ОНТОГЕНЕЗ

ОНТОГЕНЕЗ(индивидуальное развитие),процесс развития организма с момента зарождения до конца жизни. Характеризуется тесно взаимосвязанными количественными (рост) и качественными (дифференцировка) преобразованиями, строго определёнными для каждого периода развития. Термин «онтогенез» введён нем. биологом Э. Геккелем в 1866 г. У различных представителей животного мира онтогенез протекает своеобразно. Для некоторых из них (напр., насекомых) характерно личиночное развитие с последующимметаморфозом. У яйцекладущих животных большая часть онтогенеза проходит в яйцах, откладываемых во внешнюю среду. Человеку и плацентарным животным свойственно внутриутробное развитие. В этом случае в онтогенезе выделяют 3 периода – проэмбриональный, эмбриональный (внутриутробный) и постэмбриональный. В проэмбриональном периоде развиваются и формируются женские и мужские половые клетки – гаметы, которые при слиянии образуют оплодотворённое яйцо (зиготу).
Эмбриональное развитие, или зародышевое развитие, включает стадии зародыша и плода. После родов начинается постэмбриональный период, продолжающийся всю жизнь и заканчивающийся смертью.
Постэмбриональный онтогенез человека делится на возрастные периоды (см. Возраст), каждый из которых характеризуется различными анатомическими и физиологическими изменениями в организме. Наиболее уязвимые, критические периоды онтогенеза – пубертатный (период полового созревания) и климактерический (период угасания половой функции). Изучение генетической программы онтогенеза помогает выявлять причины возникновения многих болезней и разрабатывать новые методы их лечения.

Дифференциальная активность генов

Эмбриональный морфогенез осуществляется при взаимодействии генотипа зародыша и организма матери и связан с процессами размножения, роста, дифференцировки, миграции и отмирания клеток. Эти процессы контролируются сложными взаимодействиями генетических, эпигеномных и внешних факторов, определяющих в конечном итоге временную и пространственную последовательность экспрессии (включения и выключения) блоков генов и тем самым дифференцировку клеток и морфогенез. Нарушение в процессе эмбриогенеза любого из вышеперечисленных механизмов вызывает отклонение от нормального развития, что может реализоваться во врожденном пороке.

Дифференцировка, то есть образование разнородных клеток, тканей и органов из однородного эмбрионального зачатка, происходит последовательно в течение всего эмбриогенеза. Основной механизм специализации клеток — дифференциальная активность генов, в результате которой в разные фазы эмбриогенеза синтезируются специфические для каждой стадии ферменты, которые в основном и обеспечивают специализацию клеток. Если нарушается механизм включения и выключения отдельных блоков генов, это приводит к развитию различных пороков,

Провизорные органы(нем. provisorisch — предварительный, временный) — временные органы зародышей и личинок многоклеточных животных, функционирующие только в эмбриональный или личиночный период развития. Могут выполнять функции, специфические для зародыша или личинки, или основные функции организма до формирования аналогичных дефинитивных (окончательных) органов, свойственных для взрослого организма.

Примеры провизорных органов: хорион, амнион, желточный мешок, аллантоис и серозная оболочка и другие.

Амнион — временный орган, обеспечивающий водную среду для развития зародыша. В эмбриогенезе человека он появляется на второй стадии гаструляции сначала как небольшой пузырек, дном которого является первичная эктодерма (эпибласт) зародыша

Амниотическая оболочка образует стенку резервуара, заполненного амниотической жидкостью, в которой находится плод.

Основная функция амниотической оболочки — выработка околоплодных вод, обеспечивающих среду для развивающегося организма и предохраняющих его от механического повреждения. Эпителий амниона, обращенный в его полость, не только выделяет околоплодные воды, но и принимает участие в обратном всасывании их. В амниотической жидкости поддерживаются до конца беременности необходимый состав и концентрация солей. Амнион выполняет также защитную функцию, предупреждая попадание в плод вредоносных агентов.

Желточный мешок — орган, депонирующий питательные вещества (желток), необходимые для развития зародыша. У человека он образован внезародышевой энтодермой и внезародышевой мезодермой (мезенхимой). Желточный мешок является первым органом, в стенке которого развиваются кровяные островки, формирующие первые клетки крови и первые кровеносные сосуды, обеспечивающие у плода перенос кислорода и питательных веществ.

Аллантоис – небольшой отросток в отделе зародыша, врастающий в амниотическую ножку. Он является производным желточного мешка и состоит из внезародышевой энтодермы и висцерального листка мезодермы. У человека аллантоис не достигает значительного развития, но его роль в обеспечении питания и дыхания зародыша все же велика, так как по нему к хориону растут сосуды, располагающиеся в пупочном канатике.

Пупочный канатик – представляет собой упругий тяж, соединяющий зародыш (плод) с плацентой.

Хорион, или ворсинчатая оболочка, развивается из трофобласта и внезародышевой мезодермы. Трофобласт представлен слоем клеток, образующих первичные ворсинки. Они выделяют протеолитические ферменты, с помощью которых разрушается слизистая оболочка матки и осуществляется имплантация. (плод можно сравнить с паразитом)

Дальнейшее развития хориона связано с двумя процессами — разрушением слизистой оболочки матки вследствие протеолитической активности наружного слоя и развитием плаценты.

Плацента (детское место) человека относится к типу дискоидальных гемохориальных ворсинчатых плацент. Плацента обеспечивает связь плода с материнским организмом, создает барьер между кровью матери и плода.

Функции плаценты: дыхательная; транспорт питательных веществ, воды, электролитов; выделительная; эндокринная; участие в сокращении миометрия.

Критические периоды развития человека

В процессе онтогенеза существуют периоды повышенной чувствительности организма к повреждающему воздействию факторов внешней среды. Эти периоды получили название критических периодов развития. Впервые понятие критических периодов развития было сформулировано австралийским врачом Норманом Грегом в 1944 г. Значительный вклад в разработку положений теории критических периодов сделал российский эмбриолог П. Г. Светлов.
Почвой для возникновения критических периодов является переход организма зародыша от одного морфофункционального этапа к следующему, качественно отличного от предыдущего. Качественная перестройка организма при этом сопровождается пролиферацией, детерминации и дифференциацией клеток, что является его составляющими. Такими периодами повышенной чувствительности прогенезе является мейоз (стадия созревания половых клеток), а также процесс оплодотворения. В пренатальном онтогенезе до критических периодов относят имплантацию (6-8 сутки), плацентации и развитие осевых зачатков органов (3-8-я неделя), период усиленного развития головного мозга (15-20-я неделя), период формирования основных функциональных систем организма (20-24-я неделя), а также процесс родов. В постнатальном онтогенезе в критических периодов развития принадлежит период новорожденности (первый год жизни ребенка), период полового созревания (11-16 лет).
Повреждающее действие на организм, особенно в критические периоды его развития, могут осуществлять химические вещества (в том числе лекарственные средства), ионизирующее излучение (в том числе рентгеновское с диагностической целью), гипоксия, голодание, наркотические средства (в том числе никотин и алкоголь) , вирусы, бактерии. Химические вещества, которые могут проходить через гемоплацентарний барьер, особенно опасны в первые месяцы беременности, поскольку они обладают способностью накапливаться в тканях и органах зародыша. В таком случае значительно возрастает вероятность их повреждающего действия.

