Өкпе құртын кайтаратын заттар
Өкпе құртының микобактериялардын жақсы жоя алатын бірінші зат боп стрептомицин табылды. Қазір туберкулездің қатерлі формаларын емдеуге бұл зат қолданылады, бірақ, басынан бастап қолданылатын дәрілерге изониазид, рифампин, этамбутол және пиразинамид жатады.
Өкпе құртын емдегенде бірнеше проблемаларды шешу керек:
а) микобактериялар қоздыратын індеттердің ағымы көбінесе созылмалы түрінде кездеседі, дегенмен, олар жедел летальды асқыну жағдайларды да тудырады;
б) микроорганизмдер көбінесе клеткалардың ішіңде орналасады, көп уақыт бойы микобактерияларда заттар алмасуы азайған түрінде өтеді, сондықтан, сол кезде олар дәрілер ықпалына көнбей кетеді;
в) микобактериялардың дәрілерге сезімталдығы көп азаяды, оларға тұрақтылықтың дамуы тым жоғары болады.
Микобактериялардың дәрілерге тұрақты формалары дамымас үшін, бірінші қатардағы заттарды құрастырып қолданады. Егер аурудың қоздырғышы оларға сезімтал болса, микобактерияларды тарату 2-3 аптадан кейін тоқталады. Туберкулезді менингит немесе милиарды туберкулез кезінде ем өте ұзақ уақыт бойы жүргізіледі – 18-24 ай бойы, асқынбаған өкпе құрты кезінде аурулардың көбіне 6-9 айлық ем жеткілікті болады. Дәрілердің ең нәтижелі жиынтықтарын қолданып, өкпе құртының көп түрлерін «қысқа курсымен» (DOTS- directed observed treatment short course) емдеуге болады.
Изониазид (ГИНК-ИНҚГ)
Изониазид клиникаға 1952 жылы енгізілген болатын. Дәрілер арасында бұл микобактерияларды жоятың ең белсенді зат боп табылады.
Химиялық құрылысы
Изониазид изоникотин қышқылының гидразидтеріне жатады, сондықтан, оны жиі ГИНК (ИНҚГ) деп те атайды. Дәрі суға жақсы ериді, химиялық құрылысы пиридоксинге ұқсайды.
Микобактерияларды жою қабілеті
Сауытта (in vitro) ИНҚГ микобактерияларды 0,2 мкг/мл жәнеодан төмен концентрациясында жояды. Оның ықпалы жиі бөлінетін таяқшаралға зор болады. Изониазидтің клеткалардың ішіндегі концентрациясы клеткалардан тыс концентрациясына тең болғанынан, ол клетканың ішіндегі және сыртындағы қоздырғыштарын бірдей жояды. Изониазид әсерінің негізінде таяқшаларда микольды қышқылдарының және клетка қабырғасының түзілуіне қатысатын ферменттері тежеу жатады. Ішек таяқшасының клеткасында ИНҚГ-і мен пиридоксин бәсекелеседі, бірақ, бұл механизмнің изониазидтің туберкулостатикалық ықпалына қатасы жоқ, сондықтан, ауруларға, ненвриттер болмас үшін, В6 витаминін изониазид пен бірге беруге болады.
Микобактериялардың изониазидке тұрақтылығы олардың ерекше каталаза мен пероксидазаның кодын сақтайтын katG деген генінен айырылуынан пайда болады. Микобактериялар популяциясында изониазидке тұрақты микроорганизмдер 1:10 000 000 қатынасында кездеседі. Өкпе құртының ошақтарында кемдегенде 100 000 000 микобактериялардың клеткалары бар, сондықтан, изониазидті жалғыз дәрі ретінде қолданғанда, міндетті түрде бұл дәріге тұрақты микобактериялардың селекциясы пайда болады. Изониазидке, рифампинге, этамбутолға айқас тұрақтылық жоқ екен, сондықтан, осы заттар арасында кезі келген екі дәрінің бірге қолдануы микобактериялар арасында тұрақтылықтың дамуын тежейді.
Фармакокинетикасы
Ас қорыту жүйесінен ИНҚГ қанға оңай сіңеді. Күніне 5 мг/кг мөлшерінде енгізгенде, қанда изониазидтің барынша толық концентрациясы (3-5 мкг/мл) 1-2 сағат бойы сақталады. Дәрі организмнің барлық тіндеріне өтіп кетеді. Изониазидтің ОЖЖ-сіндегі және жұлының сұйығындағы концентрациясы қаннан бес есе кем болады.
