№1 Дәріс
1 Кіріспе. Молекулалық фармакологияның тарихы
Молекулалық фармакология – молекулалық деңгейде дәрілік заттарды зерттеумен бөлшекті айналысатын ғылымның жаңа саласы. Яғни дәрілік препараттардың фармакодинамикасы мен фармакокинетикасының молекулалық механизмдерін зерттейді.
Бұл ғылым тірі клетканың қызмет етуінің молекулалық механизмдерін ашқан, дамып келе жатқан молекулалық биологияның негізінде туындаған. Ғылымның қалануында негізгі рөлді биохимияның дамуы алады. Ол физиологиялық әсердің химиялық қосылыстардың құрылысына тәуелді екенін ашады. Пән дамуында үлкен ролді физиологиямен нейерофизиологияның дамуы алады, осы пәнде негізінде физиологиялық белсенді заттардың рецепциясы туралы көзқарастар кеңейді.
Испандық гистологтар Рамон және Кахал өңдеген нейрондық теория биохимиялық дәлелденген нейрон, оның аксоны және ұлы электрондық микроскоппен көрінетін ерекше қапшықтарда сақталатын медиатор синтездейді. Бұл қапшықтар жүйке ұшына келетін нерв импульсінің әсерінен жарылады және ондағы зат синаптикалық қуысқа құйылады. Нерв импульсінің берілу процесінде химиялық аралық жүйке ұштарынан бөлінетін биологиялық белсенді заттар – медиаторлар болып табылады. Қазіргі уқытта 30-аса медиаторлар ашылған, олардың арасында норадреналин, адреналин, ацетилхолил,серотонин, гистанин, дофамин, ДАМТ, глицин, эндорфин, вазопрессин, окситоксин және басқалар бар. Медиаторлар химиялық құрамы және әсер ету механизімі бойынша гармондарға ұқсас. Көптеген дәрілік заттар табиғи медиаторларды белсендіре отырып постсинаптикалық рецепторлар деңгейінде әсер етеді.
Медиатор – рецептор әсерлесуі мембранода жергілікті иондық тоқты шақырады, ол нақты бір күшке жеткенде жасушаларда электр импульсті генерациялайды, ол аксон бойымен таралып, реакцияларға қатысатын жасушалар тізбегіне әсерін әкеледі.
Медиатордың шыққан молекулалары қуыстағы толған сұйықтық арқылы аксон ұшы мен қабылдайтын нейрон меморанасы арасына тез өтеді. Бұл жерде олар постсинаптикалық меморананың арнайы рецепторларымен әсерлеседі.
Рецепторлар – жасушалық меморананың жартылай сұйық материцасына еніп тұратын ірі ақуыз молекулалары: олардың кейбіреулері айсбергке ұқсас меморананың үстіне немесе астына шығып тұрады. Беткейге шығып тұрған рецепторлық блоктың бөлігі мен медиатор молекуласы ұқсас, олар бір – біріне құлып пен кілт сияқты сәйкес келеді.
2. Дәрілік заттардың фармакокинетикасы мен фармакодинамикасы. Дәрілік заттардың фармакокинетикасы дәрілік заттардың сіңірілуін, таралуын метаболизмін және экспрециясын және осы зерттеулер нәтижелерінің фармакологиялық әсерлерімен сәйкес келуін зерттейді.
Фармакокинетиканың принциптері.
Діріні тәжірибелік қолдануда оны ыңғайлы әдіспен организмге енгізгеннен кейін ол ауру мүшеге жету керек. Тек сирек жағдайларда оны нысана ұлпаға жеткізуге болады, мысалы теріге жергілікті қолдану, венаішіне, артерияішіне, нысана – ағзадан алыс орналасқан тамырға енгізу.
Жиі дәріні енгізгеннен жерден ол қанға сіңірілуі керек және әртүрлі барьерлерден ішек қабырғасын, капиллярлар қабырғасын құрайтын тіндер, бұлшықет тінінің мембраналары, ми капилляларының қабырғасының гемато энцефальді барьері, көз тамырларының гематоофтальмиялық барьері және т.б. өтіп, әсер ететін жеріне жеткізіледі. Соңында, эффект шақырылғаннан кейін, дәрі белгілі бір жылдамдықпен организмнен метаболиттік инактивация жолымен, экскрециямен немесе осы процестердің бірігу жолымен шығу керек.