Тератогенез– возникновение пороков развития под влиянием факторов внешней среды (тератогенных факторов) или в результате наследственных болезней.

Известно, что распространенность самопроизвольных абортов составляет 15-20% общего числа беременностей, 3-5% новорожденных имеют пороки развития, еще у 15% детей пороки развития выявляют в возрасте 5-10 лет.

Тератогенные факторы включают лекарственные средства, наркотики и многие другие вещества.

Выделяют следующие особенности влияния тератогенных факторов.

Действие тератогенных факторов имеет дозозависимый характер. У разных биологических видов дозозависимость тератогенного действия может различаться.
Для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия. Обычно она на 1-3 порядка ниже летальной.
Различия тератогенного действия у различных биологических видов, а также у разных представителей одного и того же вида связаны с особенностями всасывания, метаболизма, способности вещества распространяться в организме и проникать через плаценту.
Чувствительность к разным тератогенным факторам в течение внутриутробного развития может меняться. Выделяют следующие периоды внутриутробного развития человека.
- Начальный период внутриутробного развития длится с момента оплодотворения до имплантации бластоцисты. Бластоциста представляет собой скопление клеток – бластомеров. Отличительная черта начального периода – большие компенсаторно-приспособительные возможности развивающегося зародыша. При повреждении большого числа клеток зародыш погибает, а при повреждении отдельных бластомеров – дальнейший цикл развития не нарушается (принцип “все или ничего”).
- Второй период внутриутробного развития – эмбриональный (18-60-е сутки после оплодотворения). В это время, когда зародыш наиболее чувствителен к тератогенным факторам, формируются грубые пороки развития. После 36-х суток внутриутробного развития грубые пороки развития (за исключением пороков твердого неба, мочевых путей и половых органов) формируются редко.
- Третий период – плодный. Пороки развития для этого периода не характерны. Под влиянием факторов внешней среды происходит торможение роста и гибель клеток плода, что в дальнейшем проявляется недоразвитием или функциональной незрелостью органов.
В случаях, когда тератогенное действие оказывают возбудители инфекций, пороговую дозу и дозозависимый характер действия тератогенного фактора оценить не удается.

Тератогенные факторы распространены достаточно широко. Исследования показали, что в течение беременности каждая женщина принимает в среднем 3,8 наименования каких-либо лекарственных средств. 10-20 % беременных в США употребляют наркотики. Кроме того, беременные в быту и на работе нередко контактируют с разными вредными веществами.

Тератогенным считается химический, физический или биологический фактор, отвечающий следующим критериям.

Доказана связь между действием фактора и формированием порока развития.
Эпидемиологические данные подтверждают эту связь.
Действие повреждающего фактора совпадает с критическим периодами внутриутробного развития.
При редком воздействии повреждающего фактора характерные пороки развития формируются редко.

Основные группы тератогенных факторов.

Лекарственные средства и химические вещества.
Ионизирующее излучение.
Инфекции.
Метаболические нарушения и вредные привычки у беременной.

Основные тератогенные факторы

Инфекции

Цитомегаловирусная инфекция
Герпес (вирусы простого герпеса типа 1 и 2)
Инфекционная эритема (парвовирусная инфекция)
Краснуха
Сифилис
Токсоплазмоз
Венесуэльский лошадиный энцефалит
Инфекции, вызванные вирусом varicella-zoster

Ионизирующее излучение

Радиоактивные осадки
Лечение радиоактивным йодом
Лучевая терапия

Метаболические нарушения и вредные привычки у беременной

Алкоголизм
Кокаинизм
Вдыхание толуола
Курение
Эндемический зоб
Дефицит фолиевой кислоты
Длительная гипертермия
Фенилкетонурия
Андрогенсекретирующие опухоли
Декомпенсированный сахарный диабет
Лекарственные средства
Метотрексат
Андрогены
Бусульфан

7 . Пороки развития

В зависимости от причины все врожденные пороки развития делят на наследственные, экзогенные (средовые) и мультифакториальные.

Наследственными называют пороки, вызванные изменением генов или хромосом в гаметах родителей, в результате чего зигота с самого возникновения несет генную, хромосомную или геномную мутацию. Генетические факторы начинают проявляться в процессе онтогенеза последовательно, путем нарушения биохимических, субклеточных, клеточных, тканевых, органных и организменных процессов. Время проявления нарушений в онтогенезе может зависеть от времени вступления в активное состояние соответствующего мутированного гена, группы генов или хромосом. Последствия генетических нарушений зависят также от масштаба и времени проявления нарушений.

Экзогенными называют пороки, возникшие под влиянием тератогенных факторов (лекарственные препараты, пищевые добавки, вирусы, промышленные яды, алкоголь, табачный дым и др.), т.е. факторов внешней среды, которые, действуя во время эмбриогенеза, нарушают развитие тканей и органов.

Поскольку средовые экзогенные факторы в конечном итоге оказывают влияние на биохимические, субклеточные и клеточные процессы, механизмы возникновения врожденных пороков развития при их действии такие же, как при генетических причинах. В результате фенотипическое проявление экзогенных и генетических пороков бывает весьма сходным, что обозначается термином фенокопия. Для выявления истинных причин возникновения пороков в каждом конкретном случае следует привлекать множество различных подходов и критериев.

Мультифакториальными называют пороки, которые развиваются под влиянием как экзогенных, так и генетических факторов. Вероятно, скорее всего бывает так, что экзогенные факторы нарушают наследственный аппарат в клетках развивающегося организма, а это приводит по цепочке ген — фермент — признак к фенокопиям. Кроме того, к этой группе относят все пороки развития, в отношении которых четко не выявлены генетические или средовые причины.

Стволовые клетки, применение в медицине.

Стволовые клетки – это уникальные клеточные популяции, способные к самовозобновлению и дифференцировке в различные клеточные типы. В отличие от других клеток организма, выполняющих строго определенные функции, СК остаются недифференцированными и обладают возможностью в ходе развития дифференцироваться в специализированные клетки. Из стволовой клетки могут возникнуть кожные, нервные, клетки крови и др.