ИНҚГ-інің алмасуы, әсіресе, ацетилденуі, адамдар организмінде дәрінің жартылай жөнелу уақыты(Т1/2)№ 1,5 сағат болса, оны баяу ацетилдейтін адамтар организмінде ол көрсеткіш 3 сағатқа тең болады. Изониазидті күнде қолданғанда бұл көрсеткіштің маңызы жоқ, ал дәріні аптасында 1-2 рет қана енгізгенде, оны тез ацетилдейтін адамдарга антимикобактериальды ықпал азаю мүмкін.
ИНҚГ организмнен көбінесе зәрмен шығарылады. Оған изониазид жартылай белсенді, жартылай ацетилденген түрінде шығарылады. Бүйрек жетіспеушілігінде ИНҚГ-ін орта мөлшерде қолдана беруге болады, ал бауырдың жетіспеушілігі болса, дәрінің дозасын азайту керек.
Клиникалық қолдануы
Өкпе құртының активті процесі кезінде изониазид 5 мг/кг/күн (ересек адамдарға барынша толық мөлшері – 300 мг/күн) этамбутол мен, рифампицин мен, стрептомицин мен бірге тағайындалады. Балаларға дәрінің күнделікті мөлшері 10 мг/кг болады, ем нәтижеледі болса, изониазидті аптасына екі рет 15 мг/кг мөлшерінде беруге болады. Невриттердің алдын алу үшін, енгізілген изониазидтің әр бір 100 миллиграмына 10 мг пиридоксинді белгілейді.
Теріс туберкулинді сынақтар оң болып кеткең адамдарға изониазидті жалғыз дәрі ретінде 5-10 мг/кг/күн (барынша толық мөлшері -300 мг/күн) дозасында береді.
Изониазидті көбінесе ішке қолданады, дегенмен, өны парентеральды жолмен (көк тамырға) сол мөлшерінде енгізуге болады.
Жанама әсері
Аллергиялық жауаптар – безгек, бөртпелер, гепатит.
Улағыш ықпалы – ОЖЖ-сіне және шеткі жүйке жүйесіне тиеді. Ол құбылыстар пиридоксиннің жетіспеушілігінен дамиды. Оның себебі – ИНҚГ-і апиридоксальфосфат пен апотриптофаназа деген фермент үшін бәсекелеседі. Бұл кезде шеткі невриттер, ұйқысыздық, абыржу, бұлшық еттердің дірілдеуі, зәр сындыра алмау, психоздар болу мүмкін. Осы құбылыстардың көбін пиридоксиннің енгізуімен қайтаруға немесе олардың алдын алуға болады.
ИНҚГ-інің зиянды ықпалы бауырға да тиеді. Сары ауру, бауырдың ұсақ бөліктерінің некрозы, гепатит болу мүмкін. Және бұл зақымның жиілігі аурудың жасына байланысты екен: 20 жасқа дейін ол сирек, 0-50 жастағы ауруларда – 1,5%-те, жасы 50 артық ауруларда – 2,5%-те кездеседі. Маскүнемдерде гепатит жиі болады.
Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназаның жетіспеушілігі болғанда ИНҚГ-і гемолизді тудыру мүмкін. Одан басқа, изониазид фенитоиннің (дифениннің) алмасуын тежейді, оның қандағы концентрациясын арттырады.
Рифампин (рифампицин)
Бұл зат Streptomyces mediterranei деген ұсақ саңырауқұлақтан бөліп алынған рифамициннің жартылай жасанды туындысы боп табылады. Рифампин 1 мкг/мл концентрациясында микобактерияларды жояды, оған тұрақты қоздырғыштар 1:10 000 000 қатынасында кездеседі. Жалғыз дәрі ретінде қолданғанда рифампинге тұрақты микобактериялар тез пайда болады. Рифампинге тұрақтылық басқа дәрілер мен айқас болмайды, оның дамуы микобактериялар клеткаларының рифампинге өтімділігі азайғанымен немесе ДНҚ-тәуелді РНҚ-полимеразаның мутациясымен білінеді.
Микобактерияларды жою қабілеті және фармакокинетикасы
ДНҚ-ына тәуелді РНК-полимеразамен байланысып, рифампин бактериялардың және хламидиялардың клеткаларында РНҚ-ының түзілуін бұзады. Адам организміндегі РНҚ-полимеразасына дәрінің ондай ықпалы жоқ. Фагоциттерге жиналып, рифампин клеткалардың ішінде орналасқан микобактерияларды жоя алады.
