Противовоспалительные средства

Противовоспалительные средства.

Воспаление – реакция организма на воздействие разнообразных экзогенных и эндогенных повреждающих факторов,  которым относятся возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а также аллергические, физические и химические агенты. Воспаление регулируется многими эндогенными веществами, которые продуцируется различными клеточными элементами (тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты, макрофаги, тромбоциты и клетки эндотелия) и секретируют такие биологические активные вещества, как простагландины, простациклины, простациклины,  тромбоксаны, лейкотриены, ФАТ (фактор, активирующий тромбоциты), гистамины и др.

Воспаление состоит из следующих фаз: альтерация, экссудация и пролиферация.

1) Под влиянием различных повреждающих агентов (микробов, их токсинов, лизосомальных ферментов, медиаторов и т.д.) происходит активирование фосфолипазы А2, под влиянием которой из фосфолипидов клеточной мембраны освобождается арахидоновая кислота, продуктами метаболизма которой являются простагландины, их образование в очаге воспаления резко повышено. В высоких концентрациях простагландины способны повреждать ткани (вызывая их альтерацию), повышать проницаемость сосудистой стенки (увеличивая экссудацию) по отношению жидкой части плазмы и повышают миграцию лейкоцитов в очаге воспаления.

Клетками поврежденных тканей, плазматическими белками образуются медиаторы воспаления. Гистамин, серотонин немедленно освобождаются из гранул тучных клеток, базофилов, эозинофилов, кинины секретируются макрофагами, образуются анафилотоксины (компоненты системы комплемента). Все эти вещества вызывают дилатацию сосудов в очаге воспаления, повышают их проницаемость, т.е. гиперемию и экссудацию, стаз крови, возникают тромбы в просвете капилляров, ацидоз, нарушается кровоснабжение тканей.

Завершается воспалительный процесс стадией пролиферации, в которой наибольшую роль играют макрофаги и лимфоциты. Макрофаги ликвидируют продукты распада тканей, некоторые из них могут превратиться в фибробласты, образующие компоненты соединительной ткани и стенок мелких сосудов, восполняя дефицит тканей. Система моноцитов – макрофагов стимулирует пролиферацию синовиальных клеток (и продукцию им протеолитических ферментов, которые разрушают интерстициальный коллаген хрящевой и костной ткани, что приводит к их деструкции, продукты распада могут запустить аутоаллергический процесс, что ведет к дальнейшему повреждению сустава).

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (antiphlogistica) (ПВС)- лекарственные средства, подавляющие проявление воспалительных процессов. Различают стероидные и нестероидные противовоспалительные средства.

К стероидным относят глюкокортикоидные препараты (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.), которые по химическому строению и действию близки к естественным глюкокортикоидным гормонам коры надпочечников. У препаратов данной группы противовоспалительные свойства сочетаются с иммунодепрессивным и противоаллергическим действием.

К нестероидным противовоспалительные средства относятся ненаркотические анальгетики с выраженными противовоспалительными свойствами, напр. производные салициловой кислоты (кислота ацетилсалициловая, натрия салицилат) и производные пиразолона (амидопирин, анальгин, антипирин и бутадион), а также близкие к ним по свойствам препараты иного химического строения (индометацин, вольтарен, ибупрофен, напроксен и др.). Противовоспалительные свойства нестероидных противовоспалительные средства сочетаются с анальгетическим и жаропонижающим действием.

Стероидные противовоспалительные средства

Классификация СПВС:

  1. Естественные гормоны гидрокоризона ацетат и гидрокортизона сукцинат, при экстренных случаях внутривенно вводить водорастворимый препарат гидрокортизона гемисукцинат.
  2. Синтетические препараты:

Преднизолон, метилпреднизолон,  триамцинолон;

  • Производные преднизалона, имеющие в составе фтор:

Дексаметазон, бетаметазон, беклометазон (бекотид), флунизолид (ингакорт), флуметазон, флукортолон, флуоцинолон, будесонид и др.

