Дәріс:№9.
- Серотонин.
5- гидрокситриптаминнің (5-НТ) идентификациясына дейін анықталғаны, қан ұю кезінде ұйындылардан вазоконстрикторлы заттар бөлінетіні анықталған. Оны серотонин деп атаған. Сонымен қатар ішектің шырышты қабатында тегіс бұлшықет стимуляторы – энтерамин анықталған. 1951жылы 5-гидрокситриптаминнің синтезі серотонин мен энтераминді 5-гидрокситиптофанның метоболиті ретінде ұшырауға көмектесті.
Серотонин кейбір аурулардың ппатогенезінде маңызды роль атқарады,солардың бірі “серотонинді синдром” деп аталады. Ол серотонинергиялық заттар (Әсіресе 5- НТ кері байланыс блокаторлары мен МАО ингибиторларының өзара қатынасын туғызады.
Серотониннің карциноидты синдром дамуында да маңызы зор. Ол карциноидты ісіктердің пайда болуымен көрінеді (энтерохромаффинді клеткалардың жаңадан түзілуі). Қатерлі ісікпен ауыратын науқастарда серотонин антогонисті таңдау препараты болып табылады.
Гистамин тәрізді серотонинде табиғатта кеңінен таралған: өсімдік және жануар тінінде, тітіркендіру әсері бар сөлдер мен уларда болады. Ол биологиялық жүйеде индолды сақинаның гидроксилденуінен L-Триптофан амин қышқылынан түзілетін индолэтиламин болып табылады.С5 бойынша гидроксилдеу сатылы болады, Ю-жылдамдық процесін шектеу және оны Р-хлорфеналанин (РСА, фенклонин) немесе Р-хлорамфетаминмен бөгеуге болады. Бұл заттарды карциноидты синдром кезінде серотонин синтезін белсендіру үшін тәжірибеде қолданылады. Синтезден кейін бос амин қышқылы сақталады немесе тез инактивацияланады. Ол катализдеуші соноаминоксидазаны тотығу жолымен жүреді. Эпифизде серотонин мелатониннің туындысы болып табылады. Мелатонин меланоцит күшейтуші гормонға жатады. Сүтқоректілерде, сонымен қатар адамдарда серотониннің 90%- ке жуығы АІЖ- ның энтерохромофинді клеткаларында орналасқан. Қанда серотонин тромбоциттерде анықталады. Олар аминді белсенді тасымалдау жолымен концентрациялайды. Бұл жол норадренергиялық және серотонинергиялық жүйке талшықтарының көпіршікпен тасымалдануына ұқсас. Серотонин ми бағанының тігіс ядроларында болады, онда сонымен қатар серотонинді медиатор ретінде синтездейтін, сақтайтын және бөлетін серотонинергиялық (триптаминергиялық ) жүйкелердің денесінде болады. Мидың серотонинергиялық нейрондары әртүрлі функцияларда: көңіл-күй, ұйқы, терморегуляция, ауырсынуды сезіну және қан қысымын реттеуде қатысады. Сондай-ақ депрессия, тұрақты бас ауруда қатысты болады. Бұл нейрондар ішектің жүйке жүйесінде және қантамыр маңында болады. Кемірушілерде (адамдарда емес)серотонин бұлтты клеткаларда табылған. Серотонин функциясы энтерохромофинді клеткада анықталмаған. Бұл клеткалар серотонинді синтездейді, оны АТФ-пен жинақта және басқа заттармен гранулада сақтайды және механикалық нейрональды стимулға жауап ретінде бөледі, серотониннің кейбір бөлінген бөліктерін тромбоциттер ұстап алады және сақталады.
Адренергиялық ұштықтардың көпіршіктерінлегі қалдық катехоламиндермен резерпинмен серотонин депосы жойылуы мүмкін.
Серотонин моноаминоксидазамен метоболизмге ұшырайды, ал оның аралық заты 5- гидроксииндолацетальдегид әрі қарай тальдегиддегидрогеназаға дейін тотығады. Бұл фермент, мысалы этанол метоболизмі нің активациясы кезінлегі ацетальдегидпен қаныққанда 5- гидроксииндолацетоальдегидтің біршама мөлшері бауырда спирт 5- гидрокситриптафолға дейін өзгереді. Адамға қалыпты диетада 5- гидроксииндолсірке қышқылының бөлінуі серотонин синтезінің мөлшері болып табылады. Сондықтан 5- НІАА-ның 24 сағаттық экскрециясы ісіктердің диагностикалық тестінде әсіресе серотонинді көп мөлшерде бөлетін карциноидты ісіктердің диагностикасында қолданылады. Кейбір тағамдық заттар көп мөлшерде құрамында серотонин болады, сондықтан оларды тест жасау кезінде диетадан шектеу керек.
А. Әсер ету механизмі.
