Основная цель назначения лекарственного средства – избавление пациен- та от того или иного заболевания, т.е. восстановление его здоровья. Фармаколо- гический эффект, который при этом оказывает лекарственное средство, называ- ется лечебным и является проявлением его основного действия.

Однако при проведении лекарственной терапии достаточно часто возни- кают различные осложнения, обусловленные нежелательными влияниями ле- карственных средств на организм пациента. Такие нежелательные эффекты обо- значают термином «побочное действие лекарственного средства».

В соответствии с принятым в настоящее время Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) определением к побочному действию относят «любую реакцию на лекарственное средство, вредную или нежелательную для организ- ма, которая возникает при использовании его для лечения, диагностики или профилактики заболевания». По данным ВОЗ, осложнения лекарственной тера- пии находятся на пятом месте среди причин смертности в мире (после сердечно- сосудистых, онкологических заболеваний, травм, болезней легких). В США в год регистрируется приблизительно 18 000 побочных реакций на лекарственные препараты на один миллион жителей, из них 7900 – серьезные, 380 – со смер- тельным исходом. От осложнений лекарственной терапии умирает до 200 тыс. человек в год (3200 смертей на 1 млн госпитализаций). 25% случаев экстренной госпитализации пациентов с побочными реакциями связаны с приемом лекарств на фоне алкоголя.

Частота развития побочных эффектов, обусловленных действием лекарст- венного средства, варьирует в достаточно широких пределах. Однако большин- ство исследователей сходятся во мнении, что чаще всего этот показатель колеб- лется от 10 до 20%. При приеме одновременно более пяти препаратов количест- во побочных реакций увеличивается до 50%.

Причины развития нежелательных реакций:

• использование не по показаниям, указанным в инструкции к ле- карственному средству;
• повторное назначение (ранее уже развивалась нежелательная по- бочная реакция);
• недоучет противопоказаний;
• передозировка (абсолютная, относительная — назначение препарата без учета возраста и/или сопутствующей патологии);
• нарушение режима дозирования;
• нерациональная комбинация лекарственных средств;
• назначение лекарственного средства без учета анамнеза пациента;
• назначение лекарственного средства без учета его природы (алка-

лоиды, животного происхождения).

Причины возникновения побочных эффектов во многом обусловлены не только непосредственным действием лекарственного средства, но возрастом и полом больного, тяжестью его состояния и сопутствующими заболеваниями, длительностью приема и способом введения лекарственного средства, взаимо- действием в организме (фармакодинамические и фармакокинетические) и т.д.

Единой классификации побочных эффектов лекарственных средств не существует, но с практической точки зрения их классифицируют следующим образом.

По тяжести клинических проявлений все побочные эффекты делятся на:

• легкие – не требующие специального лечения и, как правило, ис- чезающие при уменьшении дозы лекарственного средства;
• средней тяжести – требующие отмены препарата и в некоторых случаях проведения специального лечения;
• тяжелые – угрожающие жизни больного и требующие отмены пре- парата и проведения специального лечения;
• летальные.

Побочные реакции различной степени тяжести развиваются у 10-30% гос- питализированных, у 40% амбулаторных больных и являются причиной от 6 до 16% случаев госпитализации. В странах Европы 10-25% бюджета больниц рас- ходуется на лечение осложнений лекарственной терапии.

Побочные реакции можно подразделить на местные и системные.

Из них можно выделить первичные и вторичные, или опосредованные, реакции. К первичным побочным реакциям относятся реакции, обусловленные собственно воздействием лекарственного средства на организм пациента, – раз- витие язвы желудка на фоне применения нестероидного противовоспалитель- ного лекарственного средства. К опосредованным побочным эффектам отно- сятся эффекты, не связанные с непосредственным воздействием лекарственного средства на организм пациента, например, дисбактериоз, возникающий на фоне приема антибиотиков в результате подавления естественной микрофлоры ки- шечника.

Кроме того, можно выделить побочные эффекты, не зависимые от лекар- ственного средства и не связанные непосредственно с их фармакологическим действием. Такие эффекты могут быть обусловлены вредными привычками па- циента, факторами внешней среды, генетическими особенностями, склонностью к аллергическим реакциям, полом, возрастом и т.д.

Существуют различные причины осложнений лекарственной терапии:

• нарушение режима лечения и правил применения лекарственных средств;
• качество медикаментов;
• ненадлежащее назначение медикаментов;
• самолечение.

Основными путями решения данной проблемы являются:

• производство и допуск на рынок только качественных лекарств;
• выявление, оценка и профилактика неблагоприятных побочных ре- акций; предоставление объективной независимой информации о ле- карственном средстве;
• повышение профессионального уровня медицинских работников и образования населения в области лекарственных средств;
• ограничение перечня безрецептурных лекарственных средств. Предупреждение побочных  реакций  лекарственных  препаратов  –   важ-

нейшая задача здравоохранения. Добиться значительного снижения риска про-

явления нежелательных эффектов лекарственной терапии позволяет усиление роли клинической фармакологии, внедрение приемов надлежащей практики на- значения лекарств.

Противотуберкулезные препараты и побочные реакции при туберкулезе

Современная химиотерапия прочно заняла ведущее место в лечении боль- ных туберкулезом.

Классификация противотуберкулезных препаратов (Международный про- тивотуберкулезный союз) предполагает следующее разделение противо- туберкулезных лекарств.

1. Наиболее эффективные препараты Синтетический препарат изониазид (ГИНК), антибиотик – рифампицин.

II.    Препараты умеренной эффективности

Антибиотики: стрептомицин, канамицин, флоримицин (виомицин), фтор- хинолоны, циклосерин.

Синтетические препараты: этамбутол, этионамид, протионамид, пирази- намид.

III.    Менее эффективные препараты

Синтетические препараты: ПАСК тибон (тиоацетазон)

В учебнике инфекционных болезней США 1997 года выделены сле- дующие группы препаратов:

• препараты первой линии – изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид и этамбутол;
• препараты второй линии – этионамид, циклосерин, капреомицин и канамицин;
• альтернативные препараты – рифабутин, амикацин, ципрофлокса- цин и офлоксацин.

Проблема туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устой- чивостью (МЛУ/ШЛУ-ТБ) «расширила» список лекарственных средств, исполь- зуемых в терапии туберкулеза, и в руководстве ВОЗ по программному ведению лекарственно устойчивого туберкулеза (2007) противотуберкулезные препараты были сгруппированы следующим способом (см. табл. 1).

В последние годы появились два новых противотуберкулезных средства –

перхлозон (Tp) и бедаквилин (Bq).

В клинических рекомендациях по диагностике и лечению больных тубер- кулезом органов дыхания дана полная характеристика противотуберкулезных средств.

Химиотерапия позволяет в сложных современных эпидемиологических условиях добиться клинического излечения у больных туберкулезом различной локализации.

Таблица 1.

Примечания:

* – препарат, ввиду своей высокой кардиотоксичности, не используется для лечения туберкулеза в РФ;

** – тиоацетазон должен применяться только у больных с подтвержденным отрицате- льным результатом тестирования на ВИЧ, этот препарат не следует предпочитать дру- гим препаратам из группы 4.

Одной из причин неэффективного лечения (отрывы от лечения) является отказ больных от продолжения лечения вследствие развития нежелательных ре- акций на противотуберкулезные препараты.

Сами больные зачастую имеют низкий уровень социальных притязаний и нестойкую установку на продолжение лечения. В этой связи можно с опреде- ленной степенью уверенности говорить о роли побочных реакций в формирова- нии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий. В данном контексте проблема нежелательных реакций во фтизиатрии перестает быть только медицинской проблемой, она становится социально-экономической проблемой. Поэтому знание клинических проявлений побочных реакций на про- тивотуберкулезные препараты – одно из условий рациональной химиотерапии, профилактики побочных реакций, а также их устранения.

Частота развития побочных эффектов этиотропной терапии при туберку- лезе колеблется от 13-17 до 62-65%. Такой широкий диапазон объясняется раз- личием исследуемых групп по социальному и эпидемиологическому статусу, неодинаковой экологической обстановкой в различных регионах страны, что,

несомненно, сказывается на частоте возникновения нежелательных эффектов при противотуберкулезной терапии.

Таблица 2. Суточные дозы противотуберкулезных препаратов для взрослых

Обсуждая побочные реакции на противотуберкулезные препараты, необ- ходимо четко определить само понятие «побочная реакция». К побочным реак- циям на применение химиопрепаратов следует относить реакции, возникающие при стандартных методах введения лекарств, применяемых в обычных фарма- кологических дозировках, при отсутствии данных в анамнезе о непереносимо- сти препаратов в прошлом.

В статье 50 Федерального закона РФ от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» введено понятие «побочного действия»: ре- акция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению, для профилактики, ди- агностики, лечения заболевания или для реабилитации.

В то же время к таким реакциям не следует относить:

• аутоинфекции, например микозы. У определенной части больных туберкулезом органов дыхания длительная химиотерапия
• приводит к развитию микотических поражений мицелиальными (плесневыми) и дрожжеподобными грибами. Тем не менее эта пато- логия не может быть отнесена к разряду побочных эффектов проти- вотуберкулезной терапии;
• вторичную лекарственную устойчивость, которая в определенной степени инициируется прерывистым и (или) неполным курсом ле- чения;
• индивидуальную непереносимость, идиосинкразию к тому или ино- му лекарству;
• нарушение правил введения противотуберкулезных препаратов, их передозировку.

Побочные реакции разнообразны. Большинство из них незначительны, быстро проходят и не требуют отмены препаратов. В других случаях глубина нарушений, вызванных химиопрепаратами, а также диапазон побочных эффек- тов могут быть значительными. Это требует отмены препарата и назначения протективной терапии, что может существенно снизить эффективность основ- ного курса лечения.

В редких случаях побочные реакции могут быть смертельными (ана- филактический шок при введении противотуберкулезных антибиотиков, почеч- но-печеночный блок при внутривенном назначении рифампицина) или приводят к стойкой инвалидизации пациентов (глухота после приема стрептомицина, хронический лекарственный гепатит). В таких случаях даже при абациллирова- нии и закрытии каверн у больного лечение не может считаться эффективным.

В наше время жесткого экономического расчета нелишне помнить, что неэффективное лечение, хронизация туберкулезного процесса, инвалидизация больных приводят к значительным экономическим потерям. Да и лечение самой лекарственной болезни во фтизиатрии обходится недешево.

Особое внимание следует обращать на так называемые группы риска раз- вития побочных реакций.

В первую очередь, это больные распространенными, полидеструктивными остропрогрессирующими формами туберкулеза. В таких случаях заболевание сопровождается развитием гипоксии, выраженного интоксикационного синдро- ма, которые пагубно влияют на функционирование различных органов и систем и создают фон для развития побочных реакций.

Касаясь клинических форм туберкулеза органов дыхания, целесообразно выделить в группы риска больных первичным и диссеминированным туберкуле- зом, у которых, в силу особенностей патогенеза, возможно более частое разви- тие побочных реакций химиотерапии. Развитию побочных реакций способст- вуют, например, бактериемия и гиперэргическая настроенность организма при первичных формах туберкулеза и (или) гематогенное распространение микобак- терий – при диссеминированном туберкулезе.

