Что представляет собой клиническое исследование? Клиническое исследование — научное исследование с участием людей, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата или расширения показаний к применению уже известного лекарственного препарата. КИ во всем мире являются неотъемлемым этапом разработки препаратов, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. В ходе клинических исследований новый препарат изучается для получения данных о его эффективности и безопасности. На основании этих данных уполномоченный орган здравоохранения принимает решение о регистрации препарата или отказе в регистрации. Препарат, не прошедший клинических исследований, не может быть зарегистрирован и выведен на рынок. КИ сопровождается дизайнами исследования. Дизайн исследования – это общий план исследования, описание того, как исследование будет проводиться. Основные вопросы, определяющие дизайн исследования:
- С какой целью проводится исследование?
- Имеет ли проблема научное или клиническое значение?
- Каков наиболее походящий план исследования для достижения поставленной цели?
КИ должно быть спланировано так, чтобы принести достоверные и значимые результаты. Общественная полезность получаемых научных результатов является этическим оправданием исследований с привлечением людей в качестве испытуемых. Но если просчеты в методике исследования таковы, что получаемые данные имеют малую достоверность или недостоверны, то риск или даже дискомфорт испытуемых от участия в таком исследовании является этически неоправданным.
Все исследования на людях разделяют на вмешательства (экспериментальные исследования) и наблюдения (обсервационные исследования). Экспериментальное исследование (experimental study) – заранее спланированное исследование, посвященное изучению влияния одного или нескольких медицинских вмешательств. В экспериментальном исследовании исследователь сам формирует группы и сам оказывает то или иное воздействие. Сравнения могут проводиться между двумя и более группами или внутри одной группы до и после назначения вмешательства.
Обсервационное исследование (observational study) – исследование без преднамеренного вмешательства. В обсервационном исследовании исследователь собирает данные без предварительного разделения больных на группы путем простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно. Главное преимущество обсервационного исследования – относительная простота проведения. По соотношению времени
изучения интересующих явлений к моменту их развития выделяют проспективные и ретроспективные клинические исследования.
Проспективное исследование (prospective study) – исследование, в котором группа, сформированная в настоящее время, прослеживается в будущем (группу наблюдения формируют до того как наступили исходы). Основное достоинство проспективных исследований — полная определенность наблюдаемой группы, выявляемых состояний, методов обследования и прочих деталей до начала исследования. Вместе с тем это самые дорогостоящие исследования.
Ретроспективное исследование (retrospective study) – исследование, которое опирается на информацию о событиях, имевших место в прошлом (исходы наступили до того, как начато исследование). Ретроспективное исследование, естественно, всегда является обсервационным. Такие исследования недороги и позволяют получить большой объем информации в короткий срок. Последнее особенно важно в случае редкого заболевания: при проспективном исследовании на сбор данных уйдут годы.
В свою очередь обсервационные методы включают такие виды как:
Описание случая (case report, case study) – наиболее старый способ медицинского исследования, представляет собой подробное изложение данных, полученных путем наблюдения одного или нескольких больных (не более 10). Такие исследования обеспечивают описание необычных проявлений болезни, помогают изучать патогенез и выдвигать гипотезы об этиологии и способах лечения.
Описание серии случаев (case series) – обсервационное исследование, в котором представлен количественный анализ (чаще всего описательная статистика) группы больных численностью 10 человек и более. Серия случаев – самый распространенный способ описания клинической картины заболевания. Такие исследования могут давать важные результаты, но это только предварительные, а не окончательные наблюдения. Недостаток такого исследования заключается в отсутствии групп сравнения, а также в том, что случаи изучаются в разные моменты времени и на разных стадиях течения заболевания.
Одномоментное исследование (cross–sectional study) – обсервационное исследование, которое рассматривает взаимоотношение между заболеваниями (или иными характеристиками состояния здоровья) и другими изучаемыми переменными в определенной популяции в данное конкретное время (и болезнь, и факторы, ее вызывающие, оцениваются одновременно). Такие исследования относительно просты и недороги. Основной проблемой является неопределенность последовательности событий во времени. Например, если в одномоментном исследовании у 30% больных с инсультом выявлена депрессия, это еще не значит, что у 30% больных с инсультом без депрессии она наступит в будущем. Это может означать, что депрессия предрасполагает к развитию инсульта или же инсульт способствует депрессии, либо что больные с инсультом без депрессии выздоравливают быстрее.