 Синтетические препараты по противовоспалительной активности превосходит гидрокортизон в 3-4 раза и меньшей степени задерживает в организме ионы натрия.

Фторсодержащие производные  преднизолона – дексаметазон (дексазон) и сходный с ним препарат бетаметазон  – как противовоспалительное средство примерно 30 раз активнее гидрокортизона, триамцинолон (полкортолон) – активнее гидрокортизона примерно в 5 раз.

В зависимости от показаний и способа применения, а также лекарственных форм их можно разделить на препараты системного (резорбтивного действия); местного и ингаляционного способов применения.

Для системного действия используют в основном кортизон, гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамциналон, дексаметазон и др.

Назначают их внутрь и парентерально.

Для ингаляционной терапии используют: беклометазона дипропионат (бекотид, беломед), флунизолид (нгакорт), будесонид (пульмикорт), флутиказона пропионат (фликсотид) и др.

Для местного действия (мази, крема, гели): «Синафлан», «Флуцинар», «Целестодерм», «Адвантаан» и др.

Комбинированные мази содержать не только глюкокортикоиды, но и вещества, оказывающие антисептическое (например, “Ауробин”); антифунгальное и антимикробное действие (“Микозолон” и “Дермозолон”) и др.

Антагонисты глюкокортикоидов ингибирующие их синтез – метирапон и миотан, а также  блокируют рецепторы глюкокортикоидов мифепристон.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизм действия

После прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс “глюкокортикоид-рецептор” проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.

Таким образом, для проявления полного эффекта глюкокортикоидов необходимо несколько часов. Максимум фармакологической активности глюкокортикоидов приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Следует, однако, учитывать, что до конца механизм действия глюкокортикоидов не раскрыт.

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ

ГКС выделяются в ответ на стресс, адаптируя организм, мобилизуя и повышая его резистентность. Поэтому глюкокортикоиды оказывают многообразное действие на все виды обмена: белковый, углеводный, жировой и т.д..

Влияние глюкокортикоидов на углеводный обмен:

  • снижается поглощение, усвоение и утилизация глюкозы тканями, что ведет к повышению уровня глюкозы в крови (гипергликемия), увеличение всасывания углеводов в ЖКТ, в высоких концентрациях ГКС могут вызвать снижение толерантности к глюкозе.
  • усиление гликогенолиза, приводящее к повышению поступления глюкозы из печени в кровь (повышение активности глюкозо-6-фосфатазы).
  • в печени стимулируется синтез глюкозы из аминокислот (глюконеогенез).

В результате в плазме крови возрастает уровень глюкозы, т.е. развивается гипергликемия, глюкозурия. Таким образом, глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами.

  1. Влияние глюкокортикоидов на белковый обмен:

Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма (в результате развивается отрицательный азотистый баланс), особенно в коже, в мышечной и костной тканях, уровень аминокислот в крови значительно возрастает. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.

III. Влияние глюкокортикоидов на жировой обмен:

Через увеличение секреции инсулина стимулируют липогенез – повышается синтез высших жирных кислот и триглицеридов. С другой стороны, подавляют захват глюкозы жировыми клетками, что ведет к активации липолиза (преимущественно на конечностях). Итогом этих эффектов является перераспределение подкожно-жировой клетчатки с увеличением ее отложения в области лица, шеи, плеч (верхняя часть туловища, лицо – “лунообразное лицо”, шея – “горб буйвола”). В крови возникает гиперхолестеринемия.

  1. Влияние глюкокортикоидов на водно – электролитный обмен:

Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия.

Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи  природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей – полусинтетическим (преднизонупреднизолонуметилпреднизолону). У фторированных препаратов – триамцинолона,дексаметазона и бетаметазона – минералокортикоидная активность отсутствует.

Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия.