Группу риска составляют пациенты пожилого и старческого возраста вследствие понижения обменных процессов и, в первую очередь, витаминного обмена.

Особняком стоят нежелательные реакции у детей и подростков, так как в значительной мере они обусловлены наличием или отсутствием ферментных систем и скоростью обменных процессов в детском возрасте. В ряде случаев препараты даже в значительных дозировках не вызывают тех побочных реак- ций, которые могут возникнуть у взрослых. В то же время важным механизмом в формировании нежелательных реакций будет являться относительная передо- зировка, возникающая при недооценке соотношения водной и жировой фазы организма в детском возрасте и у беременных.

Необходимо напомнить основополагающее правило, которое позволит избежать возможной передозировки или «недодозировки» у конкретного препа- рата. Липофильные препараты с высоким объемным распределением имеют тенденцию к кумуляции и метаболизируются преимущественно в печени. Гид- рофильные соединения в основном элиминируются почками, и на их дозирова- ние влияет морфофункциональное состояние гломерулярного аппарата почки. И следовательно, для профилактики нежелательных реакций (особенно пациентов, получающих противотуберкулезную терапию) необходимо выполнять простые клинические методы контроля, являющийся обязательным минимум исследова- ний: контроль массы тела пациента, который должен носить неформальный ха- рактер, измерение объема талии (определение типа ожирения, если оно имеет место), измерение диаметра плеча (объем бицепса).

Несомненно, негативный вклад в развитие побочных реакций хи- миотерапии вносят сопутствующие заболевания. Некоторые заболевания желу- дочно-кишечного тракта затрудняют пероральный прием лекарств. Болезни пе- чени и почек требуют осторожности при внутривенном введении препаратов. Особую группу больных составляют люди, страдающие алкоголизмом и нарко- манией: различные побочные реакции встречаются у большинства больных ал- коголизмом. Наркоманы же способны давать самые необычные, нестандартные побочные реакции при введении противотуберкулезных средств.

Неблагополучные условия труда (задымленность, присутствие в рабочей среде вредных химикатов, радиация) являются также фактором риска развития побочных реакций.

Побочные реакции на туберкулостатическую терапию разнообразны и многочисленны, что способствовало созданию различных классификаций. Они могут быть классифицированы с учетом повреждаемых органов и систем; суще- ствует классификация их по фармакологическому принципу, когда побочные реакции разделены по этапам фармакокинетики лекарств.

К ранним побочным реакциям относятся побочные эффекты, возни- кающие до 3 месяцев лечения: тошнота, рвота, диарея, чувство тревоги, бессон- ница, утомляемость, головокружение, головная боль, аллергия. В сроки от 3 до 12 месяцев чаще возникают почечная недостаточность, периферическая невро- патия, артралгии, артриты, психозы, депрессия, изменение поведения, судороги, нарушение слуха, электролитные нарушения, кожные реакции и гипотиреоз. После года лечения регистрируются почечная недостаточность и перифериче- ская невропатия.

Существует классификация, учитывающая как фармакокинетику, так и фармакодинамику противотуберкулезных препаратов, синергизм и антагонизм их действия. Эти очень детализированные и сложные классификации трудны для использования на практике.

Наиболее простой, тем не менее очень удобной для практического приме- нения является классификация, разделяющая все побочные реакции как аллер- гические и токсические. Термин «токсико-аллергичекие побочные реакции» в настоящее время используется редко, так как представляется не совсем кор- ректным. Он, в сущности, объединяет два совершенно разных аспекта пробле- мы: аллергию и токсические нарушения.

Следует подчеркнуть, что химиотерапия при туберкулезе отличается от общепринятых способов применения различных антибактериальных препаратов при других острых и хронических инфекциях. Этиотропное лечение приходится проводить систематически и длительно. Это связано с биологическими характе- ристиками микобактерий, значительной распространенностью и выраженно- стью специфических и неспецифических тканевых повреждений. Существен- ную роль играет также низкая скорость репаративных процессов, особенно при хронических формах болезни. Те же причины определяют и другое условие эф- фективности лечения – необходимость комбинирования химиопрепаратов с раз- личными патогенетическими средствами, способствующими росту сопротив- ляемости организма инфекции.

Аллергические побочные реакции

Аллергические побочные реакции могут возникнуть при введении любого противотуберкулезного препарата и встречаются чаще, чем токсические. Аллер- гия — это измененная форма иммунного ответа, которая проявляется в развитии специфической повышенной чувствительности организма к чужеродным веще- ствам различного состава и происхождения (аллергены) в результате предшест- вующего контакта с этим веществом. Способность низкомолекулярных веществ вызывать аллергические реакции зависит от их химического строения и пути введения лекарственного препарата.

Вероятность развития аллергических реакций при приеме внутрь лекарст- венных веществ невелика; риск повышается при внутримышечном введении и становится максимальным при внутривенном введении препаратов, однако он наибольший при внутрикожном введении препаратов.

Лекарственная аллергия не зависит от суточной или разовой дозы, путей и времени введения препаратов.

Аллергия возникает на ранних этапах в течение первых 1-3 месяцев от на- чала лечения. Это обусловлено как механизмом самой аллергии как реакции немедленного типа, так и особенностями воспалительной реакции при туберку- лезе. Туберкулезное воспаление, особенно экссудативный его вариант, сопро- вождается сенсибилизацией организма и повышает риск развития аллергиче- ских нарушений. Кроме того, в начале лечения больной адаптируется к лекарст- венному режиму, что также создает благоприятный фон для развития аллерги- ческих реакций.

На развитие лекарственной аллергии существенно влияет предва- рительная сенсибилизация пациентов. Учитывая это обстоятельство, целе- сообразно обозначить группы больных, у которых возможно появление аллер- гических реакций на туберкулостатическую терапию.

Больные с аллергическим анамнезом, в 45% случаев дающие аллерги- ческие побочные реакции на один или несколько противотуберкулезных препа- ратов. Чем шире диапазон аллергических нарушений в анамнезе больного (ле- карственная, пищевая аллергии, поллиноз), тем больше вероятность появления аллергических эффектов на специфическую химиотерапию и тем необычнее и разнообразнее их проявления.

Таблица 3. Риск развития аллергии

в зависимости от аллергического анамнеза родителей

Группу риска составляют работники медицинских учреждений, имеющие непосредственный и длительный (более 5 лет) контакт с лекарственными пре- паратами (работники аптек, медицинские сестры процедурных кабинетов и др.). Лекарственная аллергия на различные противотуберкулезные средства в этой группе развивается в 32% случаев.

Следует обращать особое внимание на больных с гиперчувствительными кожными пробами, так как они до 27% случаев дают аллергические реакции на химиопрепараты. В основном это больные первичными формами туберкулеза, при которых имеет место гиперсенсибилизация организма к туберкулезному ан- тигену.

Больные с сопутствующей патологией печени и почек в 42% дают аллер- гические реакции: как общие (анафилактический шок), так и собственно аллер- гические поражения самих органов.

Хронический туберкулез легких, вызывая дезориентацию иммунных реак- ций организма, повышает риск развития аллергических нарушений.

Нерегулярный прием противотуберкулезных препаратов способствует сенсибилизации организма к ним и появлению антител к антибактериальным препаратам.

Аллергические реакции могут быть самыми разнообразными: от анафи- лактического шока, частота которого снижается, до дерматитов, ангионевроти- ческого отека, напротив, участившихся в последние годы.

В зависимости от тканевых поражений различают пять типов аллерги- ческих реакций. Лекарственная аллергия реализуется через эти основные типы.

1. При реакциях первого типа сенсибилизация тканей обусловлена фиксаци- ей антигена на поверхности тучных клеток, базофилов и на клетках глад- ких мышц. Образующийся комплекс антиген-антитело вызывает гипер- продукцию иммуноглобулина Е и выделение из клеток биологически ак- тивных веществ (гистамина, серотонина, простагландинов и др.), которые и обуславливают патологические изменения в тканях. Клинически это проявляется в виде анафилактических реакций и анафилактического шока, крапивницы, ангионевротического отека, макулопапулезной сыпью, по- ражением легких и бронхов, в том числе эозинофильной пневмонией. Та- кие реакции возникают на противотуберкулезные антибиотики.
2. Реакции второго типа связаны с цитотоксическим эффектом. Противоту- беркулезный препарат в качестве антигена адсорбируется на клетках кро- ви и тканей. Эритроциты, являясь универсальными переносчиками раз- личных веществ, переносят на своей поверхности, а иногда и в себе (как в случае с этамбутолом), противотуберкулезные препараты. Если реакция антиген-антитело происходит на поверхности эритроцитов, то она сопро- вождается цитолизом клеток и развитием гемолитических кризов. Цито- токсические антитела могут образовываться и к тромбоцитам с развитием тромбоцитопении. Тромбоцитопения, тесно связанная с циркулирующими

антителами, фиксирующими комплемент на тромбоцитах в присутствии рифампицина, – сигнал к прекращению лечения рифампицином.

3. Реакции третьего типа характеризуются образованием иммунных ком- плексов у стенки сосудов, а в некоторых случаях с вовлечением самого сосуда в процесс комплексообразования, при котором образуются антите- ла к элементам сосудистой стенки. Стенка повреждается, что приводит к развитию васкулитов, сывороточной болезни, полиартритов, гломеруло- нефритов.
4. В некоторых случаях (четвертый тип) в организме развивается реакция повышенной чувствительности замедленного типа. Так как повреждение тканей антибактериальными препаратами приводит к появлению «чувст- вительных лимфоцитов», развивается гранулематозный процесс, клиниче- скими проявлениями которого могут стать контактный и фотоаллергиче- ский дерматиты, волчаночноподобный синдром, лекарственная лихорад- ка.

Чаще всего при аллергических побочных реакциях на химиотерапию от- мечается пятый – смешанный вариант аллергии.

Частота аллергических осложнений при приеме различных проти- вотуберкулезных препаратов неодинакова. Чаще всего аллергические реакции возникают при введении противотуберкулезных антибиотиков: стрептомицин, канамицин, фторхинолоны и др.

Один и тот же препарат может вызвать различные по патогенезу ал- лергические реакции. Противотуберкулезные антибиотики могут стать причи- ной развития эксфолиативного дерматита, крапивницы, ангионевротического отека, многоформной экссудативной эритемы, макулопапулезного дерматита, эозинофилии, анафилактического шока, лекарственной лихорадки, поражения бронхолегочной системы, плевритов.

Препараты группы ГИНК, особенно изониазид, способствуют появлению эксфолиативного дерматита, макулопапулезного дерматита, многоформной экс- судативной эритемы, тромбоцитопении, агранулоцитоза, лекарственной лихо- радки, васкулита.

При назначении этамбутола могут появиться побочные реакции в виде гемолиза эритроцитов, появления кожной сыпи.

Этионамид, протионамид могут вызвать пеллаграноидное состояние.

