Возбудители медленных вирусных инфекций

Возбудители медленных вирусных инфекций.

Возбудители медленных вирусных инфекций

1. Для медленных инфекций характерны:

– необычно продолжительный инкубационный период;

– медленно прогрессирующий характер течения процесса;

– своеобразие поражения органов и тканей;

– смертельный исход.

Медленные вирусные инфекции регистрируются у человека и животных и характеризуются хроническим течением. Медленная инфекция связана с персистенцией вируса, характеризующейся его своеобразным взаимодействием с организмом хозяина, при котором, несмотря на развитие патологического процесса, как правило, в одном органе или в одной тканевой системе имеет место многомесячный или даже многолетний инкубационный период, после которого медленно, но неуклонно развиваются симптомы заболевания, всегда заканчивающегося летально.Факторы, обусловливающие развитие медленно протекающих инфекций, окончательно не выяснены. Считают, что эти заболевания могут возникать в результате нарушения иммунологической реактивности, сопровождающейся слабой продукциейантител и выработкой антител, неспособных нейтрализовать вирус. Возможно, что дефектные вирусы, длительно персисти-рующие в организме, вызывают пролиферативные внутриклеточные процессы, приводящие к развитию медленно протекающих заболеваний у людей и животных.

Вирусный характер “медленных вирусных инфекций” подтверждают изучение и характеристика этих агентов:

способность проходить через бактериальные фильтры с диаметром от 25 до 100 нм;
неспособность размножаться на искусственных питательных средах;
воспроизведение феномена титрования (гибель зараженных особей при высокой концентрации вируса);
способность первоначально репродуцироваться в селезенке и других органах ретикулоэндотелиальной системы, а затем в мозговой ткани;
возможность адаптации к новому хозяину, нередко сопровождающаяся укорочением инкубационного периода;
генетический контроль чувствительности некоторых хозяев (например, у овец и мышей);
специфический круг хозяев для данного штамма возбудителя;
изменение патогенности и вирулентности у разных штаммов для различного круга хозяев;
возможность клонирования (селекция) штаммов из дикого типа;
возможность персистенции в культуре клеток, полученных из органов и тканей зараженного организма.

Возбудителями медленных вирусных инфекций иногда могут быть обычные вирусы (вирусы кори, краснухи и др.). Вирусы кори и краснухи могут вызывать соответственно:

подострый склерозирующий панэнцефалит;
врожденную краснуху.

Подострый склерозирующий панэнцефалит (ПСПЭ) — медленная вирусная инфекция детей и подростков, характеризующаяся поражением ЦНС и выражающаяся в медленно прогрессирующем распаде интеллекта, двигательных расстройствах, появлении ригидности и всегда заканчивающаяся летально. Вирионы кори сферической формы, имеют диаметр 150—500 нм и нуклекапсид в виде спирали. Вирус обладает гемолизирующей, гемагглютинирующей активностями. К вирусу чувствительны хомячки, африканские хорьки, менее чувствительны обезьяны и мыши. Ученые пришли к выводу о том, что при ПСПЭ большая часть вирусов кори персистирует как делецион-ный мутант.

Врожденная краснуха — медленная вирусная инфекция, характеризующаяся внутриутробным заражением плода и развитием вирусной персистенции в его тканях, обуславливающей медленно прогрессирующее поражение органов, что приводит к формированию тяжелых аномалий и пороков развития этих органов.

Вирус краснухи представляет собой сферические частицы диаметром 50-70 нм, внутри которых заключена электронно-плотная сердцевина диаметром 30 мм. Снаружи вирион покрыт редкими ворсинками с утолщениями на концах. Вирусная оболочка богата липидами.

Вирус очень чувствителен к эфиру, ацетону, этанолу, а также к ультрафиолетовым лучам, формалину. Вирус отличается относительнойтермолабильностью. Вирус краснухи кроме инфекционной обладает гемагглютинирующей, комплементсвязывающей активностью, а также способен к агрегации тромбоцитов. Вирус размножается в организме приматов и многих мелких лабораторных животных (хорьки, кролики и крысы). Следствием врожденной краснухи являетсяпрогрессирующий краснушный панэнцефалит — медленная вирусная инфекция, характеризующаяся комплексом постепенно прогрессирующих нарушений двигательной и умственной функции ЦНС и завершающаяся смертельным исходом. К медленно протекающим инфекциямотносят также:

лихорадку Ласа;
бешенство;
рассеянный склероз;
амиотрофический боковой склероз;
болезнь Паркинсона;
прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию;
прогредиетную форму клещевого энцефалита;
синдром приобретенного иммунодефицита;
лимфоцитарный хориоменингит.

Прионы

Приомны (от англ. proteinaceous infectious particles — белковые заразные частицы) — особый класс инфекционных агентов, чисто белковых, не содержащих нуклеиновых кислот, вызывающих тяжёлые заболевания центральной нервной системы у человека и ряда высших животных (так называемые «медленные инфекции»).