Сердечно-сосудистая система

Глюкокортикоиды ослабляют процессы захвата катехаламинов клетками ткани, этим повышают их концентрацию в крови, повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда.

Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА ВОСПАЛЕНИЕ

ГК оказывают мощный противовоспалительный эффект  (подавляют все 3 фазы воспаления). В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы.

  1. Угнетение альтерации в первую очередь связано со стабилизацией

лизосомальных мембран. Глюкокортикоиды стабилизируют мембраны клеток и лизосом (мембраностабилизирующий эффект), ограничивая тем самым выход из них ферментов и, в результате, повреждение тканей (при воспалении, гипоксии, шоке, ожогах). Глюкокортикоиды способствуют поддержанию целостности клеточной мембраны даже в присутствии токсинов, что снижает отечность клеток.

  1. Угнетение экссудативных процессов связано с
  • угнетением фермента фосфолипазы 2, которая активируется при повреждении клеток и способствует синтезу из фосфолипидов арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь, является предшественником простагландинов и лейкотриенов;
  • понижение синтеза медиаторов воспаления и стабилизация мембран тучных клеток (понижает выделение гистамина, серотонина и других медиаторов воспаления) приводит к нормализации капиллярной проницаемости, угнетению миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и снижению их фагоцитарной активности;
  • стабилизация мембран лизосом и тучных клеток связана с подавлением активности гиалуронидазы, которая вызывает деполяризацию гиалуроновой кислоты.
  • уменьшение экссудации связывают также с повышением чувствительности адренорецепторов к катехоламинам (повышается тонус сосудов).
  • Подавление пролиферации связано с антианаболическим действием, понижением концентрации медиаторов воспаления, понижением образования макроэргов угнетается образование фибробластов, синтез коллагена.

Иммунодепрессивные и противоаллергические действия

Определяется несколькими  факторами: снижением количества циркулирующих базофилов, приводящим к уменьшению  выделения медиаторов аллергических реакции  немедленного типа, прямым ингибированием синтеза и секреции медиаторов аллергических реакций типа вследствие повышения содержания внутриклеточного ц-АМФ и уменьшения цГМФ (участвует в синтезе гистамина). ГКС препятствуют влиянию медиаторов аллергии на эффекторные клетки.

Глюкокортикоиды вызывают как абсолютную, так и относительную Т-лимфоцитопению, то есть угнетают клеточный иммунитет, за счет уменьшения пристеночного пула лейкоцитов.

ГК снижают активность компонентов системы комплемента, нарушают взаимодействие и с тучными клетками, макрофагами, т.к. блокируют выделение из них биологически активных веществ. Угнетают реакцию АГ-АГ, нарушают синтез АТ.

Кроме того, глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам (пермиссивный эффект).

В последние годы выявлена способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и макрофагами имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку так называемых “провоспалительных” цитокинов (интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), которые участвуют в механизмах иммунного ответа, влияя, в частности, на Т-клеточное распознавание антигенов. Этим цитокинам отводят большую роль в патогенезе ревматических заболеваний, бактериального менингита.

 Противошоковое действие

ГК увеличивают чувствительность рецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина II, снижает сосудистую проницаемость, вызывают задержку натрия и воды.

Антитоксическое действие

ГК повышают устойчивость организма к повреждающему действию экзогенных и эндогенных токсических агентов:

1) понижают активность фисфолипазы А2;

2) стабилизируют клеточные мембраны и препятствуют проникновению токсинов в ткани;

3) ускоряет инактивацию токсинов в печени и их выведение.

ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА СИСТЕМУ КРОВИ

Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.

При интерпретации анализа крови следует учитывать, что после приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечается снижение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Число нейтрофилов в среднем повышается на 4000/мм3 (1700-7500/мм3). Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 часов, восстановление исходного состояния – через 24 часа. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1- 4 недель.

Эндокринная система

Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении глюкокортикоидов и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием.

