Современная медицинская практика требует от врача, чтобы диагностика заболеваний, назначение эффективного лечения, минимизация неблагоприятных последствий вмешательств и составление индивидуального прогноза для больного основывались только на самой надежной информации.
Существует несколько типов дизайна клинических исследований. Их можно классифицировать следующим образом:
- В зависимости от метода, который используется для распределения участников в группы лечения и контрольные группы (нерандомизированные и рандомизированные контролируемые испытания).
- В зависимости от осведомленности участников или исследователей (или обоих) относительно того, в какую группу распределены участники (простые или двойные слепые исследования).
- В зависимости от предполагаемой степени различий между группами лечения и контрольными группами (испытания для подтверждения большей или не меньшей эффективности).
Дизайн клинического исследования является планом его проведения. Дизайн конкретного клинического исследования зависит от целей преследуемых исследованием.
Рассмотрим три распространенных варианта дизайна:
- клиническое исследование в одной группе (single group design)
- клиническое исследование в параллельных группах (parallel group design)
- клиническое исследование в «перекрестной модели» (crossover group design)
Дизайны нерандомизированных контролируемых клинических испытаний
В нерандомизированных контролируемых клинических испытаниях исследователь распределяет участников в группы лечения и контрольные группы. В этих испытаниях контрольные группы могут быть параллельными или историческими. В случае использования исторического контроля все пациенты в испытании получают исследуемый лекарственный препарат; результаты сравниваются с предыдущим состоянием пациента (например, у пациента с хроническим заболеванием) или с контрольной группой предыдущего исследования.
Дизайны рандомизированных контролируемых клинических испытаний
В рандомизированных контролируемых испытаниях участников испытания случайным образом распределяют в группы лечения или контрольные группы. Процесс случайного распределения участников испытания в группы лечения или контрольные группы называется «рандомизация». Для рандомизации используются разные методы (закрытые конверты, последовательность, созданная компьютером, случайные числа). Для рандомизации необходимы два компонента: создание случайной последовательности и применение случайной последовательности, желательно так, чтобы участникам не была известна эта последовательность. Рандомизация избавляет от потенциальных систематических ошибок.
Клиническое исследование в одной группе (single group design)
При проведении исследования в одной группе все испытуемые получают одно и то же экспериментальное лечение. Эта модель исследования направлена на то, чтобы сравнить результаты лечения с исходным состоянием. Таким образом, испытуемых не рандомизируют по группам лечения.
Модель клинического исследования в одной группе может быть проиллюстрирована следующим образом:
Скрининг — Включение — Исходное состояние — Лечение — Исходы
Модель одной группы может быть использована в I фазе исследований. Модели исследований в одной группе обычно не используют на III фазе клинических исследований.
Главным недостатком модели исследований в одной группе является отсутствие группы сравнения. Эффекты экспериментального лечения не могут быть дифференцированы от эффектов других переменных.
Дизайн испытания с параллельными группами (parallel group design)
В случае рандомизации в параллельных группах после рандомизации каждый участник остается в назначенной группе лечения в течение всего исследования. Дизайн с параллельными группами можно применять при многих заболеваниях, что позволяет проводить эксперименты одновременно в нескольких группах, и эти группы могут находиться в разных местах.
Описание к рисунку:
После скрининга пациентов рандомизируют в отдельные группы лечения. Они остаются в этих группах лечения в течение всего испытания, анализа и деятельности в рамках последующего наблюдения.
При проведении клинических исследований в параллельных группах испытуемые двух или более групп получают различную терапию. Для достижения статистической достоверности (для исключения систематической ошибки) испытуемые распределяются по группам методом случайного распределения (рандомизации). Модель клинического исследования в параллельных группах может быть проиллюстрирована следующим образом:
Скрининг — Включение — Подготовительный период — Исходное состояние — Рандомизация –
Лечение a — Исходы a
Лечение b — Исходы b
Где a, b — различные препараты или различные дозы или плацебо Клинические исследования в дизайне параллельных групп являются дорогостоящими, продолжительными и требуют большого количества испытуемых (при низкой частоте развития учитываемых событий). Однако, клинические исследования в параллельных группах являются наиболее объективными в определении эффективности лечения и точными в формулировании выводов. Большинство клинических испытаний т.о., проводятся в дизайне параллельных групп. Иногда исследования в параллельных группах могут использоваться в двух вариантах — это факториальная и неоднородная модели.
Факториальный дизайн — это дизайн на оновании нескольких (более 2-х) параллельных групп. Такие исследования проводятся, когда необходимо изучить комбинацию различных препаратов (или различных доз одного препарата).