Прионный белок, обладающий аномальной трёхмерной структурой, способен прямо катализировать структурное превращение гомологичного ему нормального клеточного белка в себе подобный (прионный), присоединяясь к белку-мишени и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом б-спиралей белка в в-слои.

История

Открытие прионов тесно связано с историей открытия и становления учения о медленных инфекциях, когда в 1954 г. Б. Сигурдссон (Швеция) изложил результаты своих многолетних исследований массовых заболеваний среди овец, завезенных в 1933 г. из Германии на о. Исландия для развития каракулеводства. Несмотря на явные клинические различия и неодинаковую локализацию повреждений органов и тканей, шведский ученый сумел обнаружить среди изученных им заболеваний принципиальное сходство, которое в современном виде может быть суммировано в виде четырех главных признаков, отличающих медленные инфекции:

– необычно продолжительный (месяцы и годы) инкубационный период;

– медленно прогрессирующий характер течения;

– необычность поражения органов и тканей;

– неизбежность смертельного исхода.

Пути переноса причинного фактора болезни, механизмы проникновения прионов в организм и патогенез заболевания изучены пока недостаточно.

В 1997 г. американскому врачу Стенли Прузинеру была присуждена Нобелевская премия за изучение прионов.Этиология

Человек может заразиться прионами, содержащимися в пище, так как они не разрушаются ферментами пищеварительного тракта. Беспрепятственно проникая через стенку тонкого кишечника, они в конечном итоге попадают в центральную нервную систему. Так переносится новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD), которой люди заражаются после употребления в пищу говядины, содержащей нервную ткань из голов скота, больных бычьей губчатой энцефалопатией (BSE, коровье бешенство).

Прионы могут проникать в тело и парентеральным путем. Были описаны случаи заражения при внутримышечном введении препаратов, изготовленных из человеческих гипофизов (главным образом гормоны роста для лечения карликовости), а также заражение мозга инструментами при нейрохирургических операциях, поскольку прионы устойчивы к применяемым в настоящее время термическим и химическим методам стерилизации. Эта форма болезни Крейтцфельдта-Якоба обозначается как ятрогенная (1CJD).

При определённых, неизвестных условиях, в организме человека может произойти спонтанная трансформация прионного белка в прион. Так возникает так называемая спорадическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (sCJD), впервые описанная в 1920 г. независимо друг от друга Гансом Герхардом Крейтцфельдтом и Альфонсом Марией Якобом. Предполагается, что спонтанное возникновение этой болезни связано с фактом, что в норме в человеческом теле постоянно возникает небольшое количество прионов, которые эффективно ликвидируются клеточным Аппаратом Гольджи. Нарушение этой способности «самоочищения» клеток может привести к повышению уровня прионов выше допустимой границы нормы и к их дальнейшему неконтролируемому распространению. Причиной возникновения спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба согласно этой теории является нарушение функции Аппарата Гольджи в клетках.

Особую группу прионовых заболеваний представляют собой наследственные (врожденные) болезни, вызванные мутацией гена прионового белка, который делает возникший прионовый белок более подверженным спонтанному изменению пространственной конфигурации и превращения их в прионы. К этой группе наследственных заболеваний относится и наследственная форма болезни Крейтцфельдта-Якоба (fCJD), которая наблюдается в ряде стран мира.

При прионовой патологии наивысшая концентрация прионов обнаружена в нервной ткани заражённых людей. Значительное количество прионов встречается в лимфатической ткани. Наличие прионов в биологических жидкостях, включая слюну, пока не было однозначно подтверждено. Если представление о постоянном возникновении небольшого количества прионов верно, то можно предположить, что новые, более чувствительные методы диагностики откроют это количество прионов, разбросанное по различным тканям. В данном случае, однако, речь пойдёт о «физиологическом» уровне прионов, которые не представляют собой никакой угрозы для человека.

Пути заражения

Очень мало известно о молекулярном характере прионов, вызывающих заболевания. Заражение могут вызвать примерно 100 000 молекул, которые в большинстве случаев образуют большие скопления. Значение агрегации отдельных молекул в ассоциации для вирулентности прионов — устойчивость к действию ферментов, расщепляющих белки, ставшие ненужными. Нельзя исключить, что вирулентными являются и отдельные молекулы прионов. Из некоторых экспериментов следует, что для возникновения прионов в ткани достаточно лишь временного контакта ткани с материалом, содержащим прионы, и нет необходимости, чтобы прионы были навсегда внесены в организм. Этот риск является актуальным, например, в связи с использованием хирургических инструментов, заражённых прионами. Процесс трансформации «здоровых» прионовых белков в прионы может быть инициирован простым контактом здоровых тканей с прионами, зафиксированными на хирургическом инструменте.