Серотонин гистамин тәрізді көп түрлі спецификалық эффект көрсетеді. Серотонин әсері клеткалардың мембраналарының түрлі рецепторларымен байланысты. Қазіргі таңда 5-НТ рецепторларының негізгі 7 подтипі, сонымен қатар лигандалармен реттелеті ионды каналдар С- белокпен байланысты рецепторлар белгілі осы рецепторлардың подтиптерінің арасында кейбірінің физиологиялық функциясы анықталмаған. Бұлшықет геномында осы рецепторларды кодтайтын гендер мутациясы мне делециясын шақыратын генетикалық әдіс пен рецептор подтипінің селективті қатынасында осы функциялардың толық мәні анықталады.
Б. Тіндік және мүшелік жүйелі нәтижесі.
- Жүрек- тамыр жүйесі.
Серотонин тегіс бұлшықеттердің жиырлуын шақырады. Адамда серотонин тамырдың күшті вазоконстрикторы болып табылады. Тек қана қаңқа бұлшықеті мен жүрек тамырларына ерекше әсері болады. Оларды кеңейтеді. 5- НТ –ның вазодилитациялық эффектінің реализациясы аз жағдыйда тамырдың эндотелиальды клеткалардың болуына байланысты болады. Серотонин жүйке ұштықтарының хеморецепторларын белсендіріп, рефлекторлы брадикардияны туғызады. Серотонин инъекциясынан кейін көбінесе қан қысымының үш фазалы реакциясы байқалады. Алдымен жүрек жиырылуы , жүрек лақтырысы және қан қысымы төмендейді, мұнда хеморецепторлар қатысады. Содан кейін қан қысымы вазоконстрикция нәтижесінде жоғарылайды. 3– сатыда қан қысымы қаңқа бұлшықетінің вазодилактациясы әсерінен қайтадан төмендейді. Серотониннің вазоконстриктарлы әсеріне өкпе және бүйрек тамырлары өте сезімтал.
Серотонин веналарды тарылтады, капиллярларда қан толу жоғарылауы мен жүретін веноконстрикция оны енгізгеннен кейін тері қызаруы себебі болып табылады.
Серотонин жүрекке әлсіз тікелей оң хромотропты және инотропты әсер етеді. Қанда серотонин мөлшері ұзақ уақыт жоғары болса, ол эндокардта патологиялық өзгеріске ( субэндокардальды фиброплазия ) әкеледі. Оның соңы клапандар функциясының жүректің электрлік өткізгіштігінің бұзылуына әкеледі.
Серотонин беткейлік 5-НТ 2 рецепторларды белсендіріп, тромбоциттер агрегациясын шақырады. Бұл жауап тромб түзілу кезіндегі агрегациядан айырмашылығы , тромбоцттерден серотонин бөлінуіне қатыспайды. Бұл эффектің фихиологиялық ролі анықталмаған.
- Асқазан-ішек жолы.
Серотонин азқазан-ішек жолының тегіс бұлшықетін тарылтады, тонусын жоғарылатады және перистальтикасын жоғарылатады. Бұл әсер серотониннің тегіс бұлшықет рецепторларымен ішек жүйке жүйесінің ырғағының күшеюімен байланысты. Серотонин секреция бөлуге аз әсері бар, ол ингибиторлық әсер. Серотонин АІЖ-да жергілікті гормон ролін атқарады, моториканы қадағалайды. Бірақ сератон антогонистерінің үлкен мөлшері ауыр іш қату туғызбайы. Басқы жағынан алғанда карциноидты ісік пен серотонин гиперпродкуциясы ауыр диареяға әкеледі.
- Тыныс алу.
Серотонин дені сау адамдарда бронхтың тегіс мускулатурасына әлсіз тікелей күшейткіш әсер етеді.
Карциноидты синдром кезінде бұл аминнің деңгейінің жоғарылауынан бронхоспазм пайда болады. Сертонин хеморецепторлық рефлекс нәтижесінде гипервентиляциясын және бронхтардың сенсорлы жүйке ұштықтарының стимуляциясын туғызады.
- Жүйке жүйесі.
Серотонин сезу ұштықтарының күшті стимуляторы, әсіресе ноцицепторлар, сон,ымен қатар жәндіктер шаққанда немесе өсімдікпен күюдегі ауырсыну мен қызару , қышу сезімі де сонымен байланысты.
Сондай-ақ серотонин корнарлы тамырлар аумағында хемосезімтал ұштықтырдың күшті активаторы. Афферентті қоздырушы жүйке ұштықтарында 5-НТ3 рецепторларының активациясы хеморецепторлары рефлекспен ( рефлекс Бецольда – Яриша ) байланысты. Рефлекторлы жауап біршама брадикардия және гипотензиямен көрінеді. Брадикардия вагусты импульспен шақырылады және атропинмен басылуы мүмкін.
Гипотензия – брадикардия әсерінен жүрек лақтырысының төмендеуі нәтижесі. Хеморецепторлы рефлексті түрлі препараттар, Н- холиномиметиктер , кейбір жүрек гликозидтері (мысалы: оубаин) шақыруы мүмкін.
Серотонин агонистері.