Факториальная модель клинического исследования может быть проиллюстрирована следующим образом:
Скрининг — Включение — Подготовительный период — Исходное состояние — Рандомизация —
Лечение a — Исходы a
Лечение b — Исходы b
Лечение с — Исходы с
Лечение в — Исходы в
Где a, b, c, d — различные препараты или различные дозы или плацебо
Факториальная модель полезна при оценке комбинированных лекарственных средств.
Недостатком факториальной модели является необходимость привлечения большого количества испытуемых и как следствие – повышение затрат на проведение исследований.
Неоднородная (прерываемая) модель “прекращения терапии” (Withdrawal (Discontinuation) Design)
Неоднородная модель – это вариант исследований в параллельных группах, где все испытуемые вначале получают экспериментальное лечение, затем для продолжения экспериментального лечения пациентов с соответствующими реакциями рандомизируют в группы с применением технологии слепого исследования с двойным контролем или использованием плацебо. Данную модель обычно используют для оценки эффективности экспериментального лечения путем прекращения приема препарата сразу после появления реакции и регистрации рецидива или ремиссии. На рис. 5 представлена схема неоднородной модели исследований.
Скрининг – Включение – Экспериментальное лечение – Реакция на лечение – Рандомизация прореагировавших на лечение – Лечение или Плацебо
Неоднородная модель исследований особенно эффективна для оценки лекарственных препаратов, предназначенных для терапии трудноизлечимых заболеваний. При проведении таких исследований только небольшой процент испытуемых демонстрирует реакции на лечение.
В период лечения идентифицируют ответные реакции, а фазу рандомизации по неоднородной модели используют для демонстрации того, что данная реакция является реальной, а не реакцией на плацебо. Кроме того, неоднородные модели используют для изучения рецидивов.
Недостатками неоднородных моделей являются:
- большое количество испытуемых, которые изначально получают лечение для выявления ответных реакций
- значительная продолжительность исследования
Подготовительный период должен длиться достаточно долго для того, чтобы состояние пациентов стабилизировалось и более четко выявлялся эффект лекарственного средства. Следует отметить, что процент испытуемых, исключенных из этих исследований, может быть высоким.
Этические нормы требуют внимательного рассмотрения вопросов применения этой модели исследований в связи с тем, что при ее использовании может возникнуть необходимость исключить из терапии то лекарство, которое приносит пациентам облегчение. Строгий мониторинг и четкое определение показателей конечных точек имеют первостепенное значение.
Дизайн перекрестного испытания (Crossover Design)
Перекрестная рандомизация предусматривает последовательное получение участниками разных видов лечения (например, получение вещества-кандидата в первой фазе и препарата сравнения/контрольного препарата во второй фазе). Каждое лечение начинается в точке эквивалентности, и состояние каждого участника контролируется относительно его собственного состояния. Это имеет определенные преимущества, например низкая вариабельность вследствие того, что один и тот же пациент находится в группе лечения и контрольной группе, и возможности оценки нескольких видов лечения. Однако между разными фазами лечения должно быть достаточно времени (период вымывания).
В отличие от планов исследований в параллельных группах, “перекрестные” модели позволяют оценить эффекты, как изучаемых лекарственных препаратов, так и сравнительных курсов лечения на одних и тех же испытуемых. Испытуемых рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсовое лечение, но с различной последовательностью. Как правило, между курсами необходим “отмывочный” период для того, чтобы показатели у пациентов вернулись к исходным, а также для того, чтобы исключить нежелательное влияние остаточных явлений предшествующего лечения на эффекты последующего. “Отмывочный” период необязателен, если анализы индивидуальных реакций испытуемого ограничиваются их сравнением в конце каждого курса, а период лечения длится достаточно долго. В некоторых “перекрестных” моделях используют предварительное “перекрещивание”, это означает, что пациенты, которых исключают из исследований на стадии лечения, могут быть переведены в группы альтернативного лечения раньше запланированных сроков.
Скрининг – Подготовительный период – Контроль состояния – Рандомизация – Лечение А в группе 1 и Лечение Б в группе 2 – Отмывочный периодом – Лечение Б в группе 1 и Лечение А в группе 2
Описание к рисунку:
Пациенты X и Y были рандомизированы в две разные группы лечения. Пациент X получает лечение А в течение первого периода исследования; пациент Y получает лечение B. После завершения первого периода наступает период вымывания. Затем пациент X получает лечение B в течение второго периода исследования, а пациент Y получает лечение А.
“Перекрестные” модели обычно используют для изучения фармакокинетики и фармакодинамики, когда поставлена задача контроля вариабельности внутри популяции испытуемых. Кроме того, справедливо допущение о том, что эффекты первого курса не оказывают влияния на второй в фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях с достаточным “отмывочным” периодом.