В метаанализе, посвященном противотуберкулезному действию клофами- зина (Hwang T. J. et all., 2014), указано, что при приеме этого препарата чаще всего возникают аллергические реакции в виде дерматита.

Аналогичные реакции могут иметь место при приеме других анти- биотиков с противотуберкулезной активностью – линезолида, имепенема, амок- сиклава/клавулоната.

Новый противотуберкулезный препарат перхлозон способен вызвать тя- желые аллергические реакции, в том числе аллергическое поражение печени.

Возможно развитие индивидуальной непереносимости на бедаквилин и на бром, входящий в его состав.

За последние годы накопилось большое количество сообщений об имму- ноаллергических осложнениях при приеме рифампицина, причем клиника ал- лергии вариабельна.

У больных может отмечаться появление псевдогриппозного состояния с повышением температуры тела, появлением насморка, болей в суставах, желу- дочно-кишечных и легочных нарушений. Лечение гриппа или ОРВИ оказывает- ся в подобных случаях неэффективным. В то же время указанные явления про- ходят через 4-6 часов после отмены рифампицина.

Лекарственная аллергия на рифампицин может быть в виде тромбоцито- пенической пурпуры и (или) иммуноаллергического гемолиза эритроцитов. По- следние осложнения встречаются довольно редко.

Наиболее тяжелым нарушением является развитие у больных, прини- мающих рифампицин, почечно-печеночной недостаточности. Сначала появля- ются признаки острой почечной недостаточности, затем — изменения в печени. В некоторых случаях поражение печени и почек возникает одновременно. Раз- вивающийся почечно-печеночный блок может оказаться смертельным. При этом поражение почек носит характер некроза канальцев, развивается острый интерстициальный нефрит.

Возникновение столь тяжелого осложнения связывают с наличием в кро- ви антирифампициновых антител. Интермитирующий способ лечения рифам- пицином наиболее часто сопровождается подобными нарушениями, так как прерывистое введение препарата способствует гиперсенсибилизации и повыше- нию в крови уровня антител к нему.

Все аллергические побочные реакции отрицательно сказываются на со- стоянии клеточного иммунитета и, как следствие, динамике и исходе туберку- лезного процесса. При появлении лекарственной аллергии уменьшается абсо- лютное и относительное количество Т-хелперов, угнетается функциональная активность лимфоцитов по РБТЛ на ФГА. Если до начала лечения клеточный иммунитет был угнетен, то аллергические реакции, возникшие в процессе лече- ния, будут способствовать дальнейшей его дезориентации и подавлению имму- нитета больного.

Для предупреждения развития аллергических реакций на противо- туберкулезные препараты разработаны различные методы выявления сенсиби- лизирующего действия лекарственных препаратов.

Это внутрикожные пробы с противотуберкулезными антибиотиками, ко- торые в настоящее время, по данным различных авторов, потеряли свою акту- альность. Так, Н. А. Шмелев, И. К. Степанова еще в 1977 году показали, что пробы не могут оказать помощь в прогнозировании возможных медикаментоз- ных осложнений. Более того, у высокосенсибилизированных больных иногда даже введение пробной дозы может вызвать осложнение вплоть до анафилакти- ческого шока.

Совершенно безопасными являются пробы, изучающие риск воз- никновения лекарственной аллергии in vitro. Это реакция деградации базофилов Шелли, тест Уанье — реакция комплексообразования с белками крови — менее чувствительный тест по сравнению с пробой Шелли, но он длительно отражает сохраняющуюся сенсибилизацию к отдельным препаратам.

В последние годы широко стали внедряться различные основанные на но- вых технологиях (ИФА, РИА) методы определения антител к про- тивотуберкулезным препаратам.

Существуют разнообразные биохимические тесты для определения лекар- ственной аллергии: изучение уровня гистамина и серотонина в крови, уровня катехоламинов в моче, взаимоотношение глюкои минералокортикоидов и др. Однако приходится признать, что аллергические тесты сложны и дороги, а по- тому недоступны в клинической практике, а биохимические реакции недоста- точно информативны.

Поэтому по-прежнему ведущая роль в определении лекарственной аллер- гии принадлежит клиническому анализу, включающему как оценку клиниче- ских изменений на введение препаратов, так и состояние картины крови.

Особенно важен клинический подход в определении аллергических пора- жений печени и почек. Наряду с классическими симптомами нарушений функ- ций указанных органов (тошнота, рвота, боли в подреберье, олигоурия, измене- ния в анализе мочи, повышение трансаминаз) появляются такие признаки, как слабость, головная боль, кожные высыпания, эозинофилия, которые позволяют трактовать нарушения не как токсические реакции со стороны печени и почек, а именно как проявления лекарственной аллергии. Важно помнить, что, как было указано выше, аллергические реакции возникают в первые недели от начала ле- чения.

Общеизвестно, что любое заболевание легче предупредить, чем лечить. В значительной мере это относится и к аллергическим побочным реакциям на противотуберкулезные препараты.

Лечение аллергических побочных реакций

В большинстве случаев (80%) исходом лекарственной аллергии является выздоровление, т.е. полное исчезновение признаков непереносимости лекарст- венных препаратов. В 12-13% наблюдается переход в хроническое течение, наиболее часто в виде лекарственной бронхиальной астмы, рецидивирующего агранулоцитоза, хронического лекарственного гепатита, хронического интер- стициального нефрита, миокардитического кардиосклероза, пневмосклероза, остеосклероза и др. Примерно в 6% случаев при развитии лекарственной аллер- гии больного спасти не удается, чаще всего непосредственной причиной смерти являются анафилактический шок, гипопластические анемии, агранулоцитоз, ге- моррагический энцефалит, миокардит, васкулиты.

Предупредить развитие лекарственной аллергии при туберкулезе можно, выяснив из анамнеза наличие аллергии на назначаемые препараты. Кроме того, рекомендуется постепенный ввод больного в режим химиотерапии. Это означа- ет постепенное повышение доз вводимых препаратов до оптимально терапевти- ческих, поэтапное назначение химиопрепаратов, постепенное усложнение мето- дов введения лекарств (от перорального к внутривенному). Назначение препа- ратов подобным образом позволяет не только снизить массивность лекарствен- ной нагрузки, но и в случае появления аллергии определить, какой именно пре- парат спровоцировал аллергическую реакцию. Это позволит не отменять все ле- чение полностью, а исключить из терапии только лекарство-аллерген.

Важную роль в профилактике аллергических реакций у больных ту- беркулезом играет десенсибилизирующая терапия, проводимая на первом этапе лечения как вариант патогенетической терапии. Она позволяет устранить об- щую сенсибилизацию организма и таким образом предотвращает появление ал- лергических реакций. Это внутривенное введение 30% раствора тиосульфата натрия 10,0 мл на 20-30 дней. Гепарин в дозе 500 ЕД, который добавляют в кок- тейль с изониазидом в качестве обязательного компонента, также оказывает де- сенсибилизирующее действие, и, конечно, проводимая на ранних этапах глюко- кортикоидная терапия.

Если на фоне проводимого патогенетического лечения у больных все же появляются аллергические реакции, то лечение следует проводить с учетом особенностей патогенеза лекарственной аллергии.

При реакциях немедленного типа, сопровождающихся выбросом в кровь гистамина и других биологически активных веществ, обязательно назначение антигистаминной терапии. В зависимости от тяжести состояния больного ее следует проводить либо назначением препаратов умеренного действия (диазо- лин, фенкарол, тавегил) по 1 таблетке 2-3 раза в день, либо внутривенным вве- дением сильнодействующих средств, таких как пипольфен 2,5% 2,0 мл или суп- растин 2% 2,0 мл. Гемолитические осложнения требуют назначения дезинток- сикационной и дегидратационной терапии. В случае стойкой олигоурии и азоте- мии необходим гемо- и перитониальный диализ.

При аллергических поражениях сосудов обязательно включение препара- тов, укрепляющих сосудистую стенку: витамина С 5% 5,0 мл внутривенно или внутримышечно, хлористого кальция 10% 10,0 мл внутривенно струйно или 1% 100,0 мл внутривенно капельно, глюконата кальция 10% 5,0-10,0 мл и др.

В тяжелых случаях аллергических осложнений необходимо на ранних этапах применять глюкокортикоидную терапию. Доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от тяжести аллергии. При состояниях, угрожаю- щих жизни больного, основным способом введения кортикостероидов должен быть внутривенный. При этом следует помнить, что 30 мл преднизолона для внутривенного введения соответствует 5 мг препарата в таблетках.

Если аллергия на химиопрепараты не корригируется проводимой терапи- ей, рекомендуется применение плазмафереза, что позволит в короткий срок уст- ранить аллергические реакции и продолжить химиотерапию.

Токсические побочные реакции

В отличие от лекарственной аллергии, токсические побочные реакции возникают на более поздних этапах химиотерапии после 2-3, иногда 4 месяцев лечения, так как для их появления необходим так называемый «эффект накоп- ления». Резервные препараты, применяемые при лечении туберкулеза с МЛУ/ШЛУ МБТ, обладают большей токсичностью, в значительной степени именно из-за более длительного срока их применения.

Развитие токсических осложнений часто обусловлено относительной пе- редозировкой препарата. Как правило, дозы применения препаратов ориентиро- ваны на усредненный вес человека (70 кг) и не учитывают его индивидуальные колебания (от 40 до 120 кг), а схемы терапии предполагают 3-4-кратный прием медикаментов до или после еды. Симптоматика интоксикации при этом напря- мую связана с фармакологическими свойствами препарата.

Кроме того, передозировка противотуберкулезных препаратов может воз- никнуть при:

• назначении препаратов без учета противопоказаний (применение ПАСК при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, этионамида

– при хроническом колите и т.д.);

• функциональной неполноценности органов и систем детоксикации организма;
• неблагоприятном действии самих препаратов на многие виды об- мена веществ, особенно витаминный обмен.

Если аллергические нарушения можно отнести к разряду общих, то ток- сические побочные реакции обладают органотропностью, то есть каждый пре- парат имеет «излюбленный» орган или органы-мишени. Следовательно, токси- ческие нарушения более прогнозируемые. Токсические реакции на специфиче- скую химиотерапию не только органоспецифичны, но их развитие в определен- ной степени связано с путями и ритмом введения этих лекарств.

Нервная система очень чутко реагирует на повышение уровня различных токсинов в крови, причем страдает в равной мере как центральная, так и пери- ферическая и вегетативная нервная система. В структуре побочных реакций неврологические нарушения занимают 12-24%. Особенно агрессивны в отноше- нии нервной системы производные изоникотиновой кислоты, в частности ГИНК, циклосерин, тиоацетазон.