Кроме того, глюкокортикоиды вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоидного остеопороза.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание

При приеме внутрь глюкокортикоиды всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень.

Инъекционные формы глюкокортикоидов выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты.

Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 часа.

В то же время, ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т. д. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом – через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Нельзя вводить их внутривенно!

 Распределение, метаболизм, экскреция

В плазме глюкокортикоиды связаны с белками – транскортином и альбумином. Причем, если природные глюкокортикоиды связываются с белком на 90%, то синтетические глюкокортикоиды – на 40-60%. Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях синтетических глюкокортикоидов и их более высокая активность. При гипопротеинемии терапевтические дозы глюкокортикоидов могут оказать токсическое действие.

Глюкокортикоиды метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты – гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Фторированные глюкокортикоиды (триамцинолондексаметазонбетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения.

Все ГКС для системного применения проникают через плаценту, где гидрокортизон и преднизолон превращаются в менее активные кортизон и преднизон. Дексаметазон и бетаметазон, проникнув через плаценту, создают высокие концентрации в крови плода и могут привести к подавлению у него функции коры надпочечников, поэтому беременным при необходимости предпочтительнее назначать преднизолон, а не дексаметазон и бетаметазон.

Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.

 Показания к применению препаратов глюкокортикоидных гормонов

  1. Как средство заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности (при болезни Аддисона) в комбинации с минералокортикоидами).
  2. Как средство противовоспалительной терапии:

– при коллагенозах (диффузных заболеваниях соединительной ткани, например, ревматизм, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, системная красная волчанка).

Обычно по этому показанию глюкокортикоиды назначают в комбинации с другими средствами при самых тяжелых случаях:

– при тяжелых формах гломерулонефрита;

– при тяжелых формах гепатита;

– при заболеваниях глаз воспалительной этиологии (интерстициальный кератит, конъюнктивиты, ириты, иридоциклиты и т. д.);

– при заболеваниях кожи (воспалительные дерматозы, экзема, псориаз и др.).

  1. Как средство противоаллергической терапии:

– при бронхиальной астме;

– при аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении.

  1. С целью снижения проницаемости сосудистой стенки, мембран вообще:

– при остром отеке мозга и легких;

– при токсических и токсико-септических формах пневмоний (особенно у детей);

– токсические, токсико-септические поражения ЖКТ стафилококковой и вирусной этиологии;

– при комплексной терапии шока (любого).

  1. С целью влияния на систему крови:

– при анемиях, тромбоцитопениях;

– при лимфоидных лейкозах, лимфоме;

– для подавления реакции отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей.

При всех показаниях следует помнить о том, что глюкокортикоиды не действуют на основные пусковые механизмы развития перечисленных патологий, а только подавляют симптоматику. В этой связи глюкокортикоиды – средства паллиативной (поддерживающей) терапии.

ОСЛОЖНЕНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ

Глюкокортикоиды сравнивают с обоюдоострым мечом. С одной стороны, они являются препаратами, обладающими мощной терапевтической активностью, которые позволяют быстро добиться положительной динамики состояния пациента, например, уменьшения болей при выраженном суставном синдроме, а с другой, многочисленные нежелательные реакции (при длительном назначении у 50-80% больных) являются причиной обращения к глюкокортикоидам тогда, когда исчерпаны возможности терапии другими лекарственными средствами.

ОСЛОЖНЕНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ

Костно-мышечная система:
– миопатия
– остеопороз
– патологические переломы
– компрессионные переломы позвонков
– асептический некроз головки бедренной кости

Желудочно-кишечный тракт:
– стероидные язвы желудка и кишечника
– кровотечения, перфорации
– ээофагит
– диспепсия
– панкреатит

Кожа:
– кровоизлияния
– угри
– стрии
– истончение кожи
– атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении

Эндокринная система:
– задержка полового созревания
– угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая систма (ГГНС)