СК обладают несколькими уникальными свойствами:

Они неспециализированы – т. е. не имеют тканеспецифичных структур, позволяющих выполнять специализированные функции;
Способны к пролиферации т. е. к длительному размножению и продукции большого числа клеток;
Способны к дифференцировке – процессу специализации клеток;
Способны к асимметричному делению, т. е. из каждой стволовой клетки при митозе образуются две дочерние, одна из которых идентична родительской и остается стволовой, другая дифференцируется в специализированные клетки.
Путем миграции к зоне повреждения СК способствуют регенерации.

Стволовые клетки могут быть использованы для получения или тканей или целых органов, специально адаптированных под будущих реципиентов. Заместительная клеточная терапия при болезнях Альцгеймера и Паркинсона, также как при многих формах паралича и ранее неизлечимых аутоиммунных заболеваниях – это наиболее актуальные направления исследований. Трансплантация стволовых клеток крови является альтернативой трансплантации костного мозга и в ряде случаев имеет перед ней преимущества (например, аутотрансплантация при химиотерапии или радиационном поражении).

9. Генетика: основные термины и понятия

Генетика(от греч. “генезис” – происхождение) – наука о закономерностях наследственности и изменчивости организмов.
Ген(от греч. “генос”-рождение)-участок молекулы ДНК, отвечающий за один признак, т. е. за структуру определенной молекулы белка.
Альтернативные признаки –взаимоисключающие, контрастные признаки (окраска семян гороха желтая и зеленая).
Гомологичные хромосомы(от греч. “гомос” – одинаковый) – парные хромосомы, одинаковые по форме, размерам, набору генов. В диплоидной клетке набор хромосом всегда парный:
одна хромосома из пары материнского происхождения, другая – отцовского.
Локус –участок хромосомы, в котором расположен ген.
Аллельные гены –гены, расположенные в одних и тех же локусах гомологичных хромосом. Контролируют развитие альтернативных признаков (доминантных и рецессивных – желтая и зеленая окраска семян гороха).
Генотип –совокупность наследственных признаков организма, полученных от родителей,- наследственная программа развития.
Фенотип –совокупность признаков и свойств организма, проявляющаяся при взаимодействии генотипа со средой обитания.
Зигота(от греч. “зиготе” – спаренная) – клетка, образующаяся при слиянии двух гамет (половых клеток) – женской (яйцеклетки) и мужской (сперматозоида). Содержит диплоидный (двойной) набор хромосом.
Гомозигота(от греч. “гомос” – одинаковый и зигота) зигота, имеющая одинаковые аллели данного гена (оба доминантные АА или оба рецессивные аа). Гомозиготная особь в потомстве не дает расщепления.
Гетерозигота(от греч. “гетерос” – другой и зигота) – зигота, имеющая два разных аллеля по данному гену (Аа, Вb). Гетерозиготная особь в потомстве дает расщепление по данному признаку.
Доминантный признак(от лат. “едоминас” – господствующий) – преобладающий признак, проявляющийся в потомстве у
гетерозиготных особей.
Рецессивный признак(от лат. “рецессус” – отступление) признак, который передается по наследству, но подавляется, не проявляясь у гетерозиготных потомков, полученных при скрещивании.
Гамета(от греч. “гаметес” – супруг) – половая клетка растительного или животного организма, несущая один ген из аллельной пары. Гаметы всегда несут гены в “чистом” виде, так как образуются путем мейотического деления клеток и содержат одну из пары гомологичных хромосом.
Цитоплазматическая наследственность– внеядерная наследственность, которая осуществляется с помощью молекул ДНК, расположенных в пластидах и митохондриях.
Модификация(от лат. “модификацио”-видоизменение)- ненаследственное изменение фенотипа, возникающее под влиянием факторов внешней среды в пределах нормы реакции генотипа.
Модификационная изменчивость –изменчивость фенотипа. Реакция конкретного генотипа на разные условия среды обитания.
Вариационный ряд– ряд модификационной изменчивости признака, слагающийся из отдельных значений видоизменений, расположенных в порядке увеличения или уменьшения количественного выражения признака (размеры листьев, число цветков в колосе, изменение окраски шерсти).
Вариационная кривая– графическое выражение изменчивости признака, отражающее как размах вариации, так и частоту встречаемости отдельных вариант.
Норма реакции –предел модификационной изменчивости признака, обусловленный генотипом. Пластичные признаки обладают широкой нормой реакции, непластичные- узкой.
Мутация(от лат. “мутацио” – изменение, перемена) – наследственное изменение генотипа. Мутации бывают: генные, хромосомные, генеративные (у гамет), внеядерные (цитоплазматиче-ские) и т. д.
Мутагенный фактор –фактор, вызывающий мутацию. Существуют естественные (природные) и искусственные (вызванные человеком) мутагенные факторы.
Моногибридное скрещивание-скрещивание форм, отличающихся друг от друга по одной паре альтернативных признаков.
Дигибридное скрещивание-скрещиваниеформ, отличающихся друг от друга по двум парам альтернативных признаков.
Анализирующее скрещивание-скрещивание испытуемого организма с другим, являющимся по данному признаку рецессивной гомозиготой, что позволяет установить генотип испытуемого. Применяется в селекции растений и животных.
Сцепленное наследование– совместное наследование генов, локализованных в одной хромосоме; гены образуют группы сцепления.
Кроссинговср (перекрест) –взаимный обмен гомологичными участками гомологичных хромосом при их конъюгации (в профазе I мейоза I), приводящий к перегруппировке исходных комбинаций генов.
Пол организмов –совокупность морфологических и физиологических особенностей, которые определяются в момент оплодотворения сперматозоидом яйцеклетки и зависят от половых хромосом, которые несет сперматозоид.
Половые хромосомы –хромосомы, по которым мужской пол отличается от женского. Половые хромосомы женского организма все одинаковы (XX) и определяют женский пол. Половые хромосомы мужсквго организма разные(XY): X определяет женский
пол, Y-мужской пол. Поскольку все сперматозоиды образуются путем мейотического деления клеток, половина их несет Х-хро-мосомы, а половина – У-хромосомы. Вероятность получения мужского и женского пола одинакова,
Генетика популяций –раздел генетики, изучающий генотипический состав популяций. Это позволяет рассчитывать частоту мутантных генов, вероятность встречаемости их в гомо- и гетерозиготном состоянии, а также следить за накоплением в популяциях вредных и полезных мутаций.