Препараты группы ГИНК, в первую очередь изониазид, вступают в кон- курентные отношения с пиридоксином и встраиваются в коферментную часть фермента, инактивирующего биологически активные вещества, которые пере- дают нервный импульс с синапса на синапс. Такой фермент с коферментом- ГИНК дефектен; он не может разрушить нейромедиаторы. Вследствие этого на- рушается один из основных принципов передачи нервного импульса — преры- вистость. Постепенно накапливается «межсинаптическая усталость», что выра-

жается в различных по тяжести дегенеративных изменениях в синапсе. В тяже- лых случаях изменения могут стать необратимыми: происходит некроз синап- сов. Клинически такие изменения проявляются самыми разнообразными нару- шениями. При поражении центральной нервной системы появляются чувство тревоги, страха, бессонница, снижение памяти, судороги, в тяжелых случаях психозы. Если поражается преимущественно периферическая нервная система, то появляются боли в мышцах, парестезии; при прогрессировании могут иметь место судороги, парезы и параличи с атрофией мышц.

Тяжелые нарушения нервной системы связаны не только с прямым дейст- вием препаратов изоникотиновой кислоты, но и с гиповитаминозом витамина В6. Внутривенное введение изониазида ускоряет и усиливает негативное дейст- вие препарата на нервную систему.

Помимо препаратов группы ГИНК, неблагоприятное действие на нервную систему оказывают этионамид, циклосерин, очень редко — этамбутол и стреп- томицин. Это проявляется в признаках эйфории, бессонницы, головной боли, иногда кратковременной потери сознания, судорогах, психозе. При назначении стрептомицина возможно появление периферических невритов. При приеме этамбутола может наступить депрессия. Характер и выраженность нейротокси- ческих осложнений зависит в значительной степени от эмоциональной лабиль- ности больных, наличия у них сопутствующих нервных заболеваний, алкого- лизма, тяжести интоксикационного синдрома.

Результаты энцефалографических исследований показали, что пред- вестники побочных реакций появляются задолго до их клинического проявле- ния. Электроэнцефалография позволила установить, что стрептомицин, рифам- пицин способствуют снижению активности корковых процессов, а изониазид, этионамид, этамбутол, наоборот, их повышают.

1. S. Wu и соавторы (2013) в метаанализе, посвященном побочным реакциям при лечении МЛУ ТБ, показали, что у больных чаще всего развиваются пора- жения желудочно-кишечного тракта (32,1%), ототоксические реакции (14,6%) и психические нарушения (13,2%).

Поражение органов зрения чаще всего возникает при назначении этамбу- тола. Детям до 13 лет препарат противопоказан. Его назначение взрослому па- циенту может вызвать нарушения цветоощущения, особенно в зоне зеленого и красного цветов, сужение полей зрения, в некоторых случаях снижение остроты зрения, неврит зрительного нерва, развитие и прогрессирование катаракты. Следует помнить, что этамбутол накапливается в эритроцитах, которые стано- вятся клетками-депо этого препарата. Поэтому после отмены препарата может продолжаться его патологическое влияние. Описаны также патологические из- менения со стороны зрительного нерва при приеме этионамида и изониазида.

Противотуберкулезные антибиотики оказывают токсическое действие на VIII пару черепно-мозговых нервов, обуславливая нарушения слуха и вестибу- лярного аппарата. Стрептомицин больше угнетает деятельность слухового ап- парата (в эндолимфе внутреннего уха концетрация стрептомицина в 50-100 раз

больше, чем в периферической крови). Канамицин же чаще вызывает вестибу- лярные расстройства. Одновременно возникающие ото- и нефротоксические побочные действия этих препаратов способствуют кумуляции антибиотиков в организме, что усугубляет их негативное влияние на VIII пару черепномозговых нервов. При первых признаках нарушения слуха необходимо отменить препара- ты, так как продолжение лечения может привести к прогрессированию патоло- гических изменений вплоть до полной глухоты.

T.P. Lehmann и соавторы (2014) показали, что противотуберкулезная те- рапия препаратами основного ряда может способствовать развитию дистрофи- ческих изменений межпозвоночных дисков.

Сердечно-сосудистая система страдает в основном вследствие ток- сического воздействия препаратов группы ГИНК, особенно изониазида. Небла- гоприятное влияние на сердце могут оказать также стрептомицин, канамицин. Клиническими признаками поражения сердца являются боли в области сердца, повышение артериального давления, тахикардия, усиление дистрофических из- менений миокарда, регистрируемых на ЭКГ. Сведений о непосредственном ток- сическом влиянии противотуберкулезных препаратов на миокард нет, однако химиопрепараты могут утяжелять течение уже имеющейся сердечной патоло- гии. Кардиотоксические реакции возникают, как правило, не более чем у 15% пациентов и выражаются в ухудшении течения ИБС, прогрессировании стено- кардии, развитии инфаркта миокарда, прогрессировании артериальной гипер- тензии.

Ведущими патогенетическими факторами развития кардиотоксических реакций являются гипоксия, активация свободнорадикального окисления и дис- функция вегетативной нервной системы.

Противотуберкулезные препараты, как ни парадоксально, могут вызывать токсические поражения органов дыхания. В большинстве случаев трудно отли- чить побочную реакцию от активизации специфического процесса. Антибакте- риальные препараты в 28 раз снижают активность альвеолярных макрофагов и в 4 раза – интерстициальных. Имеются данные о токсическом влиянии рифампи- цина на клетки легкого. Обнаружено, что этот препарат способствует прекра- щению контактов между лимфоцитами и альвеолярными макрофагами.

Изониазид, снижая резистентность легочных капилляров, может иниции- ровать кровохарканье или легочное кровотечение у больных туберкулезом.

Поражение слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта может отмечаться при назначении всех пероральных противотуберкулезных препара- тов. Особенно часто токсические реакции отмечаются при назначении ПАСК, этионамида, протионамида. Этионамид и протионамид нарушают химическую фазу секреции желудочного сока, натриевая соль ПАСК нейтрализует соляную кислоту. При этом освобождается чистая парааминосалициловая кислота, дей- ствующая раздражающе на слизистую желудка. Длительное и неправильное хранение ПАСК приводит к появлению примесей метааминофенола, до- полнительно поражающего желудочно-кишечный тракт. В ряде исследований

указывают на негативное действие кларитромицина на работу желудочно- кишечного тракта.

Побочные реакции чаще проявляются нарушением аппетита, появлением металлического вкуса во рту, чувством жжения, тошнотой, рвотой, диареей, из- менением секреторной деятельности желудка. У половины больных после 4-5 месяцев химиотерапии появляется дисбактериоз, существенно нарушается ви- таминный обмен, особенно обмен витаминов группы В.

Рифампицин, пиразинамид, особенно в сочетании с этамбутолом и лево- флоксацином, могут инициировать нарушение деятельности поджелудочной железы, причем как экскреторной зоны, так и инсулярного аппарата. У больных туберкулезом органов дыхания в сочетании с сахарным диабетом прием этих препаратов, в меньшей степени – изониазида, способствует утяжелению диабе- та.

Многие противотуберкулезные препараты выводятся мочой, что может привести к появлению нефротоксических реакций. Токсические нарушения со стороны почек вызывают стрептомицин, канамицин, рифампицин, ПАСК (ред- ко). Микрогематурия, альбуминурия, появляющиеся на фоне лечения этими препаратами, свидетельствуют о существенных функциональных сдвигах, обу- словленных морфологическими изменениями клубочкового, канальцевого и экстрамедулярного аппарата почек. Падение клубочковой фильтрации с нару- шением азотовыделительной функции и снижением концентрационной способ- ности почек сопровождают глубокие, порой необратимые изменения в почках. Повышение уровня мочевой кислоты с последующим появлением артралгии связано со способностью пиразинамида задерживать в организме мочевую ки- слоту.

Нарушение концентрационной и фильтрационной способности почек мо- жет привести к кумуляции химиопрепаратов и инициировать возникновение токсических реакций в других органах и тканях.

Противотуберкулезные препараты могут оказывать токсическое действие не только на инсулярный аппарат, но и на другие эндокринные железы. Антити- реоидное действие ПАСК, этионамида описано в 1967 году С. И. Ковалевым. Возникновение гинекомастии у мужчин, нарушений менструального цикла у женщин отмечается при приеме изониазида, этионамида.

У большинства больных к концу шестого месяца химиотерапии от- мечаются существенные нарушения витаминного обмена. Витаминная недоста- точность обусловлена, в основном, изменениями в кишечнике, а именно угнете- нием бактериального синтеза витаминов группы В, а также нарушением их вса- сывания. Клиническими признаками нарушения витаминного обмена могут быть различные изменения со стороны нервной системы, от развития астенове- гетативного синдрома до энцефалопатии, нарушения функции печени, миокарда и др.

Токсические реакции со стороны различных органов и систем отри- цательно сказываются на Т-клеточном иммунитете. Это проявляется в умень-

шении относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов и снижении их функциональной активности. Эти нарушения, в отличие от воздействия на иммунитет аллергических реакций, преходящи: после устранения токсических реакций Т-клеточный иммунитет восстанавливается до исходного состояния.

Печень, будучи основным органом детоксикации, испытывает наи- большую нагрузку в процессе химиотерапии. Нарушения функции печени у больных туберкулезом органов дыхания обусловлены различными факторами, среди которых важное значение имеют гипоксия и связанные с ней нарушения перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты, интокси- кация, сопутствующие поражения печени (вирусный гепатит, алкогольное по- ражение печени), туберкулез печени. У всех больных с сахарным диабетом со стажем заболевания 5 лет и более гистологически отмечают дистрофические нарушения в печени, идентичные изменениям при вирусном гепатите. Такие на- рушения создают благоприятный фон для развития токсических реакций со сто- роны печени вплоть до острых и хронических гепатитов.

Многочисленные рандомизированные исследования фиксируют выра- женное гепатотоксическое действие всех противотуберкулезных препаратов и развитие на их фоне токсических гепатитов. Среди противотуберкулезных пре- паратов наибольшей гепатотоксичностью обладают этионамид, протионамид, пиразинамид, изониазид, рифампицин, ПАСК. Перхлозон способен вызвать тя- желые гепатотоксические реакции, особенно в сочетании с фторхинолонами, в связи с чем эти препараты одновременно не назначаются.

Наиболее токсичным является этионамид, однако вследствие того, что изониазид и рифампицин, будучи препаратами первого ряда, чаще используют- ся в лечении больных туберкулезом, в основном изучены токсические измене- ния при назначении этих лекарств. Скорость ацетилирования, женский пол и этническая принадлежность являются важными факторами развития таких ре- акций.

Изониазид инактивируется в организме по двум основным механизмам: гидролизом и путем ацетилирования. Гидролизуясь, препарат выводится почка- ми. Ацетилирование осуществляется в печени, где изониазид превращается в токсичное вещество – моноацетилгидразин. При потере гепатоцитами глюта- мин-восстановителя моноацетилгидразин накапливается и реализует свое ток- сическое воздействие. Внутривенное введение препарата способствует увеличе- нию доли ацетилирования в инактивации изониазида, что усиливает токсиче- ское влияние лекарства на печень.

Рифампицин метаболизируется и выводится из организма в основном почками и частично желчью. Накапливаясь в желчи, препарат может вызвать ее сгущение, что приводит к холестатическим нарушениям вплоть до обтурации желчных ходов и развития холестатической желтухи. На паренхиму самой пе- чени рифампицин токсического воздействия не оказывает. Препарат лишь ин- дуцирует все ферментативные процессы в печени. Рифампицин способствует быстрой инактивации глюкокортикоидов, эстрогенов, антикоагулянтов, препа- ратов, применяющихся для внутривенного контрастирования, противодиабети-

ческих средств. При сочетанном приеме рифампицина и изониазида ускоряется ацетилирование последнего, увеличивая риск развития гепатотоксических реак- ций.