“Перекрестные” модели являются более экономичными по сравнению с моделями параллельных групп, поскольку в этом случае требуется меньшее количество испытуемых. Однако иногда возникают трудности в интерпретации результатов. Эффекты одной терапии могут смешиваться с эффектами последующей. Бывает сложно отличить эффекты последовательного лечения от эффектов индивидуальных курсов. При проведении клинических испытаний “перекрестная” модель обычно требует больше времени, чем исследования в параллельных группах, ввиду того, что каждый пациент проходит не менее двух периодов лечения плюс “отмывочный” период. Эта модель также требует получения большего количества характеристик для каждого пациента.
Если клинические условия относительно постоянны в течение всего срока исследований, то “перекрестная” модель является эффективной и надежной.
Относительно низкие требования, предъявляемые к объему выборки, делают “перекрестные” модели полезными при ранней клинической разработке для того, чтобы облегчить принятие решений относительно более объемных моделей параллельных исследований. Поскольку все испытуемые получают изучаемый лекарственный препарат, то “перекрестные” исследования также эффективны и для оценки безопасности.
Дизайн испытания со связанными парами
В случае дизайна со связанными парами участники сначала распределяются по парам в зависимости от определенных характеристик. Затем каждый участник пары случайным образом распределяется в одну из двух разных исследуемых подгрупп. Это позволяет сравнивать похожих участников исследования, которые проходят разные процедуры, предусмотренные исследованием.
Описание к рисунку:
После скрининга участников распределяют по парам. В пределах каждой пары одного участника рандомизируют для получения лечения А, а второго — для получения лечения B.
Стратификация
Стратификация также позволяет сравнивать похожих участников исследования, которые проходят разные процедуры, предусмотренные исследованием. Все участники исследования перед рандомизацией распределяются по группам в зависимости от одного или более факторов (например, в зависимости от возраста, пола, бытовых факторов, сопутствующих лекарственных препаратов). Это позволяет достичь баланса при распределении в пределах каждой комбинации.
Групповая выборка
В рандомизированных испытаниях может также использоваться групповая выборка. В случае использования групповой выборки находят соответствующие географические области (например, город, район и т. п.). Затем проводят случайные отбор ряда таких географических областей. Для каждой отобранной географической области выбирают пропорциональную подгруппу из представителей исследуемой выборки в этой отобранной области, и затем такие подгруппы объединяют в выборочную группу.
Испытания с отменой лечения
В испытаниях с отменой лечения участники получают исследуемое лечение в течение определенного времени, а затем их рандомизируют для продолжения применения исследуемого лечения или получения плацебо (отмена активной терапии).
Описание к рисунку:
Во время испытания с отменой лечения после истечения первого обозначенного периода времени участников рандомизируют в две группы, из которых одна получает плацебо вместо продолжения активного лечения.
Дизайны сравнительных клинических испытаний
Существует несколько разных типов сравнительных испытаний:
- Большей эффективности — чтобы подтвердить, что исследуемый лекарственный препарат лучше, чем контроль.
- Эквивалентности — чтобы подтвердить, что показатель конечной точки не отличается (не лучше, не хуже) от контроля.
- Не меньшей эффективности — чтобы подтвердить, что исследуемый лекарственный препарат не хуже, чем контроль.
- Испытания для выявления зависимости эффекта от дозы, чтобы определить показатели для разных доз, в том числе начальной дозы и максимальной дозы.
Рандомизированное клиническое испытание
Рандомизированное контролируемое испытание (рандомизированное контролируемое исследование, РКИ) — тип научного (часто медицинского) эксперимента, при котором его участники случайным образом делятся на группы, в одной из которых проводится исследуемое вмешательство, а в другой (контрольной) применяются стандартные методики или плацебо. Рандомизированные контролируемые испытания проводятся с середины XX века. Они являются основой доказательной медицины. При анализе результатов РКИ используются статистические методы, определяющие научную обоснованность получаемых выводов. РКИ наиболее оптимально для оценки эффективности лечения и имеет низкую вероятность возникновения систематической ошибки. Недостатками РКИ являются сложность осуществления и невозможность распространения результатов на некоторые популяции. Эталонным дизайном клинических исследований являются рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования, при которых рандомизация осуществляется тайно, а контрольная группа получает плацебо, не отличимое от исследуемого вмешательства.
Проспективное контролируемое исследование, в котором участников подразделяют на основную группу (где применяют вмешательство) и контрольную группу (применяют плацебо или же другое вмешательство)
Является «золотым стандартом» метода диагностики и лечения
Цель: Определить эффективность, побочные действия исследуемого вмешательства, также оценить стоимость лечения
Рандомизированное контролируемое исследование – наиболее точный способ выявления причинно-следственных связей между лечением и исходом заболевания, а также определения экономической эффективности лечения.
