индуцирующее влияние, фенобарбитал подвергается  →
2. материальной кумуляции (период полуэлиминации – 100 ч.)  и оказывает последействие в виде →
3. сонливости, депрессии,  слабости, нарушения координации движений,  головной боли,  рвоты. Пробуждение происходит в состоянии легкой эйфории,  вскоре сменяемой раздражительностью и гневом.
4. Нарушают структуру сна. При длительном применении в достаточных дозах они укорачивают фазу быстрого сна, а при их быстрой отмене компенсаторно эта фаза удлиняется, в связи, с чем возникает феномен «отдачи», который выражается в кошмарных сновидениях, в поверхностном и прерывистом сне. Для уменьшения этого явления в больших дозах и длительно (более месяца) их назначать нельзя, делать короткие перерывы и медленно отменять.
5. Помимо этого барбитураты имеют малую терапевтическую широту (диапазон между минимальной и максимальной терапевтической дозами), т.е. даже относительно незначительное превышение рекомендуемой дозы препарата представляет угрозу жизни, приводя к нарушению дыхания, резкому снижению артериального давления, понижению температуры тела и даже к смерти пациента.
6. К ним быстро развивается привыкание, во-первых, потому что они начинают быстро инактивироваться в печени, так как сами повышают активность ее ферментов.
7. При регулярном применении в достаточных дозах через 1-3 месяца они вызывают психическую и физическую зависимость к ним. А при их быстрой отмене возникает тяжелый абстинентный синдром, который может закончиться смертельно. Учитывая это, барбитураты заслуживают к себе внимания и в социальном аспекте.

Барбитураты противопоказаны при тяжелых заболеваниях печени и почек,  порфирии, миастении, выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга,  миокардите, тяжелой ишемической болезни сердца, тиреотоксикозе,  феохромоцитоме,  аденоме предстательной железы,  закрытоугольной глаукоме,  алкоголизме,  индивидуальной непереносимости.  При болевой бессоннице они вызывают делирий,  усиливая восприятие боли.

2. К снотворным средствам с наркотическим типом действия от­носится также алифатическое соединение хлоралгидрат.

Механизм действия: Образует метаболит (трихлорэтанол), который действует на ГАМК_А-рецепторы. Не нару­шает структуру сна, но в качестве снотворного средства применя­ется редко, так как обладает раздражающими свойствами.  А также  надо знать, что трихлорэтанол конъюгируется глюкуроновой кислотой и выводится с мочой в форме урохлораловой кислоты, однако он частично превращается в трихлоруксусную кислоту, которая способна накапливаться в печени и миокарде, вызывая нарушение их структуры и функции. В тех случаях, когда есть показания к применению хлоралгидрата, его назначают коротким курсом (1—3 дня). Иногда хлоралгидрат применяют в лекарственных клизмах для прекраще­ния психомоторного возбуждения. Эффект через 30-60 минут и до 6-8 часов.

Снотворные средства с ненаркотическим типом дей­ствия (агонисты бензодиазепиновых рецепторов).

В основе механизма действия бензодиазепинов лежит их способность повышать чувствительность ГАМК_А-рецепторов к эндогенному (вырабатываемому в ткани мозга) нейромедиатору ГАМК. В результате этого взаимодействия облегчается открытие трансмембранных хлорных каналов и, следовательно, усиливается тормозное влияние на ЦНС нейромедиатора ГАМК. Показано, что основной точкой приложения действия бензодиазепинов является ретикулярная формация, в результате усиливается ее тормозное влияние на расположенные выше отделы головного мозга. В отличие от снотворных ЛС – производных барбитуровой кислоты, бензодиазепины не увеличивают время открытия хлорных рецепторзависимых каналов, но вызывают их более частое открытие. Следует еще раз подчеркнуть, что ни барбитураты, ни бензодиазепины не замещают эндогенную ГАМК, а лишь усиливают ее тормозные влияния на ЦНС.

Снотворные средства группы бензодиазепина,  оказывая противотревожное,  седативное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее  влияние.