Исследование случай – контроль (case control study) – ретроспективное исследование, в котором по архивным данным, воспоминаниям или суждениям пациентов производится сравнение двух групп, в одну из которых отобраны пациенты с определенной патологией, а в другую – лица без нее. При этом сначала производится отбор группы пациентов с изучаемым заболеванием и сходной по остальным признакам группы лиц без этого заболевания. Затем ретроспективно оценивается частота воздействия возможного фактора риска в обеих группах. Полученные данные позволяют рассчитать относительный риск развития заболевания в связи с изучаемым фактором. Исследование случай-контроль обычно применяют для изучения этиологии и клинического течения заболеваний. Такие исследования позволяют выявлять случаи и делать сравнения независимо от распространенности заболевания, кроме того экспериментальную группу можно набирать в специализированных клиниках или из регистров заболеваний, а не искать или ожидать появления случаев в определенной популяции риска. К числу недостатков исследований случай-контроль относят подверженность систематическим ошибкам.
Когортное исследование (cohort study) – проспективное обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей, изначально объединенных каким-либо общим признаком (когорту), наблюдают в течение некоторого времени, и сравнивают исходы у тех, кто подвергался и не подвергался действию изучаемого вмешательства или другого фактора, либо подвергался в разной степени. «Когорты» можно составить в настоящем времени и наблюдать в будущее, или же выделить по архивным документам и проследить до настоящего момента. Применительно к клиническим вопросам различают когортные исследования риска и прогностические когортные исследования. Риск и прогноз описывают различные явления. Для риска учитываемым событием является возникновение заболевания. Когортное исследование риска называют также исследованием заболеваемости (incidence study), поскольку основным способом оценки является регистрация новых случаев заболевания в течение определенного срока. С точки зрения прогноза рассматривается множество исходов, включая смерть, осложнения, рецидивы, инвалидность, снижение качества жизни. Исследования факторов риска обычно проводятся на здоровых людях, тогда как прогностические факторы (состояния, связанные с конкретными исходами заболевания), по определению, изучаются у больных. Хотя когортные исследования с научной точки зрения предпочтительны, этот подход не всегда можно применить на практике, поскольку такие исследования требуют значительных затрат времени, сил и средств.
Экспериментальные методы включают: Нерандомизированное и рандомизированное контролируемое исследование.
- В нерандомизированных контролируемых клинических испытанияхисследователь распределяет участников в группы лечения и контрольные группы. В этих испытаниях контрольные группы могут быть параллельными или историческими. В случае использования исторического контроля все пациенты в испытании получаютисследуемый лекарственный препарат; результаты сравниваются с предыдущим состоянием пациента (например, у пациента с хроническим заболеванием) или с контрольной группой предыдущего исследования.
- В рандомизированных контролируемых «золотой стандарт» испытаниях участников испытания случайным образом распределяют в группы лечения или контрольные группы. Процесс случайного распределения участников испытания в группы лечения или контрольные группы называется «рандомизация». Для рандомизации используются разные методы (закрытые конверты, последовательность, созданная компьютером, случайные числа). Для рандомизации необходимы два компонента: создание случайной последовательности и применение случайной последовательности, желательно так, чтобы участникам не была известна эта последовательность. Рандомизация избавляет от потенциальных систематических ошибок.
Существуют разные типы дизайнов рандомизированных испытаний.
- Дизайн испытания с параллельными группами. В случае рандомизации в параллельных группах после рандомизации каждый участник остается в назначенной группе лечения в течение всего исследования. Дизайн с параллельными группами можно применять при многих заболеваниях, что позволяет проводить эксперименты одновременно в нескольких группах, и эти группы могут находиться в разных местах.
После скрининга пациентов рандомизируют в отдельные группы лечения. Они остаются в этих группах лечения в течение всего испытания, анализа и деятельности в рамках последующего наблюдения.