По некоторым данным, на сегодняшний день около 20% статей, публикуемых в ведущих медицинских журналах мира, содержат результаты рандомизированных исследований. Под рандомизацией понимают процедуру, обеспечивающую случайное распределение больных в экспериментальную и контрольную группы. Следует особо подчеркнуть, что рандомизацию проводят уже после того, как больной включен в испытание в соответствии с протоколом клинического исследования. Специалисты, занимающиеся этой проблемой, подчеркивают, что случайное, или рандомизированное, разделение не является синонимом беспорядочного, при котором процесс разделения не поддается математическому описанию . Рандомизация считается плохо организованной при разделении больных на группы по номеру истории болезни, страхового полиса или дате рождения. Лучше всего пользоваться таблицей случайных чисел, методом конвертов или путем централизованного компьютерного распределения вариантов лечения . К сожалению, упоминание о процессе рандомизации не означает правильного ее проведения. Очень часто в статьях не указывается способ рандомизации, что ставит под сомнение хорошую организацию исследования.
Фазы РКИ
Протокол исследования
Это документ, где обозначены основные принципы проведения исследования
В нем формулируется:
- цель исследования,
- дизайн исследования
- детально описываются методика отбора испытуемых
- формирования групп
Дизайн РКИ:
Исследование выборки:
- Необходимо, чтобы в РКИ было достаточно большое количество участников исследования, это нужно чтобы случайные различия и необычные случаи не оказывали большого влияния на полученные результаты.
- Группы участников формируются на основе определенных показателей, которые оказывают или могут оказать влияние на исход заболевания или эффект исследуемого препарата
Показатели отбора:
- Критерии включения (inclusion criteria)
- Критерии исключения (невключения) (exclusion criteria)
- Рандомизация
Процедура случайного распределения участников исследования в основную группу или же контрольную.
Это необходимо для справедливого получения препарата пациентам в равной степени
Для этого используют разные методы:
- метод конвертов
- применение открытой таблицы случайных чисел
- подбрасывание монеты
- генератор случайных чисел
- Использование компьютерных программ
Рандомизация:
«Контроль»
Контролируемое – означает, что в исследовании обязательно будет осуществляться контроль:
- Плацебо-контроль
- Активный контроль
- Отсутствие лечения
- Сравнительная характеристика доз
Плацебо – препарат-пустышка, который выглядит, пахнет, имеет вкус – идентично настоящему препарату, однако не содержит действующего вещества.
Активный контрол (Стандартное лечение)- группа, получающая стандартное и общепринятое при изучаемой патологии, лечение. Целью является: определить эффективность нового вмешательства от стандартного.
Сравнительная характеристика доз– введение одного и того же препарата в различной дозе, для определения эффективной дозы
Исход
Клинически значимые показатели(жесткие):
- выздоровление, смерть, инвалидизация, облегчение симптомов, снижение качества жизни
- Суррогатные показатели(мягкие): лабораторно- диагностические исходы: снижение холестерина, уменьшение плотности кости, шумы при эхокардиографии
Дизайны РКИ
- Дизайн испытания с параллельными группами- каждой группе назначается определенное лечение, которое они получают на протяжении всего исследования.
- Дизайн перекрестного испытания- в последующем группы получают разные виды лечения(например, получение вещества-кандидата в первой фазе и препарата сравнения/контрольного препарата во второй фазе).
Дизайн испытания со связанными парами- в случае дизайна со связанными парами участники сначала распределяются по парам в зависимости от определенных характеристик. Затем каждый участник пары случайным образом распределяется в одну из двух разных исследуемых подгрупп.
Факториальный дизайн- в факториальных клинических испытаниях изучается эффект более одного лечения. Это позволяет оценивать потенциальные взаимодействия между разными видами лечения.
Заключение
Дизайн медицинских исследований
- РКИ – максимальное по силе , но часто дорогое и время- затратное
- Хорошо подготовленные обсервационные исследования дают хорошие результаты выявления причин заболеваний, но не достаточно доказательны
- Когортные исследования –лучшие для исследования течения болезней и выявлении факторов риска
- Исследования случай-контроль быстрые и недорогие
Коротко, нужно отметить, что в настоящее время в мировой практике “золотым стандартом” считаются рандомизированные контролируемые (проспективные) испытания с двойным или тройным “слепым” контролем. Эти исследования относятся к так называемому I классу исследований. Материалы этих испытаний и проведенный на их основе мета-анализ должны использоваться в медицинской практике в качестве источника наиболее достоверной информации.
Для того, чтобы результаты доказательных исследований могли быть внедрены в практику, следует четко описывать те категории пациентов, лечение которых изучалось. Читатели должны сравнить их с теми больными, которых им приходится лечить. Для решения этой задачи обязательным является детальное описание и строгое соблюдение критериев включения больных в исследование и исключения из него. Желательно, чтобы эти критерии оценивались теми средствами, которые доступны в повседневной практике.