Ішке қолданғаннан кейін рифампин қанға жақсы сіңеді, организмнен бауыр арқылы жөнеледі. Ішек ойығында қайтадан қанға сорылып, рифампиннің ішек пен бауырдың арасында айналып жүретіні бар. Организмнен рифампин нәжіспен және аздаған мөлшерінде зәрмен шығарылады. Қалыпты мөлшерде қолданғанда рифампиннің қандағы концентрациясы 5-7 мкг/мл дейін болады. Жүлынның сұйығында дәрінің концентрациясы қандағы мөлшерінің 10-40%-і аралығында болады.
Клиникалық қолдануы
Өкпе құртын емдеу үшін рифампинді күніне 600 мг нан (10-20 мг/кг/күн) ИНҚГ-імен, этамбутолмен, тағы басқа заттармен құрастырып, ішке тағайындайды. Кейбір қысқа емдеу курстарында рифампицинді 600 мг нан аптасында 2 рет ішкізеді. Лепраны емдегенде рифампинді дапсон мен қосып береді.
Ішке 600 мг нан күніне 2 рет 2 күн бойы қолданғанда рифампин менингококк таратушылырын емдеп жазады. Haemophilis influenzae таяқшасының В-типімен зақымдалған адамдар мен жалғасқан балаларға рифампин 20 мг/кг/күн мөлшерінде 4 күн бойы беліреді. Триметоприм мен сульфаметоксазолдың қоспасы мен бірге қолданғанда рифампин жұтқыншақта стафилококктарды жояды, олардың тарауын азайтады. Несеп жолдарының індеттерінде, созылмалы бронхит кезінде рифампинге тұрақты микроорганизмдер тез пайда болады, сондықтан, ол кезде бұл дәрі қолданылмайды.
Жанама әсері
Рифампин зәрдің, терінің, көз жасының, контактты линзалардың қауіпсіз боялуын тудырады. Бөртпелер, тромбоцитопения, нефрит, бауыр қызметінің нашарлауы сирек кездеседі. Рифампин Бенс-Джонс протеинуриясын тудырады және антиденелер түзету әсерлістігін бұзады. Аптасында екі уақыттан сирек қолданғанда, дәрі «грипп тәрізіді синдромын» және қан аздығын туғызады. Бауырда микросомальды ферменттердің қызметін арттырып, рифампин антикоагулянттардың, төлдетуді басатын заттардың, сондай-ақ басқа дәрілердің орагнизмнен жөнелуін тездетеді. Сол кезде метадонның жылдам ыдырауы абстиненция синдромын дамыту мүмкін.
Этамбутол
Микобактериялардың көп штаммдары этамбутолмен 1-5 мкг/мл концентрациясында жойылады. Дәрі әсерінің негізі белгісіз.
Ішектен қанға этамбутол жақсы сінеді. 25 мг/кг мөлшерінде ішкізгенде, дәрінің қандағы барынша толық концентрациясы (2-5 мкг/мл) 2-4 сағаттан кейін байқалады. Этамбутолдың 20%-і организмнен нәжіспен, ал 50%-і зәрмен шығарылады. Менингит кезінде этамбутолдың жұлынның сұйығындағы концентрациясы қанның ондай көрсеткішінің 10-40%-іне дейін көбееді.
Микобактериялардаң этамбутолға тұрақтылығы жылдам дамиды, сондықтан, оны тек басқа дәрілермен құрастырып қолданады. Көбінесе этамбутол 15 мг/кг мөлшерінде күніне бір рет ішке ИНҚГ-і мен және рифампин мен бірге қолданылады. Дәрінің барынша толық тәулік мөлшері 25 мг/кг болады.
Этамбутолға аллергиялық жауап сирек болады. Жанама әсері көбінесе көру жүйкенің зақымымен білінеді: көздің өткірлігі азаяды, көру нервтің невриті және тор қабығының зақымы болу мүмкін. Осы құбылыстар этамбутолды 25 мг/кг/күн мөлшерінде ішкенде пайда болады және дәрі беруін тоқтатқанда олар кері дамиды. Дегенмен, ем кезінде мезгіл-мезгіл көру жүйкенің қызметін тексере отыру қажет. Этамбутолды 15 мг/кг/күн мөлшерінде тағайындағанда көздің зақымы өте сирек дамиды.
Пиразинамид
Бұл зат никотинамидтің туындысы боп табылады, суға аз ериді және қымбат емес. Сауытта рН көрсеткіші нейтрал болғанда, пиразинамидтің белсенділігі білінбейді, ал ортаның рН көрсеткіші 5,0 болса пиразинапмид 15 мкг/мл концентрациясында микобактериялардың өсу-өнуі қатты тежейді. Қанда дәрінің ондай концентрациясының келтіру үшін, оны күнде 1,5-2,0 граммнан (20-30 мг/кг) ішке қолдану керек. Пиразинамидтің осы мөлшерін күніне бір рет немесе екіге бөліп ішкізеді. Кейде дәріні 50-70 мг/кг мөлшерінде аптасына 3 рет тағайындайды,
Пиразинамид ішектен қанға жақсы сорылады, тіндерге кең тарайды. Микобактериялар пиразинамидтің әсеріне тез тұрақты болады, бірақ ол құбылыс басқа дәрілерге тұрақтылық пен айқас болмайды.
