Цели занятия: сформировать знания о путях образования и обезвреживания аммиака в организме; особенностях обмена отдельных аминокислот, процессах обмена нуклеотидов.
Задачи обучения: научиться использовать знания процесcов обезвреживания аммиака в печени, почках и тканях для прогноза гипераммониемий; научиться использовать знания о метаболизме отдельных аминокислот для прогноза нарушений их обменов; научить на основе знаний метаболизма азотистых оснований определять причины возникновения и возможные пути коррекции подагры, оротацидурии и других нарушений.
Основные вопросы темы:
1.Основные источники аммиака в организме.
2.Конечные продукты азотистого обмена: соли аммония и мочевина.
а) синтез мочевины, связь с циклом Кребса;
б) восстановительное аминирование, роль глутаматдегидрогеназы;
в) амидирование;
г) синтез аммонийных солей: глутаминаза, аспарагиназа почек.
3.Биологическое значение процессов обезвреживания аммиака. Роль глутаминовой кислоты.
4.Понятие об остаточном азоте. Нормальный уровень остаточного азота в крови.
5.Особенности обмена фенилаланина и тирозина. Наследственные нарушения процессов обмена этих аминокислот.
6.Обмен метионина. Участие метионина в биосинтезе различных веществ.
7.Роль тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) и её производных в переносе одноуглеродных групп и биосинтезе. Антиметаболиты.
8.Обмен глицина, серина, цистеина.
9.Обмен дикарбоновых аминокислот.
10.Патология азотистого обмена: квашиоркор, аминоацидурии, гиперурикемии и т.д.
11.Биосинтез пуриновых нуклеотидов: происхождение атомов пуринового кольца, начальные стадии биосинтеза, регуляция биосинтеза.
12.Катаболизм пуриновых нуклеотидов. Концентрация мочевой кислоты в крови. Гиперурикемия и подагра.
13.Биосинтез и катаболизм пиримидиновых нуклеотидов. Регуляция этих процессов.
14.Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Регуляция процесса.
15.Понятие об антиметаболитах. Противоопухолевые препараты.
16.Нарушения процессов метаболизма нуклеотидов, роль в возникновении подагры и т.д.
Методы обучения и преподавания: практическое занятие – работа в парах
В ходе работы следует обратить внимание на следующее:
Аммиак – сильный яд во всех клетках организма, но особенно чувствительны клетки мозга; концентрация порядка 50 мг/л является смертельной. Далее четко выделить все источники образования аммиака. Обратить внимание студентов, что помимо окислительного в тканях животных встречаются и другие виды дезаминирования: так серин и треонин дезаминируются специфическими дегидритазами, гистидин – путем внутримолекулярного дезаминирования.
Образовавшийся при дезаминировании аммиак не накапливается в клетках, т.к. он является токсичным веществом и быстро обезвреживается. Содержание аммиака в крови невелико -0,02 – 0,09 мг/дл.
Аммиак может участвовать в трех основных реакциях:
- – в реакциях восстановительного аминирования -КГ, в глутамат, под действием глутаматдегидрогеназы с использованием восстановительной формы НАДФ;
- – в основной реакции фиксации аммиака в клетках- синтез глутамина;
- в синтезе карбомоилфосфата, который используется как в синтезе мочевины, так и пиримидиновых оснований. Глутамин можно рассматривать как главную нетоксичную форму транспорта и резервуара аммиака. Амидная группа глутамина используется также во многих реакциях синтеза азотсодержащих веществ: пурины, гексозамины и др. В печени и почках под действием глутаминаз происходит отщепление амидной группы глутамина.
Освободившийся аммиак в почках выделяется в виде аммонийных солей, а в печени используется для синтеза мочевины. Следует акцентировать внимание студентов на том, что конечный продукт метаболизма аминокислот – мочевина синтезируется только в печени, где имеются специфические ферменты орнитинового цикла. Один атом мочевины происходит из аммиака, другой – из аспарагиновой кислоты.
Необходимо подчеркнуть тесную связь орнитинового цикла мочевины и цитратного цикла: 1) ключевые реакции обоих циклов протекают в митохондриях,
- СО2 и АТФ, необходимые для синтеза мочевины обеспечиваются цитратным циклом.
- В обоих процессах участвуют одни и те же четырехуглеродные соединения -ОА, фумарат, аспарат. В сыворотке крови в норме содержится 25-30 мг/ дл мочевины. За сутки с мочой выделяется 25=30 гр мочевины.
Следует обратить внимание студентов на то, что поскольку синтез мочевины протекает только в печени, то при поражениях этого органа нарушаются процессы выведения азота из организма. Тяжелый поражения печени сопровождаются гипераммониемией и уменьшением содержания мочевины в крови и моче.
При острых и хронических поражениях почек нарушаются процессы выведения мочевины с мочой, что сопровождается повышением содержания этого вещества в крови. Такое явление называется уремией. Уремия может наблюдаться при повышенном катаболизме белков тканей.