Дәрілік форманы енгізу әдісіне және әсер ету ерекшелігіне байланысты дәрінің әсер етуінің бірнеше түрі бар:
Жергілікті әсер – заттың қойған жеріндетуындайтын әсері. Мысалы: жергілікті анестетиктерді қолдану. Дикаин ерітіндісін конъюкив қуысына көз тамшысы түрінде немесе новокаин ерітіндісін тіс экстракциясы кезінде қолдану.
Рефлекторлы әсер – бұл дәрілік заттың енгізген жерде рецепторды қоздыра әсер етуі, бұл кезде эффект жағдайдың өзгеруімен, не болмаса сәйкес жүйке орталықтарының, не орындайтын мүшелердің өзгеруімен көрінеді. Мысалы, тыныс алу мушелерінің патологиясы кезінде қышаларды қолдану рефлекторлар қан айналымды жақсартады. Нашатыр спиртімен тыныс алдыру естен тану кезінде мұрынның шырышының рецепторларын тітіркендіріп ми қан айналымын рефлекторлы жақсартады.
Резорбтивті әсер – бұл заттың әсері ол сіңірілгеннен, қанға, кейін тілге түскен соң дамиды. Бұл дәрілік заттардың әсер етуінің өте кең таралған түрі. Резорбтивті әсер дірілік затты енгізу жолына және оның биологиялық мембрана арқылы өту қабілеттілігіне тәуелді. Сіңірілу, таралу, ақуызбен байланысу, метаболизм және организмнен шығарылу ерекшеліктері туралы ақпараттар, яғни дәрілік заттардың фармакакинетикасы, дәріні қабылдау тәртібін жоспарлау үшін керек. Фармакакинетикалық зерттеулер нәтижесінде алынған мәліметтер дәлілік заттардың организмге түсі дәрежесін болжауға болатын сапалық және сандық негізді құрайды. Фармакакинетикалық мәліметтер негізінде дәрілерді мөлшерлену және таңдау принциптері өңделеді.
Дәрілік заттарды организмге енгізу жолдары.
Енгізудің энтеральді және парентеральді жолдары бар. Энтеральді жолға ас қорыту жолы арқылы енгізу әдістері жатады: тіл астына ( сублингвальді, ішке (пероральді),12 – елі ішекке (дуоденальді), тік ішек арқылы (ректальді). Енгізудің парентеральді жолы – бұл дәріні ас қорыту жолына бөлек енгізу: тері асты арқылы, бұлшықетке, артерияларға, венаға, ми қабаты астына, қуысқа (құрсақ, плевра), лимфа тамырларына, сондай – ақ ингаляциялық әдіс.
Дәрілік затты енгізу жолы әсердің басталу жылдамдығына оның жоғарлауына, әсер ету ұзақтығына, кейде фармакологиялық әсер түріне әсер етеді.
Енгізудің энтеральді жолы дәрінің АІЖ – нің шырышты қабатына жергілікті әсерін және қортылу және астың сіңірілу процесін қамтамасыз етеді. Мысалы гастропротектор, антоцидті, өт айдағыш дәрілердің және ферментті дәрілердің әсері. Енгізудің бұл жолы дәрінің рефлекторлы әсерін де қамтамасыз етуі мүмкін ( кейбір қақырық түсіретін дәрілер ). Бірақ көп жағдайда жиі пероральді енгізуді дәрінің резорбтивті әсері үшін қолданады.
Ішке қолданғанда дәрілік заттардың сіңірілуі ащы ішікте жүреді. Кейін дәрі белсену үшін бауырға түсіп метаболизмге ұшырайды, кейін ғана жалпы қан айналымға түседі. Бұл кезде фармокологиялық әсер 15-30 минуттан кейін басталады. Бұл жағдайда дәрілік зат асқазан және ішек солімен бұзылып қайнайды, олардың әсері де тез басталады (стенокардия ұстамасы кезінде қолданылатын нитроглицерин)
Энтеральді енгізу жолы әрдайым эффективтіболмайды, әсіресе дәрілік зат асқазан ферменттерімен, тұз қышқылымен бұзылып, АІЖ-да нашар сіңіріледі. Бұл жағдайда дәрінің резорвтивті әсері үнемі болатын парентеральді енгізу жолының қандайда бір түрі таңдап алынады.