НАСЛЕДОВАНИЕ ГРУППЫ КРОВИ

Наследование группы крови контролируется аутосомным геном. Локус этого гена обозначают буквой I, а три его аллеля буквами А, В и 0. Аллели А и В доминантны в одинаковой степени, а аллель 0 рецессивен по отношению к ним обоим. В итоге существует четыре группы крови. Им соответствуют следующие сочетания аллелей и формируются следующие генотипы:
Первая группа крови (I) – 00
Вторая группа крови (II) – АА ; А0
Третья группа крови (III) – ВВ ; В0
Четвертая группа крови (IV) – АВ

Фенотип А (II) может быть у человека, унаследовавшего от родителей или два гена А (АА), или гены А и 0 (А0). Соответственно фенотип В (III) — при наследовании или двух генов В (ВВ), или В и 0 (В0). Фенотип 0 (I) проявляется при наследовании двух генов 0. Таким образом, если оба родителя имеют II группу крови (генотипы A0 и А0), кто-то из их детей может иметь первую группу (генотип 00). Если у одного из родителей группа крови A (II) с возможным генотипом АА и А0, а у другого B (III) с возможным генотипом BB или В0 — дети могут иметь группы крови 0 (I), А (II), B (III) или АВ (IV).

У родителя с группой крови I(0) не может быть ребёнка с группой крови IV(AB), вне зависимости от группы крови второго родителя.

У родителя с группой крови IV(AB) не может быть ребёнка с группой крови I(0), вне зависимости от группы крови второго родителя. Исключения возможны в крайне редких случаях, при подавлении А и В генов h-геном (вероятно подавление другими генами) так называемый Бомбейский феномен.

Наиболее непредсказуемо наследование ребёнком группы крови при союзе родителей со II и III группами. Их дети могут иметь любую из четырёх групп крови.^[37]

Приведённые в таблице вероятностные проценты наследования группы крови берутся из элементарного комбинаторного расчета.

Резус-фактор наследуется по рецессивно-доминантному типу наследования. Положительный резус — доминантный признак, отрицательный — рецессивный. Фенотип Rh+ проявляется как при гомозиготном, так и при гетерозиготном генотипе (++ или ±), фенотип Rh- проявляется только при гомозиготном генотипе (только –).

У пары Rh- и Rh- могут быть дети только Rh-. У пары Rh+ и Rh-, а также у пары Rh+ и Rh+ могут быть дети как Rh+, так и Rh-, либо только Rh+, в зависимости от генотипа родителей Rh+.

Типы моногенного наследования

1.Аутосомно-доминантный тип наследования: болезнь Гентингтона, ахондроплазия (хондродистрофия) и нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена).
а. При достаточном числе потомков признак обнаруживается в каждом поколении
б. Редкий признак наследуется примерно половиной детей
в. Потомки мужского и женского пола наследуют этот признак одинаково
г. Оба родителя в равной мере передают этот признак детям

2.Аутосомно-рецессивный тип наследования: Тея—Сакса, муковисцидоз
а. Признак может передаваться через поколение даже при достаточном числе потомков
б. Признак может проявиться у детей в отсутствие его у родителей. Обнаруживается тогда в 25% случаев у детей
в. Признак наследуется всеми детьми, если оба родителя больны
г. Признак в 50% развивается у детей, если один из родителей болен
д. Потомки мужского и женского пола наследуют этот признак одинаково

3.Наследование сцепленное с Х хромосомой, если ген, контролирующий проявления признака, – рецессивный: гемофилии A и B, а также миопатия Дюшенна. Сцепленное с X-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям, наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный рахит) и недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы.

1) Болеют преимущественно мужчины.

2) При рецессивном типе наследования все сыновья больного здоровы. У дочерей заболевание не проявляется (гетерозиготное носительство), однако риск заболевания их сыновей составляет 50%.

3) При доминантном типе наследования все сыновья больного здоровы, все дочери — больны. Риск заболевания детей, родившихся у дочерей больного, составляет 50% независимо от пола.

4.Наследование сцепленное с У хромосомой:
а. Страдают только сыновья, в каждом поколении проявляется, если отец болен. Гипертрихоз ушной раковины (волосатые уши)

Митохондриальный тип наследования. Цитоплазматический тип наследования Митохондриальный или цитоплазматический тип наследования называют еще материнским. Известно, что около 5% ДНК находятся в митохондриях – важнейших органеллах цитоплазмы клетки, являющихся своего рода энергетической системой и центром клеточного дыхания. Мужские половые клетки (сперматозоиды), хотя и содержат очень небольшое количество митохондрий, обеспечивающих их подвижность, но не передают их потомству. Поэтому все митохондрии плода, независимо от его пола имеют материнское происхождение. Таким образом, женщина передает свой генетический материал не только через хромосомы, но и с цитоплазматической митохондриальной ДНК (мтДНК), причем с равной вероятностью как мальчикам, так и девочкам. В мтДНК, состоящей из 16569 нуклеотидов, содержится более 20 генов тРНК, 2 гена рРНК и 13 генов, кодирующих различные субъединицы комплексов окислительного фосфорилирования. Заметим, что 56 субъединиц этих комплексов кодируются ядерными генами.

Синдром Лея, Вольфа-Паркинсона-Уайта, диабет, синдром MELAS

Неклассическое наследование

Однородительская дисомия — переход к потомку пары гомологичных хромосом от одного из родителей. С однородительской дисомией, возможно, связана передача гемофилии A от отца сыну. Пока не ясно, следует ли считать однородительскую дисомию особым случаем мозаицизма или это отдельная хромосомная аномалия.

К мультифакториальным болезням(болезням с наследственной предрасположенностью) относится самая большая группа болезней – язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, сахарный диабет, шизофрения, эпилепсия и др. Их иногда обозначают многофакторными или полигемпыми болезнями. Мультифакториальные болезни имеют сложный характер наследования.

Полигенное наследование не подчиняется законам Менделя и не соответствует классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с X-хромосомой.

Признак (заболевание) контролируется сразу несколькими генами. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов.
К полигенным болезням относятся расщелина губы (изолированная или с расщелиной неба), изолированная расщелина неба, врожденный вывих бедра, стеноз привратника, дефекты нервной трубки (анэнцефалия, позвоночная расщелина), врожденные пороки сердца.
Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей.
Генетический риск значительно снижается с уменьшением степени родства.
Генетический риск полигенных болезней оценивают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко бывает сложно.
Наследственные болезни человека

В 90-х годах XX в. предложена рабочая классификация наследственных болезней человека, включающая:

1) синдромы, обусловленные хромосомными аномалиями (хромосомные болезни);

2) болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные или менделевские болезни);

3) мультифакториальные заболевания (МФЗ) как результат взаимодействия генетических и средовых факторов (болезни с наследственным предрасположением);

4) болезни с нетрадиционным типом наследования;

5) генетические болезни соматических клеток (новообразования, старение, аутоиммунные болезни).

Наследственные заболевания, болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации. С развитием генетики человека, в том числе и генетики медицинской, выяснилась наследственная природа многих заболеваний и синдромов, считавшихся ранее болезнями с неустановленной этиологией. Роль наследственных факторов подтверждается более высокой частотой ряда заболеваний в некоторых семьях по сравнению с населением в целом. Изучением Наследственные заболевания человека занимается преимущественно медицинская генетика.

