Иммунная система объединяет органы и ткани, в которых происходит образование и взаимодействие клеток — иммуноцитов, выполняющих функцию распознавания генетически чужеродных субстанций (антигенов) и осуществляющих специфические реакции защиты.
Иммунитет — это способ защиты организма от всего генетически чужеродного — микробов, вирусов, от чужих клеток или генетически измененных собственных клеток.
Иммунная система обеспечивает поддержание генетической целостности и постоянства внутренней среды организма, выполняя функцию распознавания «своего» и «чужого». В организме взрослого человека она представлена:
- красным костным мозгом– источником стволовых клеток для иммуноцитов,
- центральным органом лимфоцитопоэза (тимус),
- периферическими органами лимфоцитопоэза (селезенка,лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани в органах),
- лимфоцитамикрови и лимфы, а также
- популяциями лимфоцитов и плазмоцитов, проникающими во всесоединительные иэпителиальные ткани.
Все органы иммунной системы функционируют как единое целое благодаря нейрогуморальным механизмам регуляции, а также постоянно совершающимся процессам миграции и рециркуляции клеток по кровеносной и лимфатической системам.
Главными клетками, осуществляющими контроль и иммунологическую защиту в организме, являются лимфоциты, а также плазматические клетки и макрофаги.
Постоянно перемещающиеся лимфоциты осуществляют «иммунный надзор». Они способны «узнавать» чужие макромолекулы бактерий и клеток различных тканей многоклеточных организмов и осуществлять специфическую защитную реакцию.
Для понимания роли отдельных клеток в иммунологических реакциях необходимо прежде всего дать определение некоторым понятиям иммунитета.
Общая характеристика. Определение основных понятий
Антигены
Антигены — это сложные органические вещества, способные при поступлении в организм человека и животных вызывать специфический иммунный ответ. Свойствами антигенов обладают бактерии, вирусы, паразиты, чужеродные клетки и ткани, мутировавшие собственные клетки тела (например, раковые), продукты жизнедеятельности чужеродных клеток — белки, полисахариды, полипептиды, а также искусственные высокополимерные соединения. Другими словами, антигены – все те вещества, которые несут признаки генетической чужеродности и при введении в организм вызывают развитие специфических иммунологических реакций.
Антитела
Антитела — это сложные белки, синтезируемые В-лимфоцитами и плазмоцитами, способные специфически соединяться с соответствующими антигенами (например, с бактериальными) и обезвреживать их. Обнаружение антител в глобулиновой (гамма-) фракции белков крови обусловило их название —иммуноглобулины (Ig). Выявлено несколько классов иммуноглобулинов — IgG, IgM, IgA, IgD, IgE.
Антитела в высоких концентрациях находятся в крови и лимфе, а также в жидких секретах (молоко, слезы, пот, вагинальный секрет, секрет предстательной железы и др.).
Антитела инактивируют вирусы, токсины, бактерии. С их помощью на микроорганизмах фиксируются белки плазмы крови системы комплемента, что приводит к активации поглощения микробов фагоцитами и их последующей гибели. Фиксация антител на чужеродных клетках (например, на опухолевых) способствует уничтожению последних Т-лимфоцитами—киллерами.
В зависимости от механизма уничтожения антигена различают клеточный иммунитет и гуморальный иммунитет.
При клеточном иммунитете эффекторными клетками являются цитотоксические Т-лимфоциты, или лимфоциты-киллеры (убийцы). Они непосредственно участвуют в уничтожении чужеродных клеток других органов или патологических собственных (например, опухолевых) клеток, и выделяют литические вещества. Такая реакция лежит в основе отторжения чужеродных тканей в условиях трансплантации или при действии на кожу химических (сенсибилизирующих) веществ, вызывающих повышенную чувствительность (т.н. гиперчувствительность замедленного типа) и другие реакции.
При гуморальном иммунитете эффекторными клетками являются плазматические клетки, которые синтезируют и выделяют в кровь антитела.
Характеристика иммунокомпетентных клеток
Основными клетками, осуществляющими иммунные реакции, являются Т- и В-лимфоциты (и производные последних – плазмоциты), макрофаги, а также ряд взаимодействующих с ними клеток (тучные клетки, эозинофилы и др.).
Лимфоциты
Популяция лимфоцитов функционально неоднородна. Различают три основных вида лимфоцитов: Т-лимфоциты, В-лимфоциты и так называемые нулевые лимфоциты (0-клетки). Лимфоциты развиваются из недифференцированных лимфоидных костномозговых предшественников и при дифференцировке получают функциональные и морфологические признаки (наличие маркеров, поверхностных рецепторов), выявляемые иммунологическими методами. 0-лимфоциты (нулевые) лишены поверхностных маркеров и рассматриваются как резервная популяция недифференцированных лимфоцитов.