Парентеральді жол дәл мөлшерлеуді және әсерінің тез көрінуін қамтамасыз етеді. Парентеральді жолмен дәріні енгізу стерильді және апирогенді болуды талап етеді. Енгізуді арнайы инъекциялық шприцпен жүргізеді. Теріастына және бұлшықетке сулы, майлы ерітінділер, суспензиялар енгізіледі, бұл әдіспен некроз тудыратын, тіні күшті тітіркендіретін заттарды енгізбейді.
Венаішіне енгізу жолы енгізілетін дәрі тінге тітіркендіргіш әсер еткенде (кальций хлориді), немесе әсер тез болу үшін жедел жағдайларда заттың тұрақты концентрациясын организмде қамтамасыз ету үшін дәріні венаға тамшылатып енгізеді. Венаға енгізу тромбы және эмболия түзілу қаупін туғызады.
Гематоэнцефальды барьерден өтпейтін дәрілік заттарды жұлын және бас миының ми қабықтарының астына енгізеді ( менингит, энцефалит кезінде антиоиотиктер ). Енгізудің бұл жолдары сондай – ақ дәрінің тітіргендіргіш қасиетінің болмауын талап етеді.
Ингаляциялық, дем алу жолымен газ тәрізді, сұйық ұшқыш қосылыстар немесе агрозольдар қолданылады, кейбір дәрілер наркоз үшін, бронхолитиктер. Егер дәрілік зат зақымдалған мүшеге таңдамалы жеткізілу керек болса сирек қолданылатын әдістер қолдануға болады: қуысішіне, артерия ішіне, эндолимфатикалық. Бұл әдістер бәрінен бұрын медициналық қызметкерлердің арнайы және қатаң дайындығын талап етеді және тек жоғары мамандандырылған мамандармен жүргізіледі.
Дәрілік заттарды енгізу жолдарына көбінесе оның әсер ету жеріне жеткізілуі және емдік әсерінің көрсетілуі тәуелді.
Дәрілік заттардың енгізілген жерден қанға сіңірілу механизмдері.
Дәрілік зат өзінің резоротивті әсерін көрсету үшін әртүрлі биологиялық мембраналардан бөлек қанға сіңірілуі керек. Биологиялық мембрана дәнекер тіннің, бұлшықет, шырышты қабат жасушаларының және тірі тіндердің басқа жасушаларының мембраналары деп түсінеміз, олар арқылы дәрілік зат қанға түспей жатып өтеді. Биологиялық мембраналардың құрылысында жалпылық бар. Нақты айтқанда: олар ақуыз молекулаларының 2 қабатынан тұрады, арасында липидті қабат бар.
Дәрілік заттың мембрана арқылы өтудің 3әдісі бар, яғни сіңірілудің 3 мүмкін механизімі.
Пассивті диффузия: дәрілік заттардың жасуша мембранасы арқылы концентрация градиенті бойынша (концентрацияланған ерітінді зонасынан араластырылған зонаға) липидті мембранада еру жолымен өтуі. Диффузия жолымен сіңірілу мембрананың екі жағында концентрация бірдей болғанша жүреді осы жолмен сіңірілу жүру үшін дәрілік зат липофильді және аз иондалған болу керек.
Дәрілік зат организм орталарына жақын рН мәндерінде иондалмаған, липофильді күйде болады. Бұндай зат биологиялық мембранадан жақсы өтеді және керісінше, егер зат иондалған, суда жақсы ерісе мембрана арқылы нашар өтеді. Диффузия өте маңызды механизм болып табылады, көптеген дәрілерге суға қарағанда липидте еру тән.