По продолжительности действия выделяют бензодиазепины короткого действия – мидазолам, триазолам; средней продолжительности действия – нитразепам, флуразепам; длительного действия – диазепам, флунитразепам. Сон после применения бензодиазепинов наступает спустя 20 – 30 мин и длится 6 – 8 ч. Исключение составляют бензодиазепины короткого действия: сон после их приема длится, как правило, 2 – 4 ч. Поэтому препараты короткого действия в основном применяют при нарушении периода засыпания.

Возможна парадоксальная реакция на прием бензодиазепинов в виде эйфории, отсутствия отдыха, гипоманиакального состояния,  галлюцинаций.  При быстром прекращении приема снотворных средств возникает синдром отдачи с жалобами на «возвратную»  бессонницу,  ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность,  головокружение,  тремор и отсутствие аппетита. Некоторые люди продолжают прием снотворных средств не столько для улучшения сна, сколько для устранения неприятных проявлений синдрома отмены. Снотворный эффект препаратов длительного действия сохраняется на протяжении 3 — 4  нед.

систематического приема,  препаратов короткого действия —  в течение 3 – 14  дней.  Ни одно из проведенных исследований не подтвердило наличие снотворного эффекта бензодиазепинов после 12 нед. регулярного употребления.

Производные бензодиазепина в снотворных дозах обычно не нарушают дыхания, вызывают лишь легкую артериальную гипотензию и тахикардию.  У пациентов с заболеваниями легких создается опасность гиповентиляции и гипоксемии,  так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.

Производные бензодиазепина противопоказаны при наркомании,  дыхательной недостаточности, миастении.  Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите,  почечной недостаточности,  органических поражениях головного мозга,  обструктивных заболеваниях легких, депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости.

Производные циклопирролона и имидазопиридина

Производное циклопирролона Зопиклон и производное имидазопиридина Золпидем как лиганды аллостерических бензодиазешшовых участков связывания в комплексе ГАМКА-рецептора усиливают ГАМК-ергическое торможение в лимбической системе.

Эти ЛС мало изменяют физиологическую структуру сна, а количество вызываемых ими побочных эффектов незначительно. Синдром «рикошета» выражен в небольшой степени. Однако при их длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости. Поэтому золпидем и зопиклон не рекомендуется применять более четырех недель. Сон после приема зопиклона, золпидема наступает через 20 – 30 мин и длится 4 – 8 ч.

В больших дозах зопиклон проявляет противотревожные и противосудорожные свойства. Препараты хорошо проникают через гистогематические барьеры,  включая гематоэнцефалический и плацентарный.

Зопиклон и золпидем лишь при приеме в больших дозах у 1 – 2 %  пациентов вызывают головокружение,  сонливость,  депрессию,  раздражительность,  спутанность сознания,  амнезию и зависимость. При приеме зопиклона 30 % больных жалуются на горечь и сухость во рту. Препараты противопоказаны при дыхательной недостаточности,  обструктивном апноэ во сне, тяжелых заболеваниях печени, беременности, детям до 15 лет. В период грудного вскармливания запрещено применение зопиклона (концентрация в грудном молоке составляет 50 % от концентрации в крови), с осторожностью допустимо использовать золпидем (концентрация – 0,02 %).

Производные этаноламина

Доксиламин блокирует Н1 -рецепторы гистамина и М-холинорецепторы в ретикулярной формации. По эффективности при бессоннице он сравним с производными бензодиазепина.  Препарат обладает дневным последействием,  так как его период полуэлиминации составляет  11 – 12  ч.  Выводится в неизмененном виде (60%)  и в форме неактивных метаболитов с мочой и желчью.  Побочные эффекты доксиламина, обусловленные блокадой периферических М-холинорецепторов,  включают сухость во рту,  нарушение аккомодации,  запор,  дизурию,  повышение температуры тела.  У пожилых людей доксиламин может вызывать делирий. Он противопоказан при гиперчувствительности, закрытоугольной глаукоме,  уретропростатических заболеваниях,  детям до 15  лет.  На период приема доксиламина прекращают грудное вскармливание.

Производные алифатического ряда

Натрия оксибутират – экзогенный аналог эндогенного нейромедиатора ГАМК. Спектр фармакологической активности натрия оксибутирата достаточно широк. Препарат помимо снотворного действия обладает свойствами ноотропов и широко используется в анестезиологии в качестве ЛС для неингаляционной общей анестезии.