– замедление роста у детей (при применении более 1,5 лет)
– нарушение менструального цикла (вторичная аменорея)
– стероидный диабет (при длительном назначении людям с предиабетом)

Регенерация:
– нарушение заживления ран

Сердечно-сосудистая система:
– гипертензия

Центральная нервная система:
– неустойчивое настроение
– психоз
– синдром псевдоопухоли мозга

Водно-электролитный обмен:
– задержка натрия и воды
– гипокалиемия
– отеки
– гиперосмолярная кома

Глаза:
– глаукома
– задняя субкапсулярная катаракта
– экзофтальм

Иммунитет:
– “смазывание” клинической картины инфекций
– активизация туберкулеза и иных инфекций

Метаболические:
– гипергликемия
– гиперлипидемия
– повышение аппетита
– кушингоидный синдром
– отрицательный азотистый баланс

Клиническая картина гиповитаминозов:

– глюкокортикоиды ускоряют биотрансформацию витаминов  Д, А, Е, фолиевой кислоты и др.

Методы контроля нежелательных реакций

Наблюдение за динамикой массы тела.

Контроль артериального давления.

Исследование сахара крови и мочи.

Контроль электролитного состава плазмы. Для профилактики гипокалиемии, риск которой возрастает при сопутствующем применении диуретиков, назначают препараты калия.

Контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта. У больных с диспептическими явлениями для предупреждения язвообразования назначают антациды, однако их протективное действие твердо не доказано.

Контроль за состоянием костно-мышечной системы. Длительный прием глюкокортикоидов в дозе>7,5 мг/день по преднизолону ведет к развитию остеопороза длинных трубчатых костей.

Наиболее выраженные изменения отмечаются в первые 6 месяцев, причем назначение препаратов через день (альтернирующая схема) не ослабляет костных поражений. Для профилактики и лечения рекомендуются препараты кальция, витамин Д, тиазидовые диуретики с одновременным ограничением потребления натрия, бифосфонаты, половые гормоны.

Особую настороженность следует проявлять в отношении наиболее опасного осложнения – асептического некроза костей. Необходимо предупреждать больных о возможности его развития. При появлении любых “новых” болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости.

Офтальмологическое обследование. Измерение внутриглазного давления и исследование с помощью щелевой лампы для выявления катаракты.

Контроль за развитием инфекционных осложнений.

 Инфекционные осложнения терапии глюкокортикоидами

Инфекционным осложнениям (бактериальным, вирусным, грибковым, паразитарным) особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. При их развитии, помимо проведения специфической терапии, необходимо попытаться снизить дозы глюкокортикоидов или перевести больного на альтернирующую терапию.

Бактериальные инфекции возникают наиболее часто. Проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафилококки и грам(-) бактерии кишечной группы. Это надо иметь в виду при выборе эмпирической антибактериальной терапии.

Туберкулез. Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии глюкокортикоидами они должны с профилактической целью получать изониазид.

Вирусные инфекции. Применение глюкокортикоидов повышает риск диссеминации вирусных инфекций, отмечены случаи смерти от ветряной оспы и других герпетических инфекций. Поэтому при контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 часов должен получить специфический иммуноглобулин. При развитии этих инфекций следует провести лечение ацикловиром внутривенно в течение 7 дней.

Если курс терапии глюкокортикоидов превышает 2 недели, то у таких больных не рекомендуется применять живые вирусные вакцины.

 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Противопоказания для назначения глюкокортикоидов являются только относительными и должны приниматься во внимание при планировании длительной терапии.

Относительные противопоказания к назначению глкокортикоидов

Сахарный диабет (особенно опасны фторированные глюкокортикоиды)

Психические заболевания, эпилепсия

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки

Выраженный остеопороз

Тяжёлая артериальная гипертензия

Тяжёлая сердечная недостаточность

Қажетті материалды таппадың ба? Онда KazMedic авторларына тапсырыс бер

Противовоспалительные средства

error: Материал көшіруге болмайды!