Ход болезни и распространение прионов по организму зависит от типа приона. Прионы отличаются составом аминокислот, характерных для данного вида, определяемых видовым геном прионового белка, а также так называемыми посттрансляционными модификациями или степенью гликозилирования базовой белковой цепочки. Посттрансляционная модификация значительно влияет на характеристики прионов и именно ей приписывают разницу между так называемыми прионовыми родами. В случае нового варианта (nvCJD) был пока что описан лишь один вид приона, сходный с прионами скота, заражённого бычьей губчатой энцефалопатией. Поэтому течение заболевания у человека и животных, заражённых новым вариантам, практически одинаково. У прочих видов живых существ, однако, известно много прионовых родов. У овец были описаны примерно два десятка таких родов, которые не вирулентны для человека. Течение овечьего прионового заболевания в зависимости от рода прионов значительно отличается — от очень быстрого, с практически внезапной гибелью, до медленного, затяжного.

Нетипичные случаи клинического течения нового варианта у скота, заражённого бычьей губчатой энцефалопатией, которые имели место в Японии и Италии, наводят на мысль о существовании большего количества родов бычьих прионов. Если бы этот род бычьих прионов попал в организм человека, следовало бы ожидать возникновение нового варианта с симптомами и клиническим течением, отличными от известных случаев.

У пациентов, больных болезнью Крейтцфельдта-Якоба, прионы распространяются в нервной системе, тканях глаза и лимфатических тканям, включая миндалины, селезенку, а также в слепой кишке. Наибольшее количество прионов находится в нервной системе, а наименьшее — в лимфатической ткани.

Пока что не был зарегистрирован ни один случай переноса нового варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD) при медицинском вмешательстве, что является, разумеется, хорошей новостью. С другой стороны, специалисты предупреждают о преувеличенном оптимизме, прежде всего в условиях Великобритании, так как инкубационный период может быть достаточно долгим (от 5-8 месяцев до 10-15 лет).

Прионы и медицинские инструменты

Прионы очень стойки к обычным методам дезинфекции. Ионизирующее, ультрафиолетовое или микроволновое излучение на них практически не действует. Дезинфекционные средства, обычно используемые в медицинской практике, действуют на них лишь в очень ограниченной мере. Надёжно их ликвидируют дезинфицирующие реактивы — сильные окислители, разрушающе действующие на белки. Другое затруднение представляет собой стойкость прионов к высоким температурам. Даже при автоклавировании при 134 °C в течение 18 минут невозможно достичь полного разрушения прионов, и прионы «выживают» в форме, способной вызвать заражение. Стойкость к высоким температурам ещё более возрастает, если прионы засохнут на поверхности металла или стекла или если образцы перед автоклавированием были подвергнуты действию формальдегида.

В Великобритании, где новый вариант является очень серьёзной проблемой, по этим причинам уже используются одноразовые хирургические инструменты для тонзиллэктомии. В будущем напрашивается альтернативное решение: создания новых инструментов, с учётом повышенных требований к очистке и обеззараживанию. Одноразовое использование инструментов согласно принципам ВОЗ требуется в случае стоматологического обслуживания пациентов с диагностированным прионным заболеванием или в случае подозрения на него.

Намного более сложным решением этой проблемы является лечение пациентов группы риска. К ним относятся пациенты, которые подверглись операциям, при которых была использована потенциально заражённая твёрдая мозговая оболочка, или пациенты из семей с наследственной формой болезни Крейтцфельдта-Якоба. ВОЗ в этом случае не требует никаких специальных мер. Британский Консультационный научный комитет по губчатой энцефалопатии в своём решении в 1998 года счёл возможным ограничиться более тщательной очисткой и обеззараживанием инструментов, в сочетании с более длительным автоклавированием.

Прионные заболевания человека

Наиболее известные прионные инфекции, связанные с поражением головного мозга:

болезнь Кройтцфельдта — Якоба (Creutzfeldt-Jakob disease);
фатальная семейная бессонница (Fatal Familial Insomnia);
болезнь Куру (Kuru), связана с ритуальным каннибализмом народности Форе в восточной части Новой Гвинеи;
синдром Герстманна — Штройслера — Шейнкера (Gerstmann-Strдussler-Scheinker disease).

Потенциальная опасность для человека

Несмотря на незначительное количество явных случаев прионных заболеваний у людей, многие специалисты считают, что имеется высокая степень опасности «медленных» инфекций для человека.

прион заболевание инфекция

Имеются данные, что источником распространения могут быть стоматологические процедуры, связанные с попаданием прионов в кровяное русло.

Под подозрение попал также лецитин животного происхождения, что вызвало сокращение применения его в фармакологической промышленности, и вытеснение растительным (в основном, соевым) лецитином.