Обмен холестерина. Нарушения и регуляция липидного обмена

Цели занятия: сформировать представление о метаболизме и механизме регуляции   обмена холестерина; сформировать представление об обмене кетоновых тел; получить представление о транспортных формах липидов в крови.

Задачи обучения: На основании знаний о биохимическом строении и особенностях строения липопротеинов крови, обмена холестерина и кетоновых тел научиться объяснять биохимические механизмы заболеваний,             связанных с нарушением жирового обмена: атеросклероз, гиперлипопротеинемии, кетонемии ит.д.

Основные вопросы темы:

1. Холестерин: строение, физиологическая роль, источники и пути использования в организме.
2. Этапы биосинтеза холестерина в организме. Регуляция этих процессов.
3. Транспорт холестерина и роль липопротеинов в этом процессе.
4. Классы липопротеинов. Атерогенные и антиатерогенные липопротеины.
5. Механизм регуляции обмена холестерина. Атеросклероз. Гиперхолестеринемия. Желчно-каменная болезнь. Ожирение.
6. Синтез кетоновых тел и их использование. Кетонемии, причины развития.
7. Гормональная регуляция липидного обмена.
8. Взаимосвязь обмена липидов и углеводов.

Методы обучения и преподавания: практическое занятие –  работа в малых группах

Распределить задания следующим образом:

1 группа –  Синтез холестерина

2 группа –  Синтез кетоновых тел

3 группа –   Механизм регуляции обмена холестерина

4 группа –   Классы липопротеидов, их функции

5 группа –  Гормональная регуляция обмена липидов, нарушения.

В ходе работы  обратить внимание на следующее:

Следует обратить внимание на то, что практически все липиды плазмы крови находятся в составе липопротеинов различных классов, которые являются своеобразными водорастворимыми комплексами, обеспечивающими транспорт липидов крови.

Липопротеины представляют собой сферические частицы, диаметр которых уменьшается с увеличением плотности. Ядро липопроидной частицы содержит неполярные липиды – триацилглицерины, свободный  и эстерифицированный холестерин, а наружная часть,  находящаяся в контакте с плазмой крови, представляет собой монослой фоаролипидов, связанный с белком (апопротеином). По химическому составу и физико-химическим свойствам липопротеины чрезвычайно гетерогенны.

Необходимо обратить внимание на то, что существует 5 клинически наиболее важных процессов липопротеинов, являющихся транспортной формой липидов:

1. Хиломикроны (ХМ) образуются в стенке кишечника в процессе всасывания экзогенных триацилглицеринов и холестерина. Сначала ХМ поступают в грудной лимфатический проток, а из него в ток крови. ХМ являются основной транспортной формой экзогенных триацилглицеринов, на долю которых в составе ХМ приходится 81-87%. ХМ не перемещаются при электрофорезе ни к катоду ни к аноду и остаются на старте.
2. Липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) или пре-b-липопротеины образуются в печени и являются главной транспортной формой триацилглицеринов. Расположены на липопротеинограмме между хиломикронами и -b-липопротеинами (электрофорез в полиакриламидном теле.
3. Липопротеины низкой плотности (ЛНП) или b-липопротеины отличаются высоким содержанием холестерина (до 47%) и являются основной транспортной формой этого липоида из печени в ткани. ЛНП являются атерогенными ЛП
4. Липопротеины высокой плотности (ЛВП) или a-липопротеины образуются в печени. В печени под воздействием лицитин-холестерин-ацилтрансферазы происходит эстерификация холестерина в составе ЛВП. Таким образом, ЛВП являются главной транспортной формой эстерифицированного холестерина, при чем если ЛНП осуществляют транспорт холестерина в мембранам клеток, то обратный процесс – удаление холестерина из мембран клеток, является одной из основных функций ЛВП и обеспечивает их антиатерогенные свойства
5. К липопротеинам крови следует также отнести комплекс альбумин-жирные кислоты, содержащий 99 % белка и 1% не эстерифицированных жирных кислот. Он является основной транспортной формой жирных кислот в организме из тканей в печень.

При ряде заболеваний спектр липопротеинов сыворотки крови может изменяться.

При ограниченной утилизации углеводов и (или) усиленной мобилизации триацилглицеринов существенно снижается скорость 2-х из 3-х путей метаболизма ацетил – КоА – цикла лимонной кислоты и синтеза жирных кислот. В результате ацетил-КоА через 3-окси-3 метилглутарил-КоА превращается в холестерин и ацетоацетат.

Холестерин – основной стерин млекопитающих, имеет важное биологическое значение: входит в состав биологических мембран, является предшественником желчных кислот, некоторых витаминов и гормонов, а также необходимой составной частью липопротеинов. Синтезируется холестерин в основном печенью. Печень служит и главным источником холестерина и центром распределения холестерина плазмы, часть которого поступает в желчь. Нарушение обмена холестерина в печени приводит к образованию холестериновых камней (выпадение кристаллов холестерина из желчи). Увеличение содержания холестерина в крови (гиперхолестеринемия) наблюдается при диабете, атеросклерозе, менингитах и др. заболеваниях, поэтому, количественное определение холестерина в крови используют как важный диагностический тест.