В патогенезе нарушений функции печени при длительном (более 6 меся- цев) лечении рифампицином значительную роль начинает играть уменьшение объемного кровотока печени, снижение венозного оттока. Правосторонняя ло- кализация туберкулеза легких сопровождается выраженными изменениями кро- вотока по сравнению с левосторонним или двухсторонним, что объясняется висцеро-висцеральными рефлексами.

Изониазид и рифампицин обладают прооксидантной активностью вслед- ствие развивающейся функциональной неполноценности монооксигеназной системы. Комбинация изониазида и рифампицина токсична в отношении сур- фактанта, что объясняется индуцирующим действием рифампицина на метабо- лизм изониазида при участии цитохром-р-450- зависимого фермента моноокси- геназной системы печени.

Клинические симптомы нарушений функций печени складываются в 3

основных синдрома:

• синдром увеличенной печени, при котором определяется увели- чение печени, ровность, плотность края печени,
• диспептический синдром, проявляющийся тошнотой, рвотой, из- жогой, дискинезией кишечника,
• болевой синдром, включающий болезненность в правом подреберье при пальпации, положительный френикус-симптом и другие.

Одновременно, а иногда и раньше клинических признаков регистрируют изменение биохимических показателей. При этом выделяют:

• цитолитический синдром, при котором отмечается повышение уровней аланин- и аспараттрансаминазы, лактатдегидрогеназы, уровня тимоловой пробы. Увеличение этих показателей относи- тельно нормы указывает на некроз гепатоцитов в результате ток- сического действия противотуберкулезных препаратов;
• холестатический синдром, сопровождающийся повышением уровня билирубина, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, холестерина, липопротеидов. Холестатический синдром чаще соче- тается с цитолитическим, изолированно встречается при тяжелых поражениях печени с развитием лекарственного гепатита и холеста- тической желтухи.

Изменение биохимических показателей соотносится с морфологической картиной при гепатотоксических побочных реакциях. При па- томорфологическом исследовании в биоптате печени больных острым лекарст- венным гепатитом отмечается повышение проницаемости стенок сосудов пече- ни, расширение центральных вен, участки кровоизлияния с атрофией и некро- зом гепатоцитов. Воспалительная реакция – в виде образования рыхлых ин- фильтратов, состоящих из лимфоидных и макрофагальных элементов с приме-

сью эозинофилов. Инфильтраты образуются в центральных и перипортальных трактах печеночных долек. В перипортальных трактах лимфо-макрофагальная реакция незначительна. У половины больных отмечается внутриклеточный хо- лестаз.

При развитии хронического лекарственного гепатита значительно увели- чивается активность ферментов. Морфологически определяется склероз пор- тальных трактов и в них воспалительные инфильтраты, состоящие из большого количества лимфоцитов, макрофагов с незначительным включением эозинофи- лов. Дистрофические и деструктивные изменения варьируют от небольших до значительных. Отмечается картина нарушения белкового и липидного обмена в виде белковой и жировой дистрофии. Гепатоциты некротизируются в пределах портальных трактов. Появляются двуядерные печеночные клетки с гиперхром- ными ядрами как проявление компенсаторной регенерации органа.

Побочные эффекты изониазида изучены хорошо. Препараты – производ- ные изоникотиновой кислоты – практически всегда вызывают головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, болевые ощущения в области сердца, эйфо- рию, нарушения сна, иногда психозы, появление периферических невритов с атрофией мышц и параличами конечностей. У женщин могут развиваться ма- точные кровотечения, у мужчин – гинекомастия. У больных эпилепсией уча- щаются припадки.

Противопоказания для этой группы препаратов: выраженный ате- росклероз, нарушения функции печени и почек, перенесенный в анамнезе по- лиомиелит, эпилепсия и склонность к судорогам. При беременности, ишемиче- ской болезни сердца, легочно-сердечной недостаточности, псориазе, бронхи- альной астме, заболеваниях нервной системы, экземе, микседеме препараты этой группы следует назначать в более низких дозах, не более 10 мг/кг массы тела больного.

Основные токсические побочные эффекты препаратов группы ГИНК, в первую очередь изониазида:

• токсическое поражение центральной и периферической нервной сис- темы (периферическая невропатия <1%, токсическая энцефалопатия, интоксикационный психоз, мышечные подергивания и генерализован- ные судороги, нарушения чувствительности, неврит зрительных нер- вов), вероятно поражение мотонейронов (уменьшение проведения воз- буждения) с последующим снижением функции дыхательной муску- латуры. Известно также, что применение изониазида предрасполагает к миастении. Защита от этих эффектов состоит в назначении пиридок- сина (1 мл 5% р-ра в/м), тиамина (1 мл 5% р-ра в/м в разное время с пиридоксином), реже – глутаминовой кислоты. По рекомендации CDC (Центр по контролю и профилактике заболеваний) пациентам, полу- чающим изониазид, для профилактики нейротоксичности необходимо ежедневное назначение 25 мг пиридоксина. В то же время при передо- зировке изониазида доза пиридоксина должна соответствовать дозе полученного изониазида. Коррекция побочного действия изониазида

при его передозировке проводится по следующей схеме: 4 г пиридок- сина гидрохлорида внутривенно, затем – каждые 30 мин по 1 г перо- рально до достижения дозы, равной дозе введенного противотуберку- лезного препарата. Особенно важна превентивная витаминотерапия у больных с хроническим алкоголизмом и диабетом. Периферические невропатии чаще развиваются у медленных инактиваторов ГИНК; введение в максимально отдаленное время в течение суток ГИНК и стрептомицина также снижает вероятность нейротоксического эффек- та. Особенного внимания требуют больные эпилепсией, поскольку ГИНК может провоцировать развитие судорожных припадков;

• токсический гепатит (около 1%). Необходимы контроль функции пе- чени и назначение гепатопротекторов. Гепатотоксические реакции чаще встречаются у лиц с быстрым типом ацетилирования ГИНК. Ча- ще всего гепатотоксические реакции проявляются при сочетании изо- ниазида и рифампицина. Однако эксперты ВОЗ считают, что резкое увеличение содержания трансаминаз (АЛТ и ACT) в конце курса хи- миотерапии не имеет серьезного клинического значения;
• возможно раздражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Показа- ны препараты висмута и альмагель, однако последний резко нарушает всасывание препаратов из ЖКТ;
• стимуляция коры надпочечников, приводящая к гинекомастии, дисме- норее, кушингоиду, увеличению содержания сахара в крови, подъему системного и легочного АД, усилению ишемии миокарда у пожилых. В то же время изониазид снижает эффективность экзогенных кортико- стероидов, уменьшая их концентрацию в крови;
• побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Внутри- венное введение повышенных доз изониазида особенно
• часто приводит к кардиотоксическим побочным реакциям (в 51% слу- чаев), в том числе отмечают поражение проводящей системы сердца;
• в единичных случаях при химиопрофилактике изониазидом отмечены тяжелые лихорадочные реакции.

Передозировка и отравления ГИНК сопровождаются тошнотой, рвотой, нарушением зрения и невнятной речью, позднее возможны угнетение дыхания, ступор, кома, трудно купируемые судороги. Если помощь не оказана или оказа- на в недостаточном объеме, возможен смертельный исход. В таких случаях прежде всего обеспечивают контроль за дыханием, при необходимости пациен- та переводят на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Судороги  могут быть купированы внутривенным введением барбитуратов короткого действия или пиридоксина из расчета 1 мг витамина на 1 мг изониазида. Необходимы срочное исследование крови на содержание сахара и электролитов, а также кон- троль за кислотно-щелочным состоянием и клубочковой фильтрацией для ре- шения вопроса о необходимости проведения гемодиализа. При отравлении таб-

летками показано промывание желудка (эффективно в течение нескольких ча- сов после отравления).

Побочные действия рифампицина проявляются чаще всего в развитии токсических гепатитов. Фильтрация через печень и концентрация в желчи соз- дают предпосылки для гепатотоксичности. При назначении этого препарата не- обходим регулярный биохимический контроль функции печени с определением содержания трансаминаз и исследованием обмена желчных пигментов. Незна- чительная реакция со стороны печени не является показанием к отмене рифам- пицина. Известно, что этот антибиотик нарушает захват печенью и экскрецию билирубина, поэтому в первые 2-3 недели его применения концентрация в плазме как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина может увеличиваться. Известны единичные случаи лекарственного гепатита с леталь- ным исходом. Отмечены редкие случаи порфирии во время лечения рифампи- цином. Гипоальбуминемия увеличивает риск поражения печени за счет повы- шенного содержания несвязанного рифампицина.

В экспериментах на животных показан потенциальный канцерогенный эффект высоких доз этого антибиотика.

Возможны лейкопения, тромбоз глубоких вен. К редким осложнениям при использовании рифампицина относят лейкопению, нарушения менструального цикла. Очень редко встречают некроз канальцев почки, интерстициальный неф- рит, нарушения зрения, герпетоидные реакции. Рифампицин относят к потенци- ально нефротоксичным антибиотикам. Его нефротоксичность чаще отмечали у больных, имевших длительное ограничение в приеме жидкости.

Гриппоподобный синдром. При интермиттирующем назначении рифампи- цина возможны гриппоподобный синдром (1%), или так называемая лекарст- венная температура, кожный синдром (жжение и/или зуд с сыпью или без нее, чаще на лице и голове, покраснение глаз, слезотечение), абдоминальный син- дром (боли, тошнота, диарея), реже встречают респираторный синдром, еще реже – пурпуру и почечную недостаточность.

Повторное применение рифампицина после перерыва в лечении может вызвать серьезные иммунологические реакции с повреждением почек или раз- витием тромбоцитопении. При внутривенном введении рифампицина выход препарата за пределы вены сопровождается раздражением и воспалением.

При передозировке и отравлении рифампицином необходимо учитывать, что специфического антидота нет. Клиника может проявляться угнетением нервной системы вплоть до сопора, но чаще – тошнотой и рвотой. В течение не- скольких часов может развиться увеличение печени, быстро возрастают содер- жание билирубина крови и активность трансаминаз. Облегчить состояние мож- но промыванием желудка в течение первых часов после приема, усиленным диурезом. Возможен гемодиализ. У лиц с ранее интактной печенью нормализа- ция состояния происходит в течение 72 ч.

Противопоказания к назначению рифампицина: желтуха, недавно перене- сенный (менее 1-го года) инфекционный гепатит, лактация, выраженные нару-

шения функции почек, повышенная чувствительность к рифампицину, I три- местр и конец III триместра беременности.

Эксперты ВОЗ допускают применение рифампицина в комплексном 6- месячном курсе терапии туберкулеза, хотя в отечественной литературе бере- менность рассматривают как противопоказание (особенно I триместр и конец III триместра). В общей практике применение этого антибиотика при беременности противопоказано, его относят к категории С, поскольку доказано его проникно- вение через плацентарный барьер.