Генные болезни– это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНКна уровне гена.

Причины генных патологий

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

синтез аномального белка;
выработка избыточного количества генного продукта;
отсутствие выработки первичного продукта;
выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней – 1 на 10000 – 40000 и далее – низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

Классификация

К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов,билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ.

Болезни аминокислотного обмена

Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:

фенилкетонурия– нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;
алкаптонурия– нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;
глазно-кожный альбинизм– обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.

Нарушения обмена углеводов

галактоземия– отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы;
гликогеновая болезнь – нарушение синтеза и распада гликогена.

Болезни, связанные с нарушением липидного обмена

болезнь Ниманна-Пика– снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы;
болезнь Гоше– накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы.

Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена

Хромосомные болезни, наследственные заболевания, обусловленные изменением числа или структуры хромосом. Частота Х. б. среди новорождённых детей около 1%. Многие изменения хромосом несовместимы с жизнью и являются частой причиной спонтанных абортов и мертворождений. При спонтанных абортах обнаружено около 20% эмбрионов с аномальными кариотипами (хромосомными наборами). Изменение числа хромосом происходит в результате нерасхождения их в мейозе или при делении клеток на ранней стадии развития оплодотворённого яйца (см. Митоз). Нерасхождению хромосом при первых делениях оплодотворённого яйца способствует, например, высокий возраст матери. Хромосомные аберрации обусловливаются физическими (ионизирующее излучение) и химическими (например, лекарственные препараты с мутагенным эффектом) факторами; вирусами (краснухи, вирусного гепатита, ветряной оспы и др.), антителами и различными расстройствами метаболизма.

Трисомии – это наличие в хромосомном наборе одной или нескольких лишних хромосом, что происходит в результате не расхождения хромосом при делении клетки. Наиболее часто у человека встречаются трисомии по 21-й, 13-й и 18-й паре хромосом.

Синдром Дауна – синдром трисомии 21, самой частой формы хромосомной патологии, встречающейся на каждые 750 здоровых человек.

По хромосомному набору синдром Дауна представлен простой трисомией (94 % случаев), транслокационной формой (4 %) или мозаицизмом (2 %).

При синдром Дауна 3/4 всех случаев транслокаций (перенос гена или участка хромосомы в новое, необычное положение) обусловлены неправильным созданием молекул. 1/4 случаев транслокации носят семейный характер, при этом риск появления болезни увеличивается до 15 % и зависит от того, кто из родителей несет транслокацию и какая из хромосом вовлечена.

У мальчиков и девочек болезнь встречается одинаково часто.

Дети с синдромом Дауна чаще рождаются у пожилых родителей. Если возраст матери 35 – 46 лет, то вероятность рождения больного ребенка возрастает до 4,1 %, с возрастом матери риск увеличивается.

Возможность возникновения повторного случая заболевания в семье с трисомией 21 составляет 1 – 2 %.

Внешний вид пациентов:

масса новорожденных в среднем составляет 3,2 кг;

голова округлой формы, затылок уплощенный;

лоб узкий, лицо широкое и плоское;

косой разрез глаз, вертикальные кожные складки, прикрывающие медиальный угол глазной щели;

светлые пятна на радужке, катаракта у более старших детей;

запавшая спинка носа;

недоразвитая верхняя челюсть, высокое небо, неправильный рост зубов, толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта;

маленькие, округлой формы, низко расположенные ушные раковины со свисающим завитком;

короткая шея.

Пороки внутренних органов:

наиболее типичны пороки сердца: дефекты межжелудочковой или межпредсердной перегородок, чрезмерное разрастание или нарушение роста эластических волокон соединительной ткани и др.;

распространены дефекты органов пищеварения: заращение естественных каналов двенадцатиперстной кишки, болезнь Гиршпрунга и др.;

часто встречается лейкемия;

также довольна часто снижается функция щитовидной железы;

у маленьких детей резко выражена мышечная гипотония.

С самого раннего возраста отмечается отставание в умственном развитии. Среднее значение IQ составляет 50, но чаще встречается умеренная задержка умственного развития.

Средняя продолжительность жизни при синдроме Дауна 36 лет.

Синдром Эдвардса – синдром трисомии 18, встречающейся 1 раз на 7 тыс. человек.

Дети с трисомией 18 также чаще рождаются у пожилых матерей, но взаимосвязь с возрастом матери менее выражена, чем в случаях трисомий 21 и 13: для женщин старше 45 лет риск родить больного ребенка составляет 0,7 %.

По хромосомному набору синдром Эдвардса представлен простой трисомией 18 (90 %), мозаицизмом (10 %).

У девочек встречается значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с большей жизнестойкостью женского организма.

Внешний вид:

дети рождаются со средним весом 2, 2 кг, хотя сроки беременности нормальные или даже превышают норму;

в процессе развития организма наиболее часты аномалии мозгового и лицевого черепа, мозговой череп чрезмерно длинной формы;

нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие;

глазные щели узкие и короткие;

ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко, несколько вытянуты в горизонтальной плоскости, мочка, а часто и козелок отсутствуют;

наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует;

грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка шире и короче нормальной;

в 80 % случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка), большой палец утолщен и укорочен.

Дефекты внутренних органов:

наиболее часты пороки сердца и крупных сосудов: дефект межжелудочковой перегородки, врожденное отсутствие одной створки клапанов аорты и легочной артерии;

недоразвитие мозжечка и мозолистого тела, изменения структур олив;

выраженная умственная отсталость;

снижение мышечного тонуса, переходящее в повышение со спастикой.

Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60 % умирают до 3 месяцев, 1 из 10 доживает до года, оставшиеся в живых – глубокие олигофрены.

Синдром Патау – синдром трисомии 13, встречается с частотой 1 случай на 6 тыс. человек.

Имеются два хромосомных варианта синдрома Патау: простая трисомия и робертсоновская транслокация.

75 % случаев трисомии 13 обусловлено появлением дополнительной хромосомы 13. 25 % случаев – следствие транслокации с вовлечением хромосом 13-й пары. В 3/4 таких случаев присутствует неправильное создание молекул, в 1/4 случаев имеет место наследственный характер с риском 14 %.

Между частотой возникновения синдрома Патау и возрастом матери прослеживается зависимость, хотя и менее строгая, чем в случае болезни Дауна.

При синдроме Патау наблюдаются тяжелые врожденные пороки.

Внешний вид:

дети рождаются с массой тела 2,5 кг;

умеренное уменьшение головного мозга и черепа, низкий скошенный лоб;

нарушение развития различных отделов ЦНС;

суженные глазные щели, расстояние между ними уменьшено, ненормально маленькие глаза, дефекты и помутнение роговицы;

запавшая переносица, широкое основание носа;

деформированные ушные раковины;

расщелина верхней губы и неба;

многопалость, флексорное положение кистей;

короткая шея.