Дәрінің негізгі жанама әсерлері бауырға зияндылық келтіруімен, жүрек айынуымен, лоқсумен, гиперурикемиямен білінеді.
Стрептомицин
Сауытта стептомицин микобактериялады 1-10 мкг/мл концентрациясында жояды. Барлық популяцияларда стрептомицинге тұрақты микобактериялар кездеседі, оларды стрептомицин көбінесе клеткалардан тыс орналасқан микобактерияларға әсер етеді, оның тек 10%-і ғана клеткалардың ішіне өте алады.
Стрептомициннің сульфат тұзын қазір көьінесе өкпе құртының қатерлі формаларында (туберкулезді менингит, милиарды туберкулез, өкпеден басқа ағзалардың зақымы) тағайындайды, Стрептомициннің орта мөлшері күніне 0,5-1,0 (балаларға -20-40 мг/кг/күн) болады, оны бұлшық етке бірнеше апта бойы белгілейді. Әрине, стрептомицинді басқа заттармен құрастырып береді.
Альтернативті (II қатардағы) өкпе құртын емдейтін заттар
Микобактерияларды жою қабілетіне және қолдануының қаупсіздігіне қарай құртын емдейтін I қатардағы дәрілерге 1994 жылы изониазид, рифампин, пиразинамид және этамбутол жатқан болатын. Альтернативті дәрілер келесі жағдайларда тағайындалады:
а) I қатардағы дәрілерге микобактериялардың тұрақтылығы дамыса;ъ
б) жай емнің пайдалылығы білінбесе;
в) дәрілердің улағыш әсері уақытында анықтауға, жөндеп емдеуге мүмкіндік болса.
Капреомицин
Бұл зат Streptomyces capreolus деген ұсақ саңырауқұлақтан алынған пептидті антибиотиктер қатарына жатады. Күніне 1 граммнан бұлшық етке енгізгенде, бұл дәрінің қандағы концентрациясы 10 мкг/мл ден артық болады. Капреомициннің осы концентрациясы микобактериялардың көбін жояды. Капреомицинді 20 мг/кг/күн мөлшерінде енгізуі басқа заттар мен бірге өкпе құртын емдегенде пайдалы болады. Жанама ықпалы бүйрекке, VIII жұптың жантамырларына тиеді. Дәрінің улағыш ықпалын азайту үшін капреомицинді 1 граммнан аптасына 2-3 рет қана енгізетіні бар.
Циклосерин
Бұл антибиотиктің құрамы D-аланинге ұқсас болғанынан, ол аланинрацемазаның қызметін бұзады. 15-20 мкг/мл мөлшерінде дәрі микобактериялардың өсу-өнуін тежейді. Жанама әсері көбінесе ОЖЖ-сі қызметінің бұзылуымен, псизозды құбылыстармен білінеді. Олардың алдын алу үшін фенитоинді (дифенинді) күніне 100 мг нан ішке тағайындайды. Өкпе құртын емдегенде циклосеринді күніне 0,5-1,0 граммнан ішкізеді. Несеп жолдарының індеттерін емдеу үшін циклосеринді 15-20 мг/кг/күн мөлшерінде енгізеді.
Этионамид
Суға жөнді ерімейтін этионамидтің химиялық құрамы изониазидке үұсайды. Бұл зат, изониазид сияқты, микольды қышқылдардың түзілуін бұзады.
Екі зат ұқсас болса да, оларға микобактериялардың тұрақтылығы айқас емес. Микобактериялардың көбін этионамид сауытта 2,5 мкг/мл концентрациясында жояды. Дәрінің ондай концентрациясын қанда келтіру үшін этионамидті күніне 1 граммнан ішкізу керек, бірақ, ол мөлшерде дәрінің асқазанның шырышты қабығын тітіркендіретін ықпалы зор болады. 0,5 г/күн мөлшерінде этионамид аурулардың басьтарынан оңай өткізіледі, бірақ, онын пайдалылығы аздау болады. Этионамидке микобактериялардың тұрақтылығы сауытта да, организмде де тез дамиды.