По классификации Food and Drug Administration (Комитет по контролю за лекарственными веществами и пищевыми добавками, США) (1979 г.), лекарст- венные средства по степени тератогенности разделены на категории А, В, С, D, X.

Таблица 4

Концентрация рифампицина в сыворотке крови пуповины плода состав- ляет 30% его содержания в крови беременной. Высокие дозы антибиотика обла- дают тератогенным эффектом. В экспериментах на крысах доказано эмбриоток- сическое действие этого антибиотика. По данным Российского НИИ фтизио- пульмонологии МЗ РФ, рифампицин может ускорять метастазирование опухо- лей. Применение рифампицина в последние недели перед родами может вы- звать послеродовое кровотечение (показано превентивное применение витамина К).

Рифампицин увеличивает активность микросомальных ферментов печени, чем существенно изменяет фармакокинетику ряда лекарственных препаратов – глюкокортикоидов, барбитуратов, пероральных контрацептивов (что, в частно- сти, требует применения дополнительных негормональных средств), фенитоина, хинидина, препаратов наперстянки, пероральных гипогликемических средств и непрямых антикоагулянтов, что снижает их эффективность и требует увеличе- ния доз. В присутствии рифампицина снижается эффект сердечных гликозидов. Биотрансформация теофиллина ускоряется, поэтому легко происходит его пере- дозировка. Применение лескола, препарата, снижающего содержание холесте- рина крови, на фоне лечения рифампицином снижает его биодоступность почти на 50%.

Сочетание рифампицина с препаратами ГИНК увеличивает гепатотоксич- ность. При назначении классического сочетания (изониазид, рифампицин и пи- разинамид) отмечены случаи молниеносного гепатита. Рифампицин может за- медлять выведение контрастных средств, применяемых при рентгенологической диагностике патологии желчевыводящей системы.

Рифампицин эффективно сочетается с аминогликозидами, левомицети- ном, метронидазолом, пиразинамидом, эритромицином, этамбутолом. Комби- нированный прием рифампицина и ПАСК увеличивает свободную (не связан- ную с белками) фракцию первого почти в 2 раза. При использовании рифампи- цина в сочетании с цефалоспоринами происходит взаимное ослабление анти- бактериального эффекта.

Согласно стандартам, принятым Минздравом РФ в 1998 г., сочетание ри- фампицина с ломефлоксацином недопустимо, хотя этот вопрос нельзя считать до конца изученным. В то же время есть данные и об успешном сочетании ри- фампицина и ципрофлоксацина.

Побочные эффекты рифабутина. Больные хорошо переносят рифабу- тин. В сравнительном исследовании 16% пациентов, получавших этот препарат, прервали лечение вследствие побочных реакций, тогда как среди получавших плацебо — 8%. Наиболее частые причины: сыпь (4%), изменения со стороны ЖКТ (3%) и нейтропения (2%). Рифабутин, как и рифампицин, окрашивает в темно-оранжевый цвет мочу, кал, слюну, мокроту, слезы и кожу, необратимо прокрашивает контактные линзы.

При передозировке препарата следует тщательно промыть желудок. Ни гемодиализ, ни форсированный диурез существенно не усиливает выведение рифабутина из организма.

Следует помнить, что рифабутин, как и рифампицин, снижает кон- центрацию противовирусного препарата зидовудина (ZDV), а также способен менять скорость метаболизма в печени многих препаратов, чем снижает их эф- фективность (антикоагулянты, кортикостероиды, циклоспорины, сердечные гликозиды, пероральные контрацептивы и препараты, уменьшающие содержа- ние сахара в крови, хинидин, ненаркотические и наркотические анальгетики). В отличие от рифампицина, рифабутин не влияет на ацетилирование изониазида.

Побочные реакции при введении стрептомицина отмечают в 8-27% случаев. Иногда вскоре после инъекции отмечают преходящие и не очень вы- раженные онемение вокруг рта и парестезии. Стрептомицин поражает VIII пару черепных нервов (ототоксичен), при длительном применении угнетает иммуни- тет. Препарат назначают с осторожностью при почечной недостаточности. К редким побочным реакциям относят гемолитическую и апластическую анемии, агранулоцитоз, тромбоцитопению и люпоидные (волчанкоподобные) реакции.

Стрептомицин способен влиять на паренхиматозные органы, вызывая токсические реакции со стороны печени и почек. При длительном применении возможны развитие сетчатого фиброза легкого и ухудшение функции внешнего дыхания. Есть данные, что при длительном введении стрептомицина в организ- ме уменьшается содержание витаминов, особенно рибофлавина и никотиновой кислоты.

Степень риска пропорциональна дозе препарата и возрасту больного (старше 40 лет). Токсическое действие выражается головокружением и атакси- ей, а также снижением или потерей слуха. Установлен повышенный риск разви- тия ототоксичности у пациентов, имеющих мутацию 1555A>G и 1494C>T ми- тохондриальной ДНК, у таких больных возможно развитие сенсоневральной ту- гоухости при однократном введении любых аминогликозидов (Guan М. X., 2011). Если больной пожаловался на головокружение, то стрептомицин следует отменить или дозу его снизить. После этого отмеченные нарушения могут ис- чезнуть. Если же лечение продолжается, то нарушения со стороны вестибуляр- ного аппарата и слуха могут усугубиться или стать постоянными. Риск развития таких осложнений наиболее высок у больных с нарушениями функции почек. Возможно развитие нефропатии преимущественно у пациентов с ранее имев- шимися поражениями почек.

Противопоказания к назначению этого антибиотика включают ги- перчувствительность к препарату и другим аминогликозидам, поражение слухо- вого нерва, вестибулярные нарушения, myastenia gravis, облитерирующий эн- дартериит, тяжелую почечную недостаточность. Эксперты ВОЗ не рекомендуют назначение стрептомицина детям ввиду болезненности инъекций и риска нару- шения слуха. В странах Европы его не рекомендуют назначать детям до 13 лет.

Стрептомицин относят к категории D, то есть при беременности его на- значать нельзя, т.к. он проникает через плаценту и поражает почки и слуховой анализатор плода. В крови плода концентрация препарата бывает почти такой же, как и в крови беременной, получающей стрептомицин.

Стрептомицин нельзя сочетать с другими ото- и нефротоксичными лекар- ствами, к которым относят аминогликозиды (канамицин, неомицин, гентами- цин, амикацин и др.), амфотерицин В, ванкомицин, цефалоидин, этакриновую кислоту, циклоспорин, цисплатин, фуросемид, маннит. Активность стрептоми- цина снижается в присутствии ионов Са2+, Mg2+ и диаминов.

Угнетающее действие стрептомицина на нервно-мышечную передачу (вплоть до остановки дыхания) усиливают дипразин, новокаинамид, производ- ные фенотиазина, сульфат хинидина, средства для наркоза (фторотан, эфир), ганглиоблокаторы и миорелаксанты. Этот эффект ослабляется антихолинэсте- разными веществами и препаратами кальция. Стрептомицин относится к числу препаратов, оказывающих блокирующее действие на нервно-мышечную прово- димость, особенно во время наркоза. Поэтому его не следует назначать больным с тяжелыми формами миастении.

Окисление стрептомицина (фармацевтическая несовместимость) проис- ходит при одновременном введении с кислотами, щелочами, витамином В1, глюкозой, тиосульфатом натрия. Стрептомицин ослабляет эффекты гепарина, кордиамина, кофеина. Доказана способность стрептомицина связываться с ге- парином при их одновременном использовании в терапевтических концентра- циях.

Побочные эффекты канамицина: ототоксичость, нефротоксичность, вы- зывает микрогематурию, альбуминурию. Лимит применения при лечении ту- беркулеза составляет 3-4 мес.

Противопоказания включают индивидуальную непереносимость препа- рата, нарушения слуха и вестибулярные расстройства, нарушения функции по- чек.

Канамицин не рекомендуют назначать одновременно со стрептомицином, мономицином, неомицином, гентамицином, флоримицином, амикацином ввиду суммирования побочных эффектов. Клинически доказана способность канами- цина связываться с гепарином при их одновременном использовании в терапев- тических дозах.

Циклосерин – до открытия рифампицина основная ценность циклосерина заключалась в его способности задерживать развитие лекарственной устойчиво- сти микобактерий к этионамиду. Его использовали при повторных схемах хи- миотерапии (этионамид, циклосерин и пиразинамид или канамицин). В настоя- щее время его достоинством считают способность задерживать развитие лекар- ственной устойчивости к другим препаратам резервного ряда.

Из токсических побочных реакций химиопрепарата наиболее вероятны нервно-психические расстройства, усиливающиеся при повышении температу- ры тела пациента и психическом напряжении. Возможны эпилептиформные припадки, судороги, тремор, острые психозы, головокружение, дезориентация с потерей памяти, раздражительность, агрессивность, парестезии, гиперрефлек- сия. В первые дни приема циклосерина у больных распространенным туберку- лезом иногда отмечали повышение температуры тела, что связывают как с ре- акцией Яриша – Херксхаймера (реакция бактериолиза, или «терапевтический

шок»), так и с прямым действием препарата на центр терморегуляции. Известно также гипогликемическое действие циклосерина. Токсический эффект препара- та четко коррелирует с его концентрацией в крови.

Основное побочное действие циклосерин оказывает на центральную нервную систему. У больных могут возникать головные боли, ухудшаться на- строение, возникать депрессия, судороги, изменяться поведение, иногда отме- чаются даже попытки суицида. В очень редких случаях развиваются реакции генерализованной гиперчувствительности или гепатит. Поэтому мониторинг ре- акций со стороны центральной нервной системы является обязательным в тече- ние всего времени лечения циклосерином. Назначение малых доз транквилиза- торов нередко рекомендуется для купирования незначительных побочных эф- фектов, таких как бессонница. Положительный эффект может дать назначение пиридоксина.

Противопоказания к назначению циклосерина: гиперчувствительность к препарату, эпилепсия, депрессия и психозы, тяжелая почечная недостаточность и алкоголизм.

Препарат противопоказан беременным (категория С), поскольку доказано его повреждающее действие на плод. Концентрация циклосерина в сыворотке крови пуповины находится в пределах 30-100% его содержания в крови бере- менной. Концентрация циклосерина в материнском молоке также близка к со- держанию в плазме.

Известно, что применение этионамида потенцирует нейротоксическое действие циклосерина. По той же причине нельзя назначать этот препарат одно- временно с внутривенным введением изониазида. Во время лечения циклосери- ном недопустимо употребление алкоголя, увеличивающего нейротоксичность и риск эпилептических припадков.