Пороки внутренних органов:

у 80 % новорожденных встречаются пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др.;

фиброкистозные изменения поджелудочной железы, добавочные селезенки;

эмбриональная пупочная грыжа;

почки увеличены, имеют повышенную дольчатость и кисты в корковом слое;

пороки развития половых органов.

Для синдрома Патау характерна задержка умственного развития.

98 % больных с синдромом Патау умирают в возрасте до года, оставшиеся в живых страдают глубокой идиотией.

Синдромы половых хромосом

Синдром Клайнфельтера встречается у 1 из 500 мальчиков. Больные с классическим вариантом синдрома имеют кариотип 47,XXY . Возможны и другие кариотипы, а у 10% больных выявляется мозаицизм 46,XY/47,XXY, встречаются и более редкие кариотипы: 48,XXXY ; 49,XXXXY ; 48,XXYY ; 49,XXXYY . Синдром обычно проявляется в подростковом возрасте как задержка полового развития. Половой член и яички уменьшены , телосложение евнухоидное , имеются гинекомастия и умеренная задержка психического развития . Больные предрасположены к сахарному диабету , заболеваниям щитовидной железы и раку молочной железы . Наличие в кариотипе не менее двух Х-хромосом и одной Y-хромосомы – самая распространенная причина первичного гипогонадизма у мужчин.

Примерно у 10% больных с синдромом Клайнфельтера наблюдается мозаицизм 46,XY/47,XXY. Поскольку в формировании фенотипа участвует клон клеток с нормальным кариотипом, больные с мозаицизмом 46,XY/47,XXY могут иметь нормально развитые половые железы и быть фертильными. Добавочная Х-хромосома в 60% случаев наследуется от матери, особенно при поздней беременности . Риск наследования отцовской Х-хромосомы не зависит от возраста отца.

Для синдрома Клайнфельтера характерен фенотипический полиморфизм. Наиболее частые признаки: высокорослость , непропорционально длинные ноги , евнухоидное телосложение , маленькие яички (длинная ось менее 2 см). Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. Эти нарушения обнаруживают в пубертатном периоде и позднее. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига , уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли ; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ, эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы , сахарный диабет , болезни щитовидной железы , хронические обструктивные заболевания легких .

Способы лечения бесплодия при синдроме Клайнфельтера пока не разработаны. Заместительную терапию тестостероном обычно начинают с 11-14 лет; при дефиците андрогенов она существенно ускоряет формирование вторичных половых признаков. У взрослых больных на фоне лечения тестостероном повышается половое влечение. При гинекомастии может потребоваться хирургическое вмешательство. Психотерапия способствует социальной адаптации больных с синдромом Клайнфельтера и больных с другими аномалиями половых хромосом.

Синдром Клайнфельтера обычно проявляется гипоплазией яичек , бесплодием , гинекомастией , гипогонадизмом ; иногда наблюдаются умеренная умственная отсталость и асоциальное поведение . Для синдрома Клайнфельтера характерен кариотип 47,XXY . Такая трисомия нарушает жизнеспособность половых клеток и обусловливает атрофию семенных канальцев и азооспермию . Иногда гипоплазия яичек является единственным признаком заболевания у внешне здоровых мужчин. Синдром Клайнфельтера (полисемия по Х-хромосоме у мужчин – кариотип 47,XXY и другие варианты), предрасполагают к развитию острых миелоидных лейкозов .

Синдром трисомии X

Синдром трисомии (полисомии) X (триплоидия X, XXX) встречается с частотой 1 случай на 1200 новорожденных девочек.

Цитогенетические варианты – XXX, ХХХХ, ХХХХХ и более X хромосом.

Клинические проявления синдрома: отставание в росте, костные деформации. Могут наблюдаться расстройства менструального цикла или аменорея, умственная отсталость. Отдельные больные способны к деторождению и не имеют признаков интеллектуальной недостаточности.

Обычно слабоумие выражено тем сильнее, чем больше в кариотипе «лишних» Х-хромосом. Исследование полового хроматина позволяет обнаружить наличие двух и более телец Барра.

Дети, рожденные от матерей с трисомией X, как правило, имеют нормальный кариотип. Для лечения применяют гормональные препараты, витаминотерапию.

В) Синдро́м Шереше́вского — Те́рнера — хромосомная болезнь, сопровождающаяся характерными аномалиями физического развития, низкорослостью и половым инфантилизмом.

Популяционная частота 1:1000.Умственная отсталость , крыловидные складки на шее. Прогноз для жизни при синдроме Тернера благоприятный, исключение составляют больные с тяжёлыми врождёнными пороками сердца и крупных сосудов и почечной гипертензией. Лечение женскими половыми гормонами делает больных способными к семейной жизни, однако абсолютное большинство из них остаются бесплодными.

Лабораторные Методы Диагностики.

Цитогенетические методы исследования применяют для диагностики хромосомных болезней. Они включают:

исследования полового хроматина – определение Х- и Y-хроматина;
кариотипирование (кариотип – совокупность хромосом клетки) – определение количества и структуры хромосом с целью диагностики хромосомных болезней (геномных мутаций и хромосомных аберраций).

Применение цитогенетического метода позволяет не только изучать нормальную морфологию хромосом и кариотипа в целом, определять генетический пол организма, но, главное, диагностировать различные хромосомные болезни, связанные с изменением числа хромосом или с нарушением их структуры. Кроме того, этот метод позволяет изучать процессы мутагенеза на уровне хромосом и кариотипа. Применение его в медико-генетическом консультировании для целей пренатальной диагностики хромосомных болезней дает возможность путем своевременного прерывания беременности предупредить появление потомства с грубыми нарушениями развития.

Материалом для цитогенетических исследований служат клетки человека, получаемые из разных тканей,—лимфоциты периферической крови, клетки костного мозга, фибробласты, клетки опухолей и эмбриональных тканей и др. Непременным требованием для изучения хромосом является наличие делящихся клеток. Непосредственное получение таких клеток из организма затруднено, поэтому чаще используют легкодоступный материал, каковым являются лимфоциты периферической крови.

Определение Х- и Y-хроматина

Определение Х- и Y-хроматина часто называют методом экспресс – диагностики пола. Исследуют клетки слизистой оболочки ротовой полости вагинального эпителия или волосяной луковицы.

Биохимический метод

В отличие от цитогенетического метода, который позволяет изучать структуру хромосом и кариотипа в норме и диагностировать наследственные болезни, связанные с изменением их числа и нарушением организации, наследственные заболевания, обусловленные генными мутациями, а также полиморфизм по нормальным первичным продуктам генов изучают с помощью биохимических методов.