Серотониннің өзі клиникалық тәжірибеде қолданылмайды. 5-НТ1а агонист буспирон – бензодиазепинді емес анксиолитик тәрізді қызықтырды. Серотониннің жаңа аналогы суматриптан 5-НТ1Д агонист болып табылады, оның ұстамалы тұрақты бас ауруымен кластерлі бас ауруында әсері күшьі. Бұл аурулар серотонин алмасуының бұзылуын көрсетеді. 6 мг сумотриптан сукцинаты тері астына енгізгенде 70% науқаста ұстамалы бас ауруда жеңілдік болады, яғни бұл препараттың басқамен салыстырғанда әсері жоғары.
Кері әсерлері, соның ішінде сезімталдық бұзылуы (шаншу, ыстық сезу) бас айналу, бұлшықет ауру, мойындағы ауру сезімі және егу орнындағы реакциялар әлсіз байқалады. 5% науқастарда кеуде қуыстарда дискомфорт сезіледі. Кейде ауырсыну болады. Сумотриптан жүректің ишемиялық ауруында және принцметал стенокардиясында қолдануға болмайды. Екінші кемшілігі бұл препараттың ағзадан шығарылуы екі сағаттан аз, ал әсері бас ауру ұзақтығынан қысқа. Ұстамалы бас ауру кезінде препараттың бірнеше дозасын қолдану қажет болады, бірақ препарат 24 сағатта 2 рет қолдану керек. Қазіргі таңда бұл препарат бағасы қымбат тұрады. Агонистпен антогонисттен бөлек серотонинергиялық тасымалдауды флокситин тәрізді қосылыстар модульдейді. Бұл депрессиядағы науқастарды емдеуге кең қолданылады және медиатордың кері байланысын бөгейді.
Серотонин антогонистері
Серотонин антогонистері карциноидты ісік т. б. ауруларда қолданылады. Серотонин синтезін р- хлорфенилаланин және р- хлорамфетанинмен басуға болады, бірақ бұл препараттар өте токсинді. Резерпин әсерінен серотониннің қорға жиналуы бұзылуы мүмкін, бірақ симпатологиялық әсері және жоғары деңгейде бөлінетін серотонин карциноидты ісікте оны қолдануға жол бермейді. Сондықтан да серотониннің терапевтикалық әсерін шектеу үшін алдымен рецептор блокадасын басу керек.
Серотонин рецепторларының антогонистері
Серотонинді рецептордардың бәсекелес блокаторларының ципрогептадин және бірнеше тәжірибелік заттар жатады. Одан басқа серотонинді рецепторлардың парциальды агонистарына – алкалоидты спориндер жатады.
Ципрогентадин – химиялық құрамы бойынша фенотиазинді антигистаминді заттарды еске түсіреді және аз мөлшерде Н 1 рецепторларды бөгейді. Ципрогептадиннің әсерін, оның гистаминді және серотонинді рецепторларға әсер ететінін біле отырып айтуға болады. Ол екі аминнің тегіс бұлшықетке әсерін басады, аз мөлшерде антимускаринді эффект көрсетеді, седацияны шақырады, бірақ асқазан секрециясының гистаминіне әсер етпейді.
Пипрогентадиннің негізгі клиникалық қолданылуы карциноидты ісікте және гастроэктомиядан соң демпинг – синдромда қолданылады. Үлкендер үшін қалыпты мөлшері күніне 12-16мг 3-4 рет. Сонымен қатар суықпен шақырылатын бөртпеде қолданылады.
Кетансерин – 5-НТ1С және 5-НТ2 рецепторларды бөгейді және 5-НТ немесе Н1 рецепторларға мүлдем әсер етпейді. Ол қантамырлардың альфа-1 – адренорецепторларының ингибиторы болып табылады. Кетансерин – серотонин әсерінен тромбоцит агрегациясын басатын, тромбоцитарлы 5- НТ2 рецепторының антогонисті, оған қызығушылық гипертензия кезінде адамдардың және жануарлардың артериальды қысымының төмендету кезінде анықталған. Гипотензивті әсерінің механизмі толық анықталмаған, бірақ альфа-1 және 5-НТ2 рецепторлары арқылы жүруі мүмкін. Бұл препаратты Европа елдерінде гипертензиямен вазоспазмды емдеу үшін қолданылғанымен АҚШ- та қолданудан шыққан препарат.
5-НТ2 рецепторларының басқа антогонисті – ритансерин мүлдем альфа- бөгеуші әсер көрсетпейді. Бірақ қан ағу уақытына әсер етіп, тромбоциттер функциясын өзгерту арқылы тромбаксан түзілуін төмендетеді.
5-НТ3- рецепторының антогонисті – ондансетрон рак химиотерапиясында лоқсу және құсудың профилактикасы үшін қолданылады. Ол тамырға 0,1-0,2мг/кг қолдану қолайлы. Қазір препарат операциядан кейінгі лоқсуды, құсуды, психозды емдеу үшін тәжірибеден өткізілуде. Осы препараттарға ұқсас – гранисестрон, басқа да туыс препараттар клиникалық тәжірибеден өтуде. Серотонин әсерін және 5-НТ –рецепторларының гетерогенділігін ескере отырып басқа да селективті 5-НТ антогонистердің клиникада маңызды екенін біле аламыз.