Побочные реакции этамбутола – в начале лечения возможно усиление кашля с увеличением количества мокроты. При назначении этамбутола из рас- чета 25 мг/кг 1 раз в месяц необходим контроль за остротой зрения и цвето- ощущением с фиксацией в истории болезни или амбулаторной карте. При этом проводят тщательное тестирование каждого глаза и контроль бинокулярного зрения, поскольку возможно одностороннее поражение. Прием этамбутола мо- жет приводить к развитию ретробульбарного неврита, проявляющегося различ- ными нарушениями зрения: снижением остроты зрения, расплывчатостью, на- рушениями цветоощущения (красный — зеленый цвета) и выпадением полей зрения (центральная скотома, дефекты периферического зрения). При наруше- ниях такого рода препарат отменяют, т.к. он вызывает дозозависимый ретро- бульбарный неврит зрительного нерва (до 2% случаев). Эти явления обычно проходят после отмены этамбутола в течение 2-8 нед., но зарегистрированы случаи, когда восстановление зрения происходило в течение года, а в единич- ных наблюдениях было необратимым. Особенно долго восстанавливается цве- товое зрение.

Поэтому каждого больного, принимающего этот препарат, следует преду- предить, что при появлении каких-либо расстройств зрения необходимо сразу же обратиться за консультацией к офтальмологу.

2,4% осложнений могут составлять неврологические расстройства — го- ловная боль, парестезии, учащение эпилептических припадков. Преходящие диспепсические расстройства отмечают в 9,5% случаев приема препарата. При применении этамбутола возможно обострение подагры или развитие гиперури- кемии, поскольку препарат уменьшает почечный клиренс уратов. С осторожно- стью применяют этамбутол при хронической почечной недостаточности. Ино- гда может развиться неврит периферических нервов. При приеме этамбутола из- вестны также бронхоспастические реакции, встречающиеся в 2,3% случаев.

Противопоказания к назначению этамбутола: неврит зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз, бере- менность, повышенная чувствительность к препарату. Не назначают этамбутол маленьким детям (обычно до 2 лет), а также во всех случаях, когда проверить состояние зрения невозможно (крайняя тяжесть состояния, психические рас- стройства). В некоторых руководствах европейских стран и США препарат не рекомендуют применять детям младше 13 лет.

Препарат не рекомендован к применению беременным, поскольку в экс- периментах на животных показана возможность его влияния на плод (энцефа- лопатия, патология спинного мозга и позвоночника, монофтальмия, заячья губа, расщепление неба).

Не рекомендуют одновременное применение этамбутола с этионамидом ввиду их фармакологического антагонизма, их лучше назначать через день. Не следует одновременно назначать, этамбутол и другие препараты, оказывающие нейротоксическое действие. В то же время следует помнить, что при одновре- менном назначении с изониазидом этамбутол замедляет развитие устойчивости МБТ к ГИНК.

Побочные реакции на этионамид и протионамид. При приеме этих хи- миопрепаратов возможны диспепсические явления, гепатотоксичность, нейро- токсичность, реже – нарушения со стороны ЦНС (бессонница, возбуждение). Больные отмечают металлический привкус во рту, ухудшение аппетита, тошно- ту, жидкий стул и снижение массы тела. При лечении этими препаратами необ- ходим ежемесячный контроль трансаминаз крови. В редких случаях возникают нарушения менструального цикла.

Главными побочными реакциями являются нарушения со стороны желу- дочно-кишечного тракта при введении этих медикаментов: анорексия, слюноте- чение, тошнота, боли в животе и диарея. Препарат способен провоцировать ги- потиреоз, особенно при назначении в сочетании с ПАСК. У больных сахарным диабетом могут развиваться состояния гипогликемии, которые в редких случаях бывают опасными. Некоторые побочные реакции со стороны центральной нервной системы трудно поддаются контролю, в частности психические нару- шения.

При сочетании этионамида и протионамида с циклосерином было отмече- но учащение судорог. В сочетании с изониазидом и рифампицином они увели- чивают вероятность токсического поражения печени. Также отмечена перекре- стная устойчивость к этионамиду и тиоацетазону. При проведении лечения этионамидом или протионамидом одновременно с пиразинамидом следует учи- тывать опасность усиления побочных явлений со стороны ЖКТ.

Противопоказания: беременность (в экспериментах на животных доказа- но, что в высоких дозах этионамид обладает тератогенным эффектом), повы- шенная чувствительность к препарату. Протионамид противопоказан также при остром гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, яз- венном колите, циррозе печени, остром гепатите и других заболеваниях печени в фазе обострения. Этионамид не назначают детям до 14 лет.

Побочные эффекты пиразинамида разнообразны.

Основной побочной реакцией считают гиперурикемию, сопро- вождающуюся артралгией (особенно плечевого сустава) и миалгией. Чаще сус- тавной синдром возникает при ежедневном приеме, нежели при перемежаю- щемся режиме лечения. В отличие от подагры при этом происходит поражение как крупных, так и мелких суставов. Гиперурикемия обусловлена действием ос- новного метаболита пиразинамида — пиразинкарбоновой кислоты, подавляю- щей канальцевую секрецию мочевой кислоты. Симптоматическое лечение аце- тилсалициловой кислотой обычно бывает достаточным, и прерывать примене- ние пиразинамида приходится редко. Гиперурикемию также можно уменьшить назначением препаратов кортикотропина.

Гепатотоксические реакции пиразинамида не превышают 2% и зависят от дозы препарата. Возможно также появление лекарственной лихорадки, порфи- рии, дизурии. У некоторых больных отмечено увеличение содержания сахара в крови, что требует осторожности при назначении препарата больным сахарным диабетом. В единичных случаях были описаны изменения периферической кро- ви: тромбоцитопения и сидеробластическая анемия с эритроидной гиперплази- ей, вакуолизацией эритроцитов и повышением концентрации железа в сыворот- ке крови.

Противопоказания: ранее установленная гиперчувствительность к препа- рату, тяжелые заболевания печени, подагра.

Эксперты ВОЗ в экспериментах на животных даже при применении очень высоких доз не выявили канцерогенного действия пиразинамида. В то же время были обнаружены хромосомные аберрации в культуре лимфоцитов человека. Достоверно не доказана безопасность препарата для плода, но при беременно- сти его назначают только при крайней необходимости. В грудное молоко пре- парат проникает в небольшом количестве.

В сочетании с изониазидом и рифампицином происходит потенцирование противотуберкулезного действия. Пиразинамид входит в состав препарата ри- фатер (изониазид 50 мг + рифампицин 120 мг + пиразинамид 300 мг). Сочетан-

ное применение пиразинамида с офлоксацином приводит к усилению бактерио- статического действия последнего.

ПАСК (парааминосалициловая кислота) раздражает ЖКТ, вызывает потерю аппетита, тошноту, диспепсию, боли в животе. Во время лечения ПАСК отмечены развитие агранулоцитоза, снижение концентрации калия плазмы и  рН, увеличение протромбинового времени и активности трансаминаз печени. Целесообразно систематически проводить лабораторный контроль функции по- чек и печени (лекарственный гепатит отмечен в 0,5% случаев). В больших дозах ПАСК обладает антитиреоидным действием, при длительном применении воз- можно развитие выраженного гипотиреоидизма. Кристаллурия может быть кор- ригирована диетой (поддержание нейтральной или щелочной реакции мочи).

Новый препарат изоПАСК, включающий изониазид и ПАСК, су- щественно снижает риск развития побочных эффектов ПАСК. Кроме того, в на- стоящее время активно разрабатываются нанокомпозитные соединения ПАСКа, которые позволят существенно снизить токсическое действие препарата.

Противопоказания: выраженная патология почек и печени, амилоидоз внутренних органов, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, микседема, сердечная декомпенсация и индивидуальная непереносимость пре- парата. Внутривенное введение натриевой соли ПАСК противопоказано при ге- патитах, нефрозонефритах, гипотиреоидизме, сердечно-сосудистой недостаточ- ности II-III степени, выраженном атеросклерозе, тромбофлебитах, нарушениях свертываемости крови.

В экспериментах на крысах была доказана способность ПАСК нарушать развитие костей черепа. Препарат умеренно проникает в молоко кормящей женщины: при концентрации в крови 70 мкг/мл его содержание в молоке только 1 мкг/мл.

ПАСК нарушает всасывание рифампицина, эритромицина, линкомицина; эти препараты назначают с интервалом в 8 ч. Причинами нарушения всасыва- ния являются ингредиенты лекарственной формы ПАСК (антациды), но не сам препарат. ПАСК может ослаблять антибактериальные эффекты стрептомицина, канамицина, мономицина. У быстрых ацетиляторов ПАСК замедляет процесс ацетилирования ГИНК на 20%.

Инсулин усиливает туберкулостатическое влияние ПАСК, а эстрогены, барбитураты и сульфаниламиды, уменьшающие содержание сахара в крови, ос- лабляют терапевтическое действие лекарства. ПАСК уменьшает коагулирую- щий эффект препаратов кальция. Сочетание ПАСК и витамина В12 приводит к нарушению усвоения последнего почти на 55%. У некоторых пациентов после приема ПАСК отмечали уменьшение концентрации дигоксина в крови на 40%.

Тиоацетазон не используется для лечения туберкулеза в РФ, тем не менее его побочные реакции представляют определенный медицинский инте- рес. При лечении тиоацетазоном необходим контроль функции печени, почек и состояния периферической крови. Он токсичен, может вызывать гепатиты, аль- буминурию, тромбоцитопению, агранулоцитоз, гемолитическую анемию, дер- матиты (вплоть до эксфолиативного дерматита, или синдрома Стивенса-

Джонсона). В странах Азии при использовании этого препарата часто отмечают расстройства со стороны ЖКТ, тогда как, по литературным данным, население стран Восточной Африки переносит его хорошо. Среди нежелательных эф- фектов отмечают затуманенное виденье предметов, конъюнктивит и голово- кружение. На частоту возникновения побочных эффектов тиоацетазона сущест- венное влияние оказывают такие факторы, как питание, физическая активность и воздействие солнечных лучей, а также генетические факторы. Следует отме- тить, что применение витаминов группы В и антигистаминных препаратов не защищает от побочного действия тиоацетазона.

Противопоказания: заболевания печени, почек, органов кроветворения, сахарный диабет. В США этот препарат не применяют.

Нецелесообразно назначать тиоацетазон одновременно с этионамидом и протионамидом из-за перекрестной лекарственной устойчивости. Препарат не- совместим с противолепрозным препаратом диафенилсульфоном. Тиоацетазон не рекомендуют применять совместно с амидопирином и барбитуратами.

Капреомицина сульфат используют исключительно при лечении тубер- кулеза. Существует мнение, что капреомицин менее токсичен, чем канамицин, при равной с ним эффективности; возможно, в будущем капреомицин заменит его.

Основные побочные эффекты: нефротоксичность (до 36%), ототоксич- ность, гепатотоксичность, лейкоцитоз, лейкопения, боль и уплотнение в месте инъекции, возможны психические нарушения. Капреомицин реже, чем аминог- ликозиды, вызывает нефротоксическую реакцию, поэтому при появлении по- бочного эффекта можно использовать полипептид 2-3 раза в неделю при тща- тельном контроле креатинина. Капреомицин реже вызывает снижение слуха, особенно при интермиттирующем приеме 2-3 раза в неделю.