Т-лимфоциты — самая многочисленная популяция лимфоцитов, составляющая 70—90% лимфоцитов крови. Они дифференцируются в вилочковой железе — тимусе (отсюда их название), поступают в кровь и лимфу и заселяют Т-зоны в периферических органах иммунной системы — лимфатических узлах (глубокая часть коркового вещества), селезенке(периартериальные влагалища лимфоидных узелков), в одиночных и множественных фолликулах различных органов, в которых под влиянием антигенов образуются Т-иммуноциты (эффекторные) и Т-клетки памяти. Т-лимфоциты обеспечивают клеточный иммунитет, участвуют в регуляции гуморального иммунитета, осуществляют продукцию цитокинов при действии антигенов.
В популяции Т-лимфоцитов различают несколько функциональных групп клеток: цитотоксические лимфоциты (Тц), или Т-киллеры (Тк), Т-хелперы (Тх), Т-супрессоры (Тс). Тк участвуют в реакциях клеточного иммунитета, обеспечивая разрушение (лизис) чужеродных клеток и собственных измененных клеток (например, опухолевых клеток). Рецепторы позволяют им распознавать белки вирусов и опухолевых клеток на их поверхности. При этом активизация Тц (киллеров) происходит под влиянием антигенов гистосовместимости на поверхности чужеродных клеток.
Кроме того, Т-лимфоциты участвуют в регуляции гуморального иммунитета с помощью Тх и Тс. Тх стимулируют дифференцировку В-лимфоцитов, образование из них плазмоцитов и продукцию иммуноглобулинов (Ig). Tx имеют поверхностные рецепторы, которые связываются с белками на плазмолемме В-клеток и макрофагов, стимулируя Тх и макрофаги к пролиферации, продукции интерлейкинов (пептидных гормонов), а В-клетки — к продукции антител.
Таким образом, главной функцией Тх является распознавание чужеродных антигенов (представляемых макрофагами), секреция интерлейкинов, стимулирующих В-лимфоциты и другие клетки для участия в иммунных реакциях.
Снижение в крови числа Тх ведет к ослаблению защитных реакций организма (эти лица более подвержены инфекциям). Отмечено резкое снижение числа Тх у лиц, инфицированных вирусом СПИДа.
Тс способны ингибировать активность Тх, В-лимфоцитов и плазмоцитов. Они участвуют в аллергических реакциях, реакциях гиперчувствительности. Тс подавляют дифференцировку В-лимфоцитов.
Одной из основных функций Т-лимфоцитов является продукция цитокинов, которые оказывают стимулирующее или тормозящее влияние на клетки, участвующие в иммунном ответе (хемотаксические факторы, макрофаги ингибирующий фактор — МИФ, неспецифические цитотоксические вещества и др.).
Натуральные киллеры. Среди лимфоцитов в крови, кроме вышеописанных Тц, выполняющих функцию киллеров, имеются так называемые натуральные киллеры (Нк, NK), которые также участвуют в клеточном иммунитете. Они образуют первую линию защиты против чужеродных клеток, действуют немедленно, быстро разрушая клетки. Нк в собственном организме разрушают опухолевые клетки и клетки, инфицированные вирусом. Тц образуют вторую линию защиты, так как для их развития из неактивных Т-лимфоцитов требуется время, поэтому они вступают в действие позже Нк. Нк — это большие лимфоциты диаметром 12—15 мкм, имеют дольчатое ядро и азурофильные гранулы (лизосомы) в цитоплазме.
В-лимфоциты являются основными клетками, участвующими в гуморальном иммунитете. У человека они образуются из красного костного мозга, затем поступают в кровь и далее заселяют В-зоны периферических лимфоидных органов — селезенки, лимфатических узлов, лимфоидные фолликулы многих внутренних органов. В крови их содержится 10—30% от всей популяции лимфоцитов.
При действии антигена В-лимфоциты в периферических лимфоидных органах активизируются, пролиферируют, дифференцируются в плазмоциты, активно синтезирующие антитела различных классов, которые поступают в кровь, лимфу и тканевую жидкость.
Развитие Т- и В-лимфоцитов
Родоначальником всех клеток иммунной системы является кроветворная стволовая клетка (СКК). СКК локализуются в эмбриональном периоде в желточном мешке, печени, селезенке. В более поздний период эмбриогенеза они появляются в костном мозге и продолжают пролиферировать в постнатальной жизни. Из СКК в костном мозге образуется клетка—предшественник лимфопоэза (лимфоидная мультипотентная родоначальная клетка), которая генерирует два типа клеток: пре-Т-клетки (предшественники Т-клеток) и пре-В-клетки (предшественники В-клеток).