Аминосалицил қышқылы (ПАСҚ)
Салицил және бензойлы қышқылдардың туындыларының ішінде пара-аминосалицил қышқылы микобактерияларды ең жақсы жояды. ПАСҚ-ының ПАБҚ-ына және сульфаниламидтерге ұқсайды.
ПАСҚ-суға жөндеп ерімейтін, қыздырғанда ыдырайтын ұнтақ. Оның натрийлы тұзы суға жақсы ериді, бөлме температурасында тұрақты болады.
Микобактерияларды ПАСҚ сауытта 1-5 мкг/мл концентрациясында жояды. ПАСҚ-ы мен ПАБҚ-ы сонғы затты дигидрофолийлы қышқылға айналдыратын фермент үшін таласады деген ой бар.
ПАСҚ ас қорыту жүйесінен қанға жақсы сіңеді. Тәулік бойы 8-12 граммнан ішкенде дәрінің қандағы концентрациясы 10 мкг/мл ден артық болады. Тіндерге (ОЖЖ-сінен басқа) дәрі кең тарайды. ПАСҚ организмнен зәрмен тез шығарылады, несепте оның концентрациясы өте жоғары болады. Кристалурия болмас үшін, зәрдің сілтілігін арттыру керек. Ересек адамдарға дәрінің тәулік мөлшері 8-12 грамм (балаларға – 300 мг/кг/күн) болады.
Толық мөлшерінде қолданғанда ПАСҚ асқазанның және ішектің шырышты қабықтарын тітіркендіреді, олардын жараларынан қан жиі кетеді. Тәбеттің басылуын, жүрек айнуын, іш өтуін, дене қызуын қайтару үшін ПАСҚ-ын тамақ пен немесе антацидті дәрілер мен бірге ішкізеді. Бауырдың, бүйректің, қалқан безінің зақымы кездеседі. Дәріге аллергиялық жауап ретінде безгек, буындардын қақсауы, бөртпелер, гранулоцитопения кездеседі.
Рифабутин (Ансамицин)
Рифамициннің молекуласы өзгерткенде осы антибиотикке тап болған. Рифабутин М.avium-intracellulare M.fortuitum деген микобактерияларды 0,15-0,5 г/күн мөлшерінде жояды.
Виомицин
Бұл антибиотик күрделі полипептидтер қатарына жатады, оның нейтральды сульфат тұзы суға жақсы ерігіштігін білдіреді. Сауытта виомицин микобактерияларды 1-10 мкг/мл концентрациясында жояды. Қанда ондай концентрациясын келтіру үшін виосмицинді 2 граммнан аптасында 2 рет бұлшық етке енгізеді. Виомициннің улағыш ықпалы стрептомицинге ұқсайды және одан қүшті білінеді.
Басқа дәрілер
Өкпе құртының комплексті емінде амикацин, тетрациклиндер және фторхинолондар қоланулы мүмкін. Организмде сақталатын концентрациясында бұл заттар микобактерияларды жоя алады, дегенмен, олардың ықпалы басқа заттардан кемдеу болады.
Қысқа курспен өкпе құртын емдеу (DOTS-стратегиясы)
Бұрын өкпе құртын емдеу көбінесе емді 18-24 ай бойы жүргізетін. Дәрілерді құрастырып қолданатын схемалар бойынша, 6-12 айдың ішінде ремиссияны келтіруге болады. Алдын ала айтып кету керек, бұл схемалар тек асқынбаған, тарамаған өкпе құртын емдеуге жарайды. Сол кезде міндетті түрде изониазид және рифампин басқа заттармен құрастырылған түрінде қолданылады.
Мысал, ересек адамға ИНҚГ-і 300 мг күнде 6 ай бойы + рифампин 600 мг күнде 6 ай бойы + пиразинамид – 30 мг/кг күнде алғаш 8 апта бойы тағайындайды. Альтернативті схема бойынша ИНҚГ-і -300 мг күнде 2 апта + рифампин 600 мг күнде 2 апта бойы + пиразинамид – 1,5-2,0 граммнан күнде 2 апта бойы береді, кейін ИНҚГ – 15 мг/кг + рифампин 600 мг+ пиразинамид 3 г қосып, аптасына 2 рет 6 апта бойы енгізеді, кейін алты айға дейін сонғы схеманы сақтайды, тек пиразинамидтің беруін тоқтатады. Кейде алғаш 2 апта бойы қосымша күнде 1,0-1,25 граммнан стрептомицинді бұлшық етке енгізеді.
Сонымен, 6 айлық емдеу курсының пайдалылығы басқа өкпе құртын емдеу әдістерінен кем болмайды, уақытты да көп алмайды.