Содержание общего холестерина в плазме здорового человека колеблется в пределах 115-247 мг%, причем 60-70% приходится на эфиры холестерина, а 30-40 % на свободный холестерин.

Холестерин является обязательным составным компонентом плазматических и внутриклеточных мембран всех клеток организма. Наибольшее количество его находится в миелиновой оболочке, мембранах эритроцитов и плазматических мембранах (до 25%).

Говоря о диагностическом значении определения холестерина в крови, следует обратить внимание на то, что с возрастом уровень холестерина не увеличивается (в возрасте от 30 до 50 лет содержание холестерина составляет 150-250 мг%).          При наследственной гиперхолестеринемии содержание холестерина в крови достигает 500-1000 мг/дл.          Снижение содержания холестерина в крови (гипохолестеринемия) отмечается при туберкулезе легких, гипертирозе, панкреатите, хронической сердечной недостаточности.

В практике работы клинико-диагностических лабораторий часто используются колориметрическими методами определений холестерина.

Усиленный распад жирных кислот при голодании, длительной физической работе и сахарном диабете приводит к накоплению ацетил-КоА, который в печени превращается в кетоновые тела. К кетоновым телам относят β-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон.

При дефиците глюкозы в клетках скорость реакций ЦТК в печени снижена, так как оксалоацетат используется для глюконеогенеза. В результате скорость образования ацетил-КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил-КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел. Синтез кетоновых тел проходит только в митохондриях печени и начинается с взаимодействия двух молекул ацетил-КоА, которые под влиянием тиолазы образуют ацетоацетил-КоА. С ацетоацетил-КоА взаимодействует третья молекула ацетил-КоА, образуя 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). Эту реакцию катализирует фермент ГМГ-КоА-синтаза. Далее ГМГ-КоА-лиаза катализирует расщепление ГМГ-КоА на свободный ацетоацетат и ацетил-КоА.

Ацетоацетат может выделяться в кровь или превращаться в печени в β-гидроксибутират путём восстановления, так как в клетках печени при активном β-окислении жирных кислот создаётся высокая концентрация NADH. Поэтому основное кетоновое тело в крови – именно β-гидроксибутират.

При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон. Ацетон не утилизируется тканями, но выделяется с выдыхаемым воздухом и мочой. Таким путём организм удаляет избыточное количество кетоновых тел, которые не успевают окисляться, но, являясь водорастворимыми кислотами, вызывают ацидоз.

При длительном голодании кетоновые тела становятся источником энергии для скелетных мышц, сердца и почек. Таким образом глюкоза сохраняется для окисления в мозге и эритроцитах. Уже через 2-3 дня после начала голодания концентрация кетоновых тел в крови достаточна для того, чтобы они проходили в клетки мозга и окислялись, снижая его потребности в глюкозе.           β–Гидроксибутират, попадая в клетки, окисляется NAD-зависимой дегидрогеназой и превращается в ацетоацетат. Ацетоацетат активируется, взаимодействуя с сукцинил-КоА – донором КоА:

Ацетоацетат + Сукцинил-КоА – Ацетолацетил-КоА + Сукцинат.

Реакцию катализирует сукцинил-КоА-ацетоацетат-КоА-трансфераза. Этот фермент не синтезируется в печени, поэтому печень не использует кетоновые тела как источники энергии, а производит их «на экспорт».

Контроль:

Решить задачи:

1. Подсчитать, сколько молей АТФ образуется при полном окислении 3 молей ацетоуксусной кислоты.
2. При скармливании животным пищи, содержащей олеилхолестерин, все углеродные атомы которого были радиоактивными, через 2 часа удавалось обнаружить метку в составе хиломикронов сыворотки крови. Однако при этом радиоактивность обнаруживалась не только в холестерине и его эфирах, но и во фракции ТАГ. Объясните результаты опытов, всповнив и записав в тетради:
3. a) превращение, которому подвергаются эфиры холестерина пищи в тонком кишечнике;
4. b) компоненты, участвующие в процессе всасывания продуктов гидролиза;
5. c) превращения, которым подвергался холестерин и жирные кислоты в эпителиальных клетках кишечника;
6. d) липопротеины, в виде которых экзогенный холестерин и его эфиры поступают в кровь.
7. Определите суммарный выход АТФ при полном аэробном окислении одной молекулы Миристил S СоА до СО₂. Определите также число молекул АТФ, затраченных в ходе этого процесса.
8. Нарисуйте схему полного катаболизма олеиновой кислоты, линоленовой кислоты и арахидоновой кислоты до ацетил S СоА.
9. Почему выход АТФ в расчете на шесть атомов углерода жирной кислоты выше, чемвыход АТФ в расчете на шесть атомов гексозы (принимая во внимание, что катаболизм в каждом случае доходит до образования СО₂) ?