Дифференцировка Т-лимфоцитов
Пре-Т-клетки мигрируют из костного мозга через кровь в центральный орган иммунной системы — вилочковую железу (тимус). Еще в период эмбрионального развития в вилочковой железе создается микроокружение, имеющее значение для дифференцировки Т-лимфоцитов. Мигрирующие в вилочковую железу пре-Т-клетки приобретают способность реагировать на стимулы микроокружения. Пре-Т-клетки в вилочковой железе пролиферируют, трансформируются в Т-лимфоциты, несущие характерные мембранные антигены. Т-лимфоциты генерируют и «поставляют» в кровообращение и в тимусзависимые зоны периферических лимфоидных органов 3 типа лимфоцитов: Тц, Тх и Тс. Мигрирующие из вилочковой железы «девственные» Т-лимфоциты (виргильные Т-лимфоциты) являются короткоживущими. Специфическое взаимодействие с антигеном в периферических лимфоидных органах служит началом процессов их пролиферации и дифференцировки в зрелые и долгоживущие клетки (Т-эффекторные и Т-клетки памяти), составляющие большую часть рециркулирующих Т-лимфоцитов.
Дифференцировка В-лимфоцитов
Предшественники В-клеток (пре-В-клетки) развиваются в дальнейшем у птиц в фабрициевой сумке (bursa), откуда произошло название В-лимфоциты, у человека и млекопитающих — в костном мозге.
В-лимфоциты отличаются от других типов клеток способностью синтезировать иммуноглобулины. Зрелые В-лимфоциты экспрессируют Ig на клеточной мембране. Такие мембранные иммуноглобулины (MIg) функционируют как антигенспецифические рецепторы.
Дифференцированные В-лимфоциты поступают в периферические лимфоидные органы, где при действии антигенов происходят пролиферация и дальнейшая специализация В-лимфоцитов с образованием плазмоцитов и В-клеток памяти (ВП).
В ходе своего развития многие В-клетки переключаются с выработки антител одного класса на выработку антител других классов. Этот процесс называется переключением класса. Все В-клетки начинают свою деятельность по синтезу антител с выработки молекул IgM, которые встраиваются в плазматическую мембрану и служат рецепторами для антигена. Затем, еще до взаимодействия с антигеном, большая часть В-клеток переходит к одновременному синтезу молекул IgM и IgD. Когда виргильная В-клетка переходит от выработки одного лишь мембраносвязанного IgM к одновременному синтезу мембраносвязанных IgM и IgD, переключение происходит, вероятно, благодаря изменению процессинга РНК.
Различают антигеннезависимую и антигензависимую дифференцировку и специализацию В- и Т-лимфоцитов.
Антигеннезависимая пролиферация и дифференцировка генетически запрограммированы на образование клеток, способных давать специфический тип иммунного ответа при встрече с конкретным антигеном благодаря появлению на плазмолемме лимфоцитов особых «рецепторов». Она совершается в центральных органах иммунитета (тимус, костный мозг или фабрициева сумка у птиц) под влиянием специфических факторов, вырабатываемых клетками, формирующими микроокружение (ретикулярная строма или ретикулоэпителиальные клетки в тимусе).
Антигензависимая пролиферация и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов происходят при встрече с антигенами в периферических лимфоидных органах, при этом образуются эффекторные клетки и клетки памяти (сохраняющие информацию о действовавшем антигене).
Образующиеся Т-лимфоциты составляют пул долгоживущих, рециркулирующих лимфоцитов, а В-лимфоциты — короткоживущих клеток.
Взаимодействия клеток в иммунном ответе
Клеточный иммунный ответ формируется при трансплантации органов и тканей, инфицировании вирусами, злокачественном опухолевом росте. В клеточном иммунитете участвует Тц (Тк), реагирующий с антигеном в комплексе с гликопротеинами MHC I класса в плазматической мембране клетки-мишени. Цитотоксическая Т-клетка убивает клетку, инфицированную вирусом, в том случае, если она узнает с помощью своих рецепторов фрагменты вирусных белков, связанные с молекулами МНС класса I на поверхности зараженной клетки. Связывание Тц с мишенями ведет к высвобождению цитотоксическими клетками порообразующих белков, называемых перфоринами, которые полимеризуются в плазматической мембране клетки-мишени, превращаясь в трансмембранные каналы. Как полагают, эти каналы делают мембрану проницаемой, что способствует гибели клетки.