Механизм действия натрия оксибутирата связан со способностью препарата прямо возбуждать ГАМК-рецепторы, т.е. натрия оксибутират является экзогенным агонистом ГАМК-рецспторов и вызывает такие же эффекты, что и эндогенный агонист этихрецепторов – нейромедиатор ГАМК. Сон, вызванный натрия оксибутиратом (30 – 50 мл 5 % сиропа -per os), близок к физиологическому. Препарат не влияет на фазу «быстрого» сна, преимущественно увеличивает глубокую фазу (фазу IV) «медленного» сна. Побочные эффекты развиваются редко. Синдром «рикошета» выражен незначительно. Сон после приема натрия оксибутирата наступает через 30 – 40 мин и длится в зависимости от дозы препарата и индивидуальной чувствительности пациента 4-8 ч.

Действие натрия оксибутирата дозозависимо:  в малых дозах он оказывает обезболивающий и седативный, в средних дозах – снотворный и противосудорожный, в больших дозах – наркозный эффекты.

При бессоннице в связи с плохой адаптацией к перемене часового пояса можно использовать Апик Мелатонин,  содержащий гормон эпифиза мелатонин и витамин В₆ (пиридоксин).  Естественная секреция мелатонина возрастает в темное время суток.  Он повышает синтез ГАМК и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе,  участвует в терморегуляции,  оказывает антиоксидантное действие,

стимулирует иммунитет  (активирует Т-хелперы,  естественные киллеры,  продукцию интерлейкинов). Пиридоксин способствует выработке мелатонина в эпифизе,  необходим для синтеза ГАМК и серотонина.  При приеме апик мелатонина следует избегать яркого освещения .

Препарат противопоказан при лейкозах,  аутоиммунных заболеваниях,  сахарном диабете,  эпилепсии,  депрессии, беременности,  грудном вскармливании.

Снотворные средства не назначают амбулаторно летчикам,  водителям транспорта,  строителям, работающим на высоте,  операторам,  выполняющим ответственную работу,  и другим людям, профессия которых требует быстрых психических и двигательных реакций,  а также при беременности и грудном вскармливании.

Проблема выбора снотворных средств связана с тем уникальным обстоятельством, что, если для лечения и профилактики большинства заболеваний рекомендуется длительная (от недель до месяцев) поддержка постоянной терапевтической концентрации активных форм препарата в крови,  то  при инсомнии действие снотворного препарата должно начинаться сразу после приема таблетки, продолжаться в течение сна и отсутствовать после пробуждения, чтобы не мешать дневному самочувствию и функционированию.

Тяжелое отравление (летальный исход) вызывает доза в 10 раз превышающая снотворную.

При сочетании с алкоголем и др. депрессантами ЦНС доза ниже.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ СНОТВОРНЫМИ

1.Нарушение сознания (сопор, кома)

вследствие прямого угнетающего действия на ЦНС.

Сопор – глубокая стадия оглушения, при которой отсутствует реакция на словесное

   обращение и сохранены лишь реакции на болевое раздражение.

   Кома – состояние глубокого угнетения функций ЦНС, характеризующееся полной   

   потерей сознания, утратой реакций на внешние раздражители и расстройством

   регуляции  жизненно важных функций организма.

2. Угнетение дыхательного центра,

гиповентиляция, гипоксия, гиперкапния, дыхательный ацидоз.

3. Угнетение функций сосудодвигательного центра,

прямое кардиотоксическое действие, сердечно-сосудистая недостаточность.

4. Артериальное давление понижено
5. Гипотермия, усугубляющая дыхательную и сосудистую недостаточность.
6. Нарушение функции почек,ацидоз (результат нарушения дыхания и кровообращения)

усиление реабсорбции снотворных.

7. Зрачки вначале узкие, реагируют на свет, затем – паралитическое расширение

8.Застойные явления в легких (может развиваться пневмония и отек)

9.Смерть – в результате паралича дыхательного центра или

следствие острого расстройства кровообращения

Неотложная помощь

Общие мероприятия.

Выведение ускоряется при назначении щелочей.