Дизайн перекрестного испытания.
Перекрестная рандомизация предусматривает последовательное получение участниками разных видов лечения (например, получение вещества-кандидата в первой фазе и препарата сравнения/контрольного препарата во второй фазе). Каждое лечение начинается в точке эквивалентности, и состояние каждого участника контролируется относительно его собственного состояния. Это имеет определенные преимущества, например, низкая вариабельность вследствие того, что один и тот же пациент находится в группе лечения и контрольной группе, и возможности оценки нескольких видов лечения. Однако между разными фазами лечения должно быть достаточно времени (период вымывания).
Пациенты X и Y были рандомизированы в две разные группы лечения. Пациент X получает лечение А в течение первого периода исследования; пациент Y получает лечение B. После завершения первого периода наступает период вымывания. Затем пациент X получает лечение B в течение второго периода исследования, а пациент Y получает лечение А.
Дизайн испытания со связанными парами
В случае дизайна со связанными парами участники сначала распределяются по парам в зависимости от определенных характеристик. Затем каждый участник пары случайным образом распределяется в одну из двух разных исследуемых подгрупп. Это позволяет сравнивать похожих участников исследования, которые проходят разные процедуры, предусмотренные исследованием.
После скрининга участников распределяют по парам. В пределах каждой пары одного участника рандомизируют для получения лечения А, а второго — для получения лечения B.
- Испытания с отменой лечения.
В испытаниях с отменой лечения участники получают исследуемое лечение в течение определенного времени, а затем их рандомизируют для продолжения применения исследуемого лечения или получения плацебо (отмена активной терапии).
Во время испытания с отменой лечения после истечения первого обозначенного периода времени участников рандомизируют в две группы, из которых одна получает плацебо вместо продолжения активного лечения.
- Факториальный дизайн. В факториальных клинических испытаниях изучается эффект более одного лечения. Это позволяет оценивать потенциальные взаимодействия между разными видами лечения.
Клинические исследования обычно выполняются на выборках пациентов, а не на общей популяции всех лиц с рассматриваемым состоянием. Выборку называют репрезентативной, если каждое свойство (или комбинация свойств) наблюдается в выборке с той же частотой, что и в популяции, из которой она извлечена. О выборке, которая не является репрезентативной, говорят, что она имеет смещение. Когда заключения относительно популяции делаются на основе наблюдений в смещенной выборке, возможны отклонения результатов от истинных значений, называемые систематической ошибкой. Систематическая ошибка может привести к недооценке реального эффекта, его переоценке, выявлению несуществующих взаимосвязей, демонстрации положительных взаимосвязей между факторами вместо отрицательных и наоборот. Источниками систематических ошибок являются несовершенство используемых методов, несоответствие выбранного типа исследования поставленным задачам, неадекватный отбор пациентов для участия в исследовании и влияние третьих переменных (не изучаемых непосредственно).
При планировании клинического исследования очень важно определить необходимый размер выборки. Если число пациентов в исследовании невелико, то маловероятно получение статистически значимых эффектов или различий. Это принято называть низкой статистической мощностью исследования. В результате такого исследования небольшой, но клинически значимый эффект может быть не обнаружен. Недостаточное число включенных в исследование больных делает отрицательный результат (ожидаемого эффекта не найдено) неубедительным, недостаточным для негативной оценки лечения, а в случае положительного результата (подтвержден ожидаемый лечебный эффект) делает неопределенной величину полученного эффекта. Бесполезность исследований на малом числе больных делает их неэтичными.
Заключение. Краткое изложение структуры КИ с помощью строго определенных эпидемиологических характеристик является подобием математической формулы с использованием строго определенных содержательных знаков. Эти качественно созданные формулы характеризуются внутренней взаимосвязью, логичностью и завершенностью. При этом у исследователя остается большая свобода выбора и обоснования соответствующего дизайна КИ. Формула дизайна КИ позволяет специалисту и квалифицированному читателю быстро определить соответствие выбранного дизайна КИ объекту исследования. Качество описания дизайна КИ обнажает уровень квалификации автора в глазах подготовленного читателя, а эксперту позволяет определить методологический уровень КИ.