Осылайша, дәрінің сіңірілу жылдамдығы мен дәрежесі, мысалы ішекте, оның суда ерігіштігіне ( иондалған, диссоцацияланған ) немесе майда ерігіштігіне ( иондалмаған) байланысты, ал бұл көбінесе дәрінің әлсіз қышқыл немесе негіз болуымен анықталады. Бұл топтастыруға ионизация константасы сияқты шамалар тәуелді.
Белсенді тасымалдау: бұл дәрілік заттардың жасушаның биологиялық мембранасы арқылы концентрация градиентіне қарсы метаболиттік энергияны жұмсау арқылы өтуі. Бұл механизм сіңірілу арнайы тасымалдаушылар көмегімен жүретінін, яғни кейбір заттардың жасуша мембранасы арқылы ондағы арнайы ақуыз тасымалдаушыларының көмегімен жүретінін болжайды. Аминқышқылдарының қанттардың гематоэнцефальды барьер, плацента арқылы тасымалы осылай жүреді. Белсенді тасымалға біз тәжірибелі әсер ете алмаймыз.
Фильтрация – жасушалар арасында орналасқан «су тесіктері» арқылы заттың өтуі мұндай тесіктер арқылы өте ұсақ молекулалар өтеді ( этанол, су, липит, есеп нәрі ) тесіктер арқылы фильтрация гидростатикалық және осмостық қысымға тәуелді. Сіңірілудің осы механизімінің фармакологияда маңызды аз, қазіргі коптеген дәрілердің молекулалық салмағы жоғары.
Сіңірілудің көрсетілген механизмдері, ереже бойынша қатар жүреді, бірақ оның біреуі ғана кең қамтылады. Мысалы, ауыз қуысында және асқазанда басты орында пассивті диффузия, аз дәрежеде – фильтрация жүреді. Аш ішекте сіңірілудің барлық механизмдерінің жүруіне ешқандай кедергі жоқ: қайсысы доминантты ол дәрілік затқа байланысты. Тоқ ішекте және тік ішекте пассивті диффузия және фильтрация қамтылады. Олар дірінің тері арқылы сіңірілуінің негізгі механизмдері болып табылады.
Дәрінің организмде таралуы.
Дәрілік заттың ары қарай тағдыры, оның қанға сіңірілгеннен кейінгі мүшелер мен тіндерге таралуы көптеген факторлармен, мысалы, липидте ерігіштігі (липофильділік), қан ақуыздарымен байланысу қабілеттілігі, мүшелердің қанмен қамтамасыз етілуі сияқты факторлармен анықталады.
Липофильділік дәрілік заттың биологиялық барьерлер, мысалы, капиллярлар қабырғасы және жасуша мембранасы, гематоэнцефальды, гематоофтальмолалық барьер арқылы өту қабілеттілігін анықтайды.
Гематоэнцефальді баръер – дәрінің қаннан ОЖЖ- не енуіне кедергі жасайды.
Гематоофтальмиялық баръер – қаннан дірінің көз тініне өтуіне кедергі жасайды.
Плаценталық баръер – ана қанына ұрық ағзасына дәрінің өтуіне кедергі жасайды.
Иондалмаған және липофильді қосылыстар жасуша мембранасы арқылы жеңіл өтеді және ағзаның барлық сұйық орталықтарында таралады, яғни аз да болса біркелкі таралады. Гидрофильді және иондалған дәрілердің таралуы біркелкі болмайды.
Кейде дәрілік заттардың таралуы дәрінің тіндерге ұқсастығына тәуелді, бұл олардың жеке мүшелер мен тіндерге жиналуына әкеледі. Мысалы, иод дәрілері қалқанша безде жиналуға бейім. Тетрациклиндер – сүйек тінінде немесе тіс эмалінде жиналады.
Есте сақтау керек, дәрілік заттардың көп бөлігі қанға сіңірілгеннен кейін алғашқы минуттарда қанмен белсенді қамтамасыз етілетін мүшелер мен тіндерге (жүрек, бауыр, бүйрек ) түседі.
Көптеген дәрілік заттар қан плазмасының әртүрлі ақуыздары, әсірісе альбуминге күшті физико – химиялық жағынан ұқсайды.