Используя схему написать реакции синтеза и обезвреживания аммиака: один из студентов пары пишет синтез, а другой путь обезвреживания аммиака.
При нарушении нормального хода превращения фенилаланина, что возможно при врожденной недостаточности или полном отсутствии фермента гидроксилазы фенилаланина, он подвергается трансаминированию и превращается в фенилпировиноградную кислоту. Она и продукты её превращения (фенилуксусная и молочная кислота) токсичны для организма. Развивается заболевание: фенилпировиноградная олигофрения.
Врожденное отсутствие оксидазы гомогентизиновой кислоты сопровождается накоплением этой кислоты в крови и появлением её в моче. Кальцевые соли гомогентизиновой кислоты откладываются в суставах, вызывая их деформацию. Заболевание – алкартонурия.
Отсутствие ферментов, превращающих ДОФА в меланин, приводит к развитию альбинизма.
Метионин – донор метильных групп при синтезе многих веществ: (лецитин, адреналин, пуриновые и пиримидиновые основания и др.), превращениях лекарственных веществ в организме, выведение витамина РР и др. Перенос метильной группы метионина на другие молекулы катализируют метилтрансферазы. Коферментом является тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК), которая переносит не только метильную группу, но и другие одноуглеродные фрагменты (оксиметил, формил, формимин).
Производными ТГФК являются формил-ТГФК, метил-ТГФК, метилен-ТГФК, метенил-ТГФК. Метионин – незаменимая аминокислота у человека, у высших позвоночных животных; у бактерий – синтезируется. Структурное сходство сульфаниламидов с одним из компонентов ТГФК – парааминобензойной кислотой (ПАБК) – способствует включению их в состав ТГФК. Конкурентно замещая ПАБК в ТГФК, препятствуют выполнению метаболических функций ТГФК. Это приводит к антибактериальному эффекту. На клетки человека эти препараты не оказывают действия, т.к. предшественники тетригидрофолиевой кислоты – фолиевая кислота поступает в готовом виде.
Аминокислоты серин, глицин и цистеин синтезируются в организме из промежуточных продуктов метаболизма глюкозы и метионина.
3-ФГК® 3ФПК ® 3 – ф- серин® серин ® гомосерин® цистеин
Гомоцистеин В6+СЕРИН – цистатионин В6+Н
\
+ХОЛИН® Метионин
ТГФК
Глицин синтезируется из серина путем отщепления СН2 – группы и Н2О.
Обмен аминокислот – сложный процесс. Аминокислоты используются для биосинтеза белков, являются предшественниками многих биомолекул со специализированными функциями. Неиспользованные аминокислоты подвергаются разрушению в ЦТК. Врожденные нарушения обмена аминокислот вызывают необратимые изменения.
Для диагностики заболевания фенилпировиноградной олигофрении определяется фенилаланин в сыворотке крови, в моче определяют фенилкетоны. В норме в сыворотке крови содержится 1-2 мг%, при заболеваниях 10-40 мг%
В ходе обсуждения обратить внимание на следующее:
- В синтезе и пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов используется 5-фосфорибозил 1 пирофосфат.
- Нуклеотиды синтезируются из низкомолекулярных предшественников, для пуринов имеется пути спасения – использование имеющихся аденина, гипоксантина и гуанина при помощи двух специфических ферментов.
- В образовании дезоксирибонуклеотидов участвует белок тиоредоксин.
- В синтезе тимина необходима фолиевая кислота.
- Конечный продукт распада пуринов у человека – мочевая кислота, при её повышении в крови развивается подагра.
- Многие противоопухолевые препараты ингибируют синтез нуклеотидов.
- Основная литература:
- Конспект лекций
2.Тапбергенов С.О. Медицинская биохимия.- Астана, 2001.
3.Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия.- М.,2005.
4.Биохимия, под ред. Чл.-корр. РАН, проф. Е.С. Северина.- М.,2005.
5.Николаев А.Я. Биологическая химия.- М.,2004, с180-186.
- Биохимия в вопросах и ответах под ред.С.М.Адекенова,2003
Дополнительная литература:
- Строев Е.А. Биохимия, 1986.
- Ленинджер Л. Основы биохимии, М., Мир, 1985.
- Мецлер Д. Биохимия М.,Мир, 1980.
4.Шарманов Т.Ш., Плешкова С.М. Метаболические основы питания с курсом общей биохимии, Алматы, 1988.
5.А. Уайт и соавторы Основы биохимии- М., 1986.
Контроль: в виде тестированного контроля, ответов на вопросы и решения ситуационных задач.
1.Какие компоненты входят в остаточный азот крови?
2.Какое вещество увеличивается при наследственном дефекте любого из ферментов орнитинового цикла?
3.Чем отличается ретенционная азотемия от продукционной?
4.Что такое гиперурикемия, при каком заболевании она наблюдается?
5.На чем основано бактериостатическое действие сульфаниламидов? Объясните на молекулярном уровне. Приведите формулы стрептоцида и ТГФК.