Гуморальный иммунный ответ обеспечивают В-лимфоциты при участии Тх и макрофагов (антигенпрезентирующих клеток).
Попавший в организм антиген поглощается макрофагом. Макрофаг расщепляет его на фрагменты, которые в комплексе с молекулами MHC класса II появляются на поверхности клетки. Такая обработка антигена макрофагом называется процессированием антигена.
Для дальнейшего развития иммунного ответа на антиген необходимо участие Тх. Но прежде Тх должны быть активированы сами. Эта активация происходит тогда, когда антиген, обработанный макрофагом, распознается Тх. «Узнавание» Тх-клеткой комплекса «антиген + молекула МНС II класса» на поверхности макрофага (т.е. специфичное взаимодействие рецептора этого Т-лимфоцита со своим лигандом) стимулирует секрецию интерлейкина-1(ИЛ-1) макрофагом. Под воздействием ИЛ-1 активизируются синтез и секреция ИЛ-2 Тх-клеткой. Выделение Тх-клеткой ИЛ-2 стимулирует ее пролиферацию. Такой процесс может быть расценен как аутокринная стимуляция, так как клетка реагирует на тот агент, который сама синтезирует и секретирует. Увеличение численности Тх необходимо для реализации оптимального иммунного ответа. Тх активируют В-клетки путем секреции ИЛ-2.
Активация В-лимфоцита происходит также при прямом взаимодействии антигена с иммуноглобулиновым рецептором В-клетки. В-лимфоцит сам процессирует антиген и представляет его фрагмент в комплексе с молекулой МНС II класса на клеточной поверхности. Этот комплекс узнает уже задействованный в иммунной реакции Тх. Узнавание рецептором Тх-клетки комплекса «АГ + молекула МНС II класса» на поверхности В-лимфоцита приводит к секреции Тх-клеткой интерлейкинов — ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, γ-ИФН (γ -интерферона), под действием которых В-клетка размножается и дифференцируется с образованием плазматических клеток и В-клеток памяти. Так, ИЛ-4 инициирует активацию В-клетки, ИЛ-5 стимулирует пролиферацию активированных В-клеток, ИЛ-6 вызывает созревание активированных В-клеток и превращение их в плазматические клетки, секретирующие антитела. Интерферон привлекает и активирует макрофаги, которые начинают более активно фагоцитировать и разрушать внедрившиеся микроорганизмы.
Передача большого количества переработанных макрофагом антигенов обеспечивает пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов в направлении образования плазмоцитов, вырабатывающих специфические антитела на конкретный вид антигена.
Т-супрессоры (Тс), подавляют способность лимфоцитов участвовать в выработке антител и таким образом обеспечивают иммунологическую толерантность, т.е. нечувствительность к определенным антигенам. Они регулируют количество образующихся плазматических клеток и количество антител, синтезируемых этими клетками. Оказалось, что тормозить выработку антител может и особая субпопуляция В-лимфоцитов, которые получили название В-супрессоров. Показано, что Т- и В-супрессоры могут действовать подавляюще также на реакции клеточного иммунитета.
Макрофаги
Макрофаги играют важную роль как в естественном, так и в приобретенном иммунитете организма. Участие макрофагов в естественном иммунитете проявляется в их способности к фагоцитозу и в синтезе ряда активных веществ — пищеварительных ферментов, компонентов системы комплемента, фагоцитина, лизоцима, интерферона, эндогенного пирогена и др., являющихся основными факторами естественного иммунитета. Их роль в приобретенном иммунитете заключается в пассивной передаче антигена иммунокомпетентным клеткам (Т- и В-лимфоцитам), в индукции специфического ответа на антигены. Макрофаги также участвуют в обеспечении иммунного гомеостаза путем контроля над размножением клеток, характеризующихся рядом отклонений от нормы (опухолевые клетки).
В механизме распознавания антигена выделяют два этапа, тесно связанных друг с другом. Первый этап заключается в фагоцитозе и переваривании антигена. Во втором этапе в фаголизосомах макрофага накапливаются полипептиды, растворимые антигены (сывороточные альбумины) и корпускулярные бактериальные антигены. В одних и тех же фаголизосомах может быть обнаружено несколько введенных антигенов. Изучение иммуногенности различных
субклеточных фракций выявило, что наиболее активное антителообразование вызывает введение в организм лизосом. Антиген обнаруживается также в мембранах клеток. Выделяемая макрофагами большая часть переработанного материала антигенов оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию и дифференцировку клонов Т- и В-лимфоцитов. Небольшое количество антигенного материала может длительное время сохраняться в макрофагах в виде химических соединений, состоящих не менее чем из 5 пептидов (возможно, в связи с РНК).