Мұндай ұқсастық оның сіңірілгеннен кейін тек бос күйінде емес, ақуызбен байланысқан күйінде де айналу мүмкіндігіне әкеледі. Дәрілік заттардың плазма ақуыздарымен байланысуы тіндерде олардың концентрациясын шектейді, яғни тек бос препарат мембрана арқылы өте алады және өзінің әсерін көрсетеді. Ақуызбен комплексте болып табылатын дәрі арнайы белсенділігінен айырылған.
Сіңірілгеннен және таралғаннан кейін дәрілер:
ферменттер әсерінен метаболизмге ұшырайды.
спонтанды, ферменттердің қатысуынсыз басқа затқа айнала отырып өзгереді.
Өзгермеген түрде ағзадан шығарыла алады.
Ағзада дәрілердің метаболизмі.
Метаболизм немесе биотрансформация – дәрілік заттардың қарапайым, иондалған, көбіне полярлы, кезегінше суда еритін қосылыстар, организмнен оңай шығарылатын метаболиттерге айналуын қамтамасыз ететін физико – химиялық және био – химиялық айналулардың комплексі. Басқаша айтқанда, енгізілген дәрілік заттың құрылымы қандай болса да онымен кездескен фермент оның ағзадан шығарылуы ыңғайлы жағдайға келтіреді. Бірақ кейбір дәрілік заттар метаболизмге ұшырай отырып, ағзаға енгізілген дәрімен салыстырғанда өте белсенді метаболиттер түзеді, олар көптеген дәрілерді белсендіріп, өте қарапайым, фармакологиялық аз белсенді заттарға ыдырайды.
Дәрілер метаболизімі негізгі бауырда жүреді, бірақ бүйректе, ішек қабырғасында, өкпеде, бұлшықетте және басқа мүшелерде де жүруі мүмкін. Метаболизм процессі өте күрделі және ферменттік реакциялар көмегімен жүреді: тотығу, тотықсыздану, гидролиз, эндогенді заттарды дәрілік заттарға ( сірке, глюкурон қышқылы және т.б. ) Бұл реакциялардың көпшілігі бауыр жасушаларының эндоплазмалық ретикулумның ферменттері, яғни бауырдың микросомальды ферменттерімен катализденеді.
Кейбір дәрілік заттар бауырдың микросомальді ферменттерін тежейді немесе белсенділігін жоғарылатады. Мысалы, микросомальді ферменттер белсенділігін көтеретін заттарға: фенобарбиотал, гексобарбиотал, кофеин, этанол, никотин, нейролептиктер, димедрол және т.б. жатады. Бұл заттардың барлығы бауырда метаболизм үрдісін жылдамдатады.
Ферменттерді тежейтін дәрілерге мына дәрілер жатады: жергілікті анестетиктер, антиаритемиялық заттар, циметидин, левомецитин, бутадион, және т.б. Бұл заттар олармен бірге енгізілген дәрілердің әсерін ұзартады.
Дәрілік заттардың метаболизімі тек бауыр аурулары кезінде өзгеруі мүмкін. Бауыр жасушаларының белсенділік деңгейі гепатит, цирроз және басқа бауыр аурулары кезінде төмендейді.
Дәрілік заттардың ағзадан шығарылуы.
Ағзадан дәрілік заттардың шығарылуының негізгі жолдары: бүйрек, бауыр, АІЖ, өкпе, тері, сілекей, тер, сүт бездері. Көбіне метаболиттерді шығару бүйрек арқылы болады. Иондалған, суда еритін заттар бүйректе қайта сіңірілуге ұшырамай, ағзадан тез шығады.
Бүйрек ауруларында дәрілік заттардың шығарылу қабілеттілігі және олардың метаболиттері азаяды. Нәтижесінде, дәрілердің қалыпты мөлшерін қолданса да қанда олардың деңгейі жоғарылап, әсер етуі ұзарады.
Фармакодинамика
бұл дәрілік заттардың биологиялық және терапевтикалық әсерін сандық бағалау.Фармакодинамикалық зерттеулердің әсер ету механизмін анықтауы мүмкін,ал алынған мәліметтер биологиялық әсер мен химиялық құрылымы арасында кор
реляция жүргізуге мүмкіндік береді.