6.Напишите уравнение реакций синтеза адреналина. Укажите необходимые ферменты, коферменты.
7.Напишите уравнения реакций, при блоке которых возникает алкаптонурия; фенилкетонурия; гомоцистинурия.
8.Напишите схему реакций синтеза дезоксирибонуклеотидов.
9.Напишите схему реакций синтеза тимидилтрифосфатов. Укажите ферменты, коферменты.
10.Основные пути синтеза и распада пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов и дезоксирибонуклеотидов.
11.Нарушения и патологические состояния, возникающие при нарушении этих процессов.
Ответить на тестовые вопросы:
1) Выберите общие признаки при дефектах любого из ферментов орнитинового цикла:
- Цитруллинемия
- Гипераммонемия
- Аргининосукцинатурия
- Гипераргинимия
2) Увеличение какого компонента остаточного азота крови наблюдается при продукционной вне почечной азотемии?
- Индикан
- Мочевина
- Мочевая кислота
- Карнозин
- Аминокислоты
3) Среди указанных целей выберите ту, для которой не используется определение остаточного азота крови.
- Оценка мочевинообразовательной функции печени;
- Диагностика нарушений выделительной функции почек;
- Определение протеинолитической способности ферментов ЖКТ;
- Определение степени печёночной недостаточности;
Обмен отд. ак. задача 1
У недоношенного ребенка отмечается высокое содержание тирозина в плазме – 2мМ, при норме менее 0,7 мМ. Снижена активность, наблюдается сонливость. При ограничении потребления белка до 2 г в сутки и введении 100 мг в день витамина С уровень тирозина снижается. Объясните механизм. Напишите уравнения реакций.
Обмен отд. ак. задача 2
У ребенка отмечаются судороги, которые проходят после введения пиридоксаля. Объясните предполагаемый механизм. Напишите уравнения реакций, объясняющих положительный эффект введения пиридоксаля.
Обмен отд. ак. задача 3
Метионин является липотропным фактором. Объясните механизм действия метионина. Напишите активную форму метионина. В синтезе каких соединений используется метионин. Напишите уравнения реакций.
Обмен отд. ак. задача 4
Объясните, почему сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие, не проявляя при этом цитостатического действия на клетки человека. Для этого:
а) объясните механизм действия этих препаратов; б) приведите примеры процессов, которые нарушаются при введении сульфаниламидов. Напишите уравнения реакци
Обмен отд. ак. задача 5
Больному с ожирением и атеросклерозом рекомендовали принимать метионин. Объясните механизм терапевтического эффекта метионина. Для этого: а) напишите реакцию его активации; б) назовите соединения, участвующие в транспорте липидов, составьте схему синтеза этих соединений.
Обмен отд. ак. задача 6
У больного ребенка уровень фенилаланина в крови 5 мкмоль/л( норма 0,2 мкмоль/л), в моче повышено содержание фенилпирувата. Для какого заболевания характерны эти симптомы. Напишите уравнение реакции, нарушающейся при этом, назовите дефектный фермент.
Обмен отд. ак. задача 7
При дефиците витамина В6 у недоношенных грудных детей могут возникнуть признаки нарушения нервной системы. Объясните механизмы развития патологии. Для этого: а) вспомните роль витамина В6 в обмене аминокислот и нейромедиаторов; б) приведите уравнения реакций образования биогенных аминов.
Обмен отд. ак. задача 8
У грудного ребенка отмечается отставание в умственном и физическом развитии развитии, уровень гистидина в крови 25 мг/дл (в норме 2,0 мг/дл). Для какого заболевания характерны эти симптомы? Напишите реакцию, нарушающуюся при этом. Укажите фермент и его диагностическое значение.
Обмен отд. ак. задача 9
Пациенту с болезнью Паркинсона назначили ипраниазид ( ингибитор МАО). Укажите возможные причины заболевания и механизм действия препарата. Для этого напишите уравнения реакций: а) синтеза медиатора, концентрация которого снижена при паркинсонизме; б) инактивации этого медиатора.
Обмен отд. ак. Задача 10
У новорожденного ребенка наблюдается потемнение мочи при контакте с воздухом. Накоплением каких веществ обусловлен этот симптом? Назовите заболевание, напишите уравнение реакции, нарушаемой при этом. Назовите дефектный фермент.
Обмен отд. ак. Задача 11
У альбиносов отсутствуют механизмы защиты от ультрафиолетовых лучей, не появляется загар. Укажите причины нарушений. Для этого: а) назовите вещества, синтез которых нарушен; б) напишите реакцию, скорость которой снижена при альбинизме, назовите дефектный фермент.
Обмен отд. ак. Задача 12
В детскую больницу поступил трехлетний ребенок с признаками умственной отсталости. При обследовании в моче обнаружена фенилпировиноградная кислота. Метаболизм какой аминокислоты нарушен? Напишите уравнение реакции, нарушаемой при этом. Назовите дефектный фермент. Какую пищу должен принимать этот ребенок.