Впервые эти методы стали применять для диагностики генных болезней еще в начале XX в. В последние 30 лет их широко используют в поиске новых форм мутантных аллелей. С их помощью описано более 1000 врожденных болезней обмена веществ. Для многих из них выявлен дефект первичного генного продукта. Наиболее распространенными среди таких заболеваний являются болезни, связанные с дефектностью ферментов, структурных, транспортных или иных белков.

Дефекты структурных и циркулирующих белков выявляются при изучении их строения. Так, в 60-х гг. XX в. был завершен анализ (3-глобино-вой цепи гемоглобина, состоящей из 146 аминокислотных остатков. Установлено большое разнообразие гемоглобинов у человека, связанное с изменением структуры его пептидных цепей, что нередко является причиной развития заболеваний (см. § 4.1).

Дефекты ферментов устанавливают путем определения содержания в крови и моче продуктов метаболизма, являющихся результатом функционирования данного белка. Дефицит конечного продукта, сопровождающийся накоплением промежуточных и побочных продуктов нарушенного метаболизма, свидетельствует о дефекте фермента или его дефиците в организме (см. § 4.1).

Биохимическую диагностику наследственных нарушений обмена проводят в два этапа. На первом этапе отбирают предположительные случаи заболеваний, на втором —более точными и сложными методами уточняют диагноз заболевания. Применение биохимических исследований для диагностики заболеваний в пренатальном периоде или непосредственно после рождения позволяет своевременно выявить патологию и начать специфические медицинские мероприятия, как, например, в случае фенилкетонурии.

Для определения содержания в крови, моче или амниотической жидкости промежуточных, побочных и конечных продуктов обмена кроме качественных реакций со специфическими реактивами на определенные вещества используют хроматографические методы исследования аминокислот и других соединений.

Популяционно-статистический метод

С помощью популяционно-статистического метода изучают наследственные признаки в больших группах населения, в одном или нескольких поколениях. Существенным моментом при использовании этого метода является статистическая обработка получаемых данных. Этим методом можно рассчитать частоту встречаемости в популяции различных аллелей гена и разных генотипов по этим аллелям, выяснить распространение в ней различных наследственных признаков, в том числе заболеваний. Он позволяет изучать мутационный процесс, роль наследственности и среды в формировании фенотипического полиморфизма человека по нормальным признакам, а также в возникновении болезней, особенно с наследственной предрасположенностью. Этот метод используют и для выяснения значения генетических факторов в антропогенезе, в частности в расообразовании.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Молекулярно-генетические методы – это большая и разнообразная группа методов, в конечном счете предназначенном для для выявления вариаций в структуре исследуемого участка ДНК (аллеля, гена, региона хромосомы) вплоть до расшифровки последовательности оснований. В основе этих методов лежат манипуляции с ДНК и РНК. В результате бурного развития молекулярной генетики человека в 70-80-х годах и последуещего успешного изучения генома человека молекулярно-генетические методы широко вошли в медико-генетическую практику.

Генеалогический метод

Как метод изучения генетики человека генеалогический метод стали применять только с начала XX столетия, когда выяснилось, что анализ родословных, в которых прослеживается передача из поколения в поколение какого-то признака (заболевания), может заменить собой фактически неприменимый в отношении человека гибридологический метод.

При составлении родословных исходным является человек — пробанд, родословную которого изучают. Обычно это или больной, или носитель определенного признака, наследование которого необходимо изучить. При составлении родословных таблиц используют условные обозначения, предложенные Г. Юстом в 1931 г. (рис. 6.24). Поколения обозначают римскими цифрами, индивидов в данном поколении — арабскими.

Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам в медицинской генетике. Этот метод помог установить закономерности наследования очень большого числа самых различных признаков у человека, как нормальных, подобных цвету глаз, цвету и форме волос и т.п., так и сопутствующих наследственным болезням. Генеалогический метод – метод родословных. Он основан на составлении и анализе родословных, при помощи чего возможно прослеживание болезни (или признака) в семье или роду. В медицинской генетике этот метод называется клинико-генеалогическим. Суть метода сводится к выявлению родословных связей и прослеживанию патологического признака среди дальних и близких прямых и непрямых родственников. С его помощью может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования. Этот метод позволяет изучить интенсивность мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля. Он складывается из двух этапов: составления родословной и генеалогического анализа.

Клинико-генеалогический метод основан на анализе характера передачи различных признаков и заболеваний в отдельно взятой семье с указанием родственных связей между членами родословной. Клинико-генеалогическнй метод помогает поставить правильный диагноз и, следовательно, выбрать адекватное лечение и своевременно проводить целенаправленные профилактические мероприятия. Поэтому, направляясь на прием к врачу-генетику, супружеская пара должна быть хорошо подготовлена. Необходимо выяснить состояние здоровья или причину смерти всех ближайших и отдаленных родственников как со стороны жены, так и со стороны мужа. Желательно знать не только девичьи фамилии женщин родословной, но также возраст, а еще лучше — дату, место рождения и проживания предков.

Так, проживание семей родителей больного или просто консультируемого человека в географически изолированной местности, в близко расположенных районах позволяет предположить наличие общих предков, что может способствовать накоплению большего количества одинаковых генов, помогает выявить наличие в семье кровнородственных браков. Браки между близкими родственниками увеличивают риск и имеют большое значение при рассмотрении болезней с наследственной предрасположенностью. Кроме того, врачу-генетику следует рассказать об этническом происхождении семьи, ибо лица различных этнических групп (например, евреи, узбеки, финны и др.) имеют повышенную склонность к определенным наследственным заболеваниям. Правильно и точно собранные данные дают врачу необходимую информацию и часто служат основой диагностики наследственных заболеваний.

Близнецовый метод — один из наиболее информативных методов психогенетики, основанный на сопоставлении внутрипарного сходства генетически идентичных монозиготных и неидентичных дизиготных близнецов. Монозиготные близнецы развиваются из одной зиготы, т. е. из одной оплодотворенной яйцеклетки, которая иногда на ранних стадиях своего деления дает начало двум эмбриональным структурам. Монозиготные близнецы — единственные люди, имеющие идентичный набор генов. Дизиготные близнецы развиваются из двух одновременно оплодотворенных яйцеклеток; у них, как и у обычных сиблингов (родных братьев и сестер), в среднем 50% общих генов. Диагностика зиготности основана на системе определенных антропометрических признаков, характеризующих внешнее сходство близнецов, и на использовании более сложных маркерных систем, включающих биохимические факторы, группу крови и т. д. При работе с большими выборками близнецов возможна диагностика по специально разработанным вопросникам, дающим хорошее совпадение диагноза с результатами более строгих методик. Если по тому или иному показателю психического развития монозиготные близнецы обнаруживают большее внутрипарное сходство, чем дизиготные, то это рассматривается как признак существенной зависимости данного показателя от генетических факторов.