В В-зонах лимфатических узлов и селезенки имеются специализированные макрофаги (дендритные клетки), на поверхности многочисленных отростков которых сохраняются многие антигены, попадающие в организм и передающиеся соответствующим клонам В-лимфоцитов. В Т-зонах лимфатических фолликулов расположены интердигитирующие клетки, влияющие на дифференцировку клонов Т-лимфоцитов.
Таким образом, макрофаги принимают непосредственное активное участие в кооперативном взаимодействии клеток (Т- и В-лимфоцитов) в иммунных реакциях организма.
Участие тучных клеток и эозинофилов в иммунных реакциях
При первичном и особенно при повторном введении антигенов наблюдаются увеличение числа тучных клеток, их контакт с макрофагами и массовая дегрануляция. Высказывается предположение, что дегрануляция обусловлена соединением антигена с антителами (IgE), фиксированными на цитолемме. При этом выделяются содержащиеся в гранулах биологически активные вещества (гистамин, серотонин, гепарин), которые могут оказывать неспецифическое стимулирующее влияние на процессы пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток Т- и В-лимфоцитов.
Появление в тканях избытка гистамина приводит к увеличению числа эозинофилов, которые участвуют в его разрушении (они выделяют гистаминазу). Введение в организм большинства антигенов сопровождается увеличением числа эозинофилов в тканях и регионарных лимфатических узлах. В ранней (индуктивной) фазе иммунной реакции, когда происходит «распознавание антигена», эозинофилы, как и тучные клетки, принимают участие в активизации макрофагов. В продуктивной фазе иммунитета (выработка антител) эозинофилы выполняют дезинтоксикационную функцию, участвуя в фагоцитозе и разрушении комплекса антиген — антитело.
Лимфоциты при помощи рецепторов осуществляют «проверку» всех тканей организма, выявляя чужеродный материал. При попадании антигена в периферические лимфоидные органы в зонах его расположения концентрируются Т-лимфоциты. В этих же зонах несколько позднее появляются В-лимфоциты. Происходит взаимодействие макрофагов, Т- и В-лимфоцитов и кооперативное распознавание антигена, приводящее к дифференцировке из В-лимфоцитов — клеток памяти и плазмоцитов, продуцирующих антитела.
Лимфоциты памяти живут в течение 20 лет и более. Считают, что приобретенное свойство памяти лимфоцитов наследуется.
Таким образом, процессы миграции и рециркуляции клеток иммунной системы обеспечивают поддержание иммунного гомеостаза.
Вывод
Итак, основная функция иммунной системы . это нейтрализация, разрушение или удаление генетически чужеродных веществ, попадание которых в организм и вызывает развитие иммунного ответа. Иммунитет специфичен. Длительность жизни циркулирующих Т-лимфоцитов достигает 4 . 6 месяцев. В отличие от них, В-лимфоциты рециркулируют медленнее, но продолжительность их жизни исчисляется несколькими неделями.
Основное свойство клеток иммунной системы – их способность взаимодействовать с огромным количеством антигенов . В настоящее время общепринята точка зрения, согласно которой каждый B-лимфоцит программируется в кроветворной миелоидной ткани костного мозга , а каждый T-лимфоцит – в корковом веществе тимуса . В процессе программирования на плазмалемме появляются белки-рецепторы , комплементарные определенному антигену. Связывание данного антигена с рецептором вызывает каскад реакций, которые приводят к пролиферации данной клетки и образованию множества потомков, реагирующих только с данным антигеном. Одним из важнейших свойств иммунной системы является иммунологическая память .
Иммунологическая память – это способность иммунной системы отвечать более быстро и эффективно на антиген (патоген), с которым у организма был предварительный контакт. Такая память обеспечивается предсуществующими антигенспецифическими клонами как В-клеток , так иТ-клеток , которые функционально более активны в результате прошедшей первичной адаптации к определенному антигену. В результате первой встречи запрограммированного лимфоцита с определенным антигеном образуются две категории клеток: эффекторные, которые немедленно выполняют специфическую функцию – секретируют антитела или реализуют клеточные иммунные реакции , и клетки памяти, которые циркулируют длительное время. При повторном поступлении данного антигена они быстро превращаются в лимфоциты-эффекторы, которые вступают в реакцию с антигеном. При каждом делении запрограммированного лимфоцита после его встречи с антигеном количество клеток памяти увеличивается. Пока неясно, устанавливается ли память в результате формирования долгоживущих специализированных клеток памяти или же память отражает собой процесс рестимуляции лимфоцитов постоянно присутствующим антигеном, попавшим в организм при первичной иммунизации.