Методы дерматоглифики и пальмоскопии

Сущность метода состоит в анализе кожных узоров (рисунков) на ладонях и стопах. Метод наиболее информативен при хромосомных синдромах, когда выявляются дистальный осевой трирадиус, избыток дуг на пальцах, отсутствие дистальной межфаланговой складки, радиальные петли на I, IV и V пальцах, четырехпальцевая (обезьянья) складка (при болезни Дауна на коже ладоней у ребенка отмечается в 40-60% случаев).
В настоящее время метод применяется в основном в судебной медицине.

В 1892 г. Ф. Гальтоном в качестве одного из методов исследования человека был предложен метод изучения кожных гребешковых узоров пальцев и ладоней, а также сгибательных ладонных борозд. Он установил, что указанные узоры являются индивидуальной характеристикой человека и не изменяются в течение его жизни. Ф. Гальтон уточнил и дополнил классификацию рельефа кожных узоров, основы которой были разработаны Я. Пуркинье еще в 1823 г. Позднее классификацию Гальтона усовершенствовали ряд ученых; она и сейчас широко используется в криминалистике и генетических исследованиях.

В настоящее время установлена наследственная обусловленность кожных узоров, хотя характер наследования окончательно не выяснен. Вероятно, этот признак наследуется по полигенному типу. На характер пальцевого и ладонного узоров организма большое влияние оказывает мать через механизм цитоплазматической наследственности.

Дерматоглифические исследования важны при идентификации зиготности близнецов. Считают, что если из 10 пар гомологичных пальцев не менее 7 имеют сходные узоры, это указывает на однояйцевость. Сходство узоров лишь 4—5 пальцев свидетельствует в пользу разнояйцевости близнецов.

Изучение людей с хромосомными болезнями выявило у них специфические изменения не только рисунков пальцев и ладоней, но и характера основных сгибательных борозд на коже ладоней. Характерные изменения этих показателей наблюдаются при болезни Дауна, при синдромах Клайнфельтера, Шерешевского — Тернера, что позволяет использовать методы дерматоглифики и пальмоскопии в диагностике этих заболеваний. Определяются специфические Дерматоглифические изменения и при некоторых хромосомных аберрациях, например при синдроме «кошачьего крика». Менее изучены Дерматоглифические изменения при генных болезнях. Однако описаны специфические отклонения этих показателей при шизофрении, миастении, лимфоид-ной лейкемии.

ДНК-диагностика наследственных и приобретенных заболеваний
Получение образцов ДНК (или РНК) является исходным этапом всех методов. Этот этап реализуется в двух вариантах:

а) выделение всей ДНК (тотальной или геномной) из клеток;

б) накопление определенных фрагментов, которые предполагается анализировать с помощью полимеразной цепной реакции.

Рестрикция ДНК на фрагменты
Электрофорез фрагментов ДНК
Визуализация и идентификация

фрагментов ДНК.

Пренатальная диагностика

Пренатальная диагностика — дородовая диагностика, с целью обнаружения патологии на стадии внутриутробного развития. Позволяет обнаружить более 90 % плодов с синдромом Дауна (трисомия 21); трисомии 18 (известной как синдром Эдвардса) около 97 %, более 40 % нарушений развития сердца и др. В случае наличия у плода болезни родители при помощи врача-консультанта тщательно взвешивают возможности современной медицины и свои собственные в плане реабилитации ребенка. В результате семья принимает решение о судьбе данного ребенка и решает вопрос о продолжении вынашивания или о прерывании беременности.

К пренатальной диагностике относится и определение отцовства на ранних сроках беременности, а также определение пола ребенка.

Применение пренатальной диагностики

В настоящее время в ряде стран уже доступна пренатальная диагностика эмбриона, развившегося в результате искусственного оплодотворения (при числе клеток около 10). Определяется наличие маркеров около 6000 наследственных заболеваний, после чего решается вопрос о целесообразности имплантации эмбриона в матку. Это позволяет иметь собственного ребёнка парам, ранее не рискующим из-за высокого риска наследственных заболеваний. С другой стороны, некоторые специалисты считают, что практика вмешательства в природное разнообразие генов несёт в себе определённые скрытые риски.

Пренатальная диагностика использует два типа методов исследования: неинвазивные и инвазивные.

Цели и задачи МГК

Члены семей, больных ССЗ все чаще заинтересованы в генетическом тестировании, относительно заболеваний, имеющие тенденцию в накоплениию.
До последнего времени генетическое тестирование применялось относительно редких генетических заболеваний и которые почти исключительно проводилось генетиками. В настоящее время возникает новая эра «геномной (genomic) медицины, при которой генетическое тестирование больше не ограничивается подтверждением диагноза.

Целью медико-генетического консультирования больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и их родственников является определение эффективного и безопасного лечения и профилактики данного состояния.
При этом ставятся следующие задачи:

1) установление значения наследственных факторов (мутации или сочетание определённых аллелей) в этиологии сердечно-сосудистого заболевания;

2) определение соотношение наследственных и средовых факторов в патогенезе данного заболевания;

3) выяснение роли наследственных факторов в определении клинической картины ССЗ (и наследственных, и не наследственных);

4) выяснение влияния (и если оно есть, то как) наследственных факторов (конституции) на процесс выздоровления человека и исход болезни;

5) выяснение каким образом наследственность определяет специфику фармакологического и других видов лечения при данном заболевании.

Генотерапия— совокупностьгенноинженерных (биотехнологических) и медицинских методов, направленных на внесение изменений в генетический аппаратсоматических клеток человека в целях лечения заболеваний^[1]. Это новая и бурно развивающаяся область, ориентированная на исправление дефектов, вызванныхмутациями (изменениями) в структуре ДНК, или придания клеткам новых функций.

Новые подходы к генной терапии соматических клеток можно поделить на две большие категории: генная терапия ex vivo и in vivo. Разрабатываются специфические лекарственные препараты на основе нуклеиновых кислот: РНК-ферменты, модифицированные методами генной инженерии олигонуклеотиды, корректирующие генные мутации in vivo и т. д.

Существует несколько способов введения новой генетической информации в клетки млекопитающих. Это позволяет разрабатывать прямые методы лечения наследственных болезней — методы генотерапии.

Используют два основных подхода, различающиеся природой клеток-мишеней:

фетальная генотерапия, при которой чужеродную ДНК вводят в зиготу или эмбрион на ранней стадии развития; при этом ожидается, что введённый материал попадёт во все клетки реципиента (и даже в половые клетки, обеспечив тем самым передачу следующему поколению);
соматическая генотерапия, при которой генетический материал вводят только в соматические клетки и он не передаётся половым клеткам.