При передозировке капреомицина возникают головокружение, нарушение слуха, гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия, паралич дыхательных мышц, нарушения функции почек. Показаны промывание желудка, прием акти- вированного угля, контроль кислотно-основного состояния, водно- электролитного баланса и дыхательной функции (вплоть до применения ИВЛ), введение достаточного количества жидкости, а при почечной недостаточности – гемодиализ.

Противопоказания: детский возраст, беременность и индивидуальная не- переносимость.

Нежелательно одновременное назначение капреомицина сульфата с по- лимиксином, колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванко- мицином, стрептомицином, канамицином, биомицином и неомицином вследст- вие суммирования их нефро- и ототоксических эффектов. Блокада нервно- мышечной передачи, вызванная этим препаратом, может усиливаться при при- менении эфирного наркоза и блокироваться неостигмином.

Среди новых аминогликозидов амикацин наиболее токсичен. Отмече- ны нефротоксичность (олигурия, протеинурия, микрогематурия, почечная не- достаточность), снижение слуха, вестибулярные нарушения, тошнота, рвота, ал- лергические реакции, реже – артериальная гипотензия, суперинфекция устойчи- выми к препарату микроорганизмами.

Противопоказания: острая почечная недостаточность и повышенная чув- ствительность к амикацину.

Беременным препарат категорически противопоказан (категория D). В пе- риод лактации назначение амикацина может быть причиной прекращения груд- ного вскармливания. Влияние амикацина на мутагенез, канцерогенез и фер- тильность не изучено.

Амикацин нельзя назначать с другими нефротоксичными и ототоксичны- ми препаратами. Одновременное применение амикацина с пенициллинами и цефалоспоринами расширяет спектр антибактериального действия, но повыша- ет риск токсических эффектов. Цефалоспорины в большей степени увеличивают нефротоксичность амикацина. При смешивании in vitro в-лактамных антибио- тиков с амикацином происходила частичная инактивация антибиотиков. При использовании амикацина одновременно с петлевыми диуретиками (например, фуросемидом) риск токсических реакций также возрастает.

Побочное действие фторхинолонов. Офлоксацин и ципрофлоксацин оказывают бактерицидное действие in vitro на МБТ; более современные фтор- хинолоны могут быть и более действенными. Имеются основания считать, что офлоксацин и ципрофлоксацин обладают примерно одинаковой терапевтиче- ской активностью. Зафиксирована перекрестная устойчивость возбудителя к этим двум препаратам, так же как и к другим фторхинолонам, таким как лево- флоксацин (L-изомер – активная часть – офлоксацин), но не к их сочетанию с другими противотуберкулезными средствами.

Побочные действия реакции препаратов отмечаются не часто. Они выра- жаются в нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта или централь- ной нервной системы, в крайне редких случаях отмечают разрывы ахиллова су- хожилия. Препараты данной группы не следует назначать беременным и расту- щим детям, так как они могут нарушать процессы роста. Симптомы психоза возникают при одновременном приеме фторхинолонов, циклосерина и протио- намида.

В настоящее время доказан выраженный антагонизм с рифампицином только для ломефлоксацина. Для офлоксацина антагонизм отсутствует, поэтому в ряде схем (при сохраненной чувствительности к рифампицину и резистентно- сти к изониазиду и этамбутолу) рекомендуется совместное применение его с рифампицином.

Лучшая переносимость офлоксацина, по-видимому, может быть связана с самой высокой избирательностью воздействия на ДНК-гиразу бактерий по сравнению с аналогичным ферментом млекопитающих (табл. 5).

Метаболизм офлоксацина в организме незначителен и до 90% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, чего нельзя сказать о ципрофлоксаци- не, метаболизм которого в значительной мере связан с нагрузкой на печень.

У офлоксацина биодоступность составляет 98-100%, что делает его более привлекательным по сравнению с ципрофлоксацином (70-75%). У офлоксацина разработана и активно применяется инфузионная форма (в отличие от ломеф- локсацина), которая важна в терапии тяжелых форм туберкулеза и при интрака- вернозном применении.

В 1999-2000 годах уже на стадии клинического использования были вы- явлены существенные побочные действия у новых фторхинолонов: гатифлокса- цина и тровафлоксацина (кардиотоксичность – удлинение интервала QТ и гепа- тотоксичность). Есть претензии по фото- и кардиотоксичности к спарфлоксаци- ну.

Основные побочные действия фторхинолонов:

• ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея;
• ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, го- ловокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги;
• аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фо- тосенсибилизация (наиболее характерна для спарфлоксацина);
• редко:
  • опорно-двигательный аппарат: артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий;
  • почки: кристаллурия, транзиторный нефрит;
  • сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме;
• другие: наиболее часто – кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз, псевдомембранозный колит.

Нежелательны сочетания с антацидами, магнийсодержащими слабитель- ными средствами, аминофиллином, варфарином, сульфатом железа, кофеином, теофиллином.

Фторхинолоны хорошо переносятся больными, частота нежелательных эффектов во время их применения колеблется в пределах от 3 до 20%. Выра- женные побочные реакции, требовавшие отмены препарата, регистрируются лишь у 2,5% больных.

Практически все руководства и инструкции по антибиотикотерапии не ре- комендуют применять препараты у детей, а также при беременности, во время родов и в период лактации из-за угрозы осложнений у плода/новорожденного.

1. C. Roongruangpitayakul и C. Chuchottaworn (2013) описали случаи пе- риферической нейропатии и поражения зрительного нерва при приеме линезо- лида. В литературе есть также описание полной потери зрения при лечении МЛУ ТБ этим препаратом.

Таблица 5. Частота побочных реакций (%) при применении фторхинолонов

Примечание:

ЦФЛ – ципрофлоксацин; ОФЛ – офлоксацин; ПФЛ – пефлоксацин; НОР – норфлоксацин; ЭНО – эноксацин; ЛФЛ – ломефлоксацин; СПФЛ – спарфлоксацин; ФЦН – флероксацин; ТОФЛ – тосуфлоксацин;

ТЕФЛ – темафлоксацин.

Бедаквилин противопоказан детям до 18 лет, беременным и женщинам в период лактации, лицам с врожденной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, а также при наличии почечной и печеночной недостаточности. Исполь- зование препарата ограничено пациентам старше 65 лет, при сочетании тубер- кулеза и ВИЧ-инфекции, при декомпенсированной сердечно-сосудистой недос- таточности, у больных с электролитными нарушениями и гипотиреозом. При назначении бедаквилина возможны нарушения со стороны нервной системы — головная боль, головокружение; поражение желудочно-кишечного тракта — тошнота, рвота, диарея; боль в суставах и мышцах, повышение АлТ и АсТ. У некоторых больных развивается кровохарканье, анорексия. Препарат нельзя со- четать со средствами группы рифампицина, в том числе с рифабутином. Клини- ческие данные о совместном назначении бедаквилина и АРВТ отсутствуют.

В последнее время появились комбинированные таблетированные формы, содержащие четыре, три или два наиболее активных проти- вотуберкулезных химиопрепарата: майрин (изониазид, рифампицин и этамбу- тол); майрин П (изониазид, рифампицин, этамбутол и пиразинамид); рифатер, трикокс (изониазид, рифампицин, пиразинамид), тибинекс (изониазид и ри- фампицин), ломекомб (изониазид, ломефлоксацин, пиразинамид, этамбутол, пиридоксин), а также другие комбинированные химиопрепараты.

Комбинированные препараты с осторожностью назначают больным эпи- лепсией, с нарушениями функции ЦНС и почек, больным пожилого возраста. Особое внимание должно быть уделено состоянию органов зрения: следует спе- циально обращать внимание пациентов на возможное изменение остроты зре- ния. Побочное действие при применении рассматриваемых лекарственных форм определяется характером реакций, которые могут вызывать компоненты препа- ратов, включенные в сочетание. Нежелательные реакции могут проявляться:

• в виде кожно-аллергических реакций (зуд, крапивница, дерматиты, фо- тосенсибилизация, анафилактические реакции);
• со стороны желудочно-кишечного тракта (явления стоматита и сухость во рту, нарушение аппетита, изжога, тошнота, метеоризм и боли в жи- воте, диарея или запор, возможна рвота) и отклонения со стороны функции печени (повышение активности трансаминаз, уровня билиру- бина в крови, гепатит);
• со стороны центральной и периферической нервной системы (наруше- ние сна, головная боль и головокружение, спутанность сознания с на- рушением ориентации, парестезии, судороги, периферические невриты, включая неврит и атрофию зрительного нерва);
• со стороны мочевыделительной системы (гематурия и гемоглобинемия, нарушение мочеиспускания у мужчин, нарушение выделительной функции почек, интерстициальный нефрит, возможна острая почечная недостаточность);
• со стороны системы кроветворения (транзиторная лейкопения, тромбо- цитопения, гемолитическая анемия, агранулоцитоз);

• со стороны костно-мышечной системы (миалгии, артралгии, артрит, острый приступ подагры);
• возможно нарушение менструального цикла;
• вторичный микоз (чаще всего кандидоз), в первую очередь как следст- вие подавление нормальной микрофлоры рифампицином.

Несмотря на достаточно хорошую переносимость фиксированных лекар- ственных форм, необходим постоянный контроль врача за переносимостью и за возможными наиболее тяжелыми реакциями (например, нарушение зрения, неврит зрительного нерва и риск атрофии, серьезные нарушения кроветворе- ния). При возникновении нежелательных реакций в зависимости от характера и их выраженности (легкие, тяжелые) терапия может быть продолжена под кон- тролем врача, симптоматического лечения или препарат следует отменить и пе- рейти на применение каждого препарата в отдельности до решения вопроса о целесообразности изменения комплекса противотуберкулезных препаратов с учетом их переносимости.

Противопоказанием к применению фиксированных форм являются: гепа- тит, желтуха, неврит зрительного нерва, повышенная чувствительность к одно- му или нескольким компонентам препарата, острый приступ подагры.

В связи с увеличением в структуре больных туберкулезом случаев ВИЧ- ассоциированного туберкулеза проблема развития побочных реакций приобре- тает особую остроту. Больные с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции, как правило, наряду с этими инфекциями имеют неблагоприятный коморбидный фон в виде вирусных гепатитов (чаще всего гепатита и/или сочетания гепатитов В+С), висцеральных кандидозов и других заболеваний. Это способствует быст- рому появлению разнообразных токсических реакций на введение противоту- беркулезных химиопрепаратов, особенно при одновременном назначении анти- ретровирусной и противотуберкулезной терапии. M. Van der Walt и соавторы (2013 г.) показали, что 6,9% пациентов с сочетанием туберкулеза и ВИЧ- инфекции имели хотя бы одну серьезную патологию, связанную с побочным действием противотуберкулезных лекарств, доминировали ототоксические эф- фекты (38,9%).

Современные исследования показывают, что раннее назначение АРВТ, благоприятно сказывающееся на восстановлении иммунитета и течении тубер- кулезной инфекции, в то же время способствует повышению риска развития токсических реакций. Побочные реакции у больных с сочетанной патологией ТБ+ВИЧ являются одной из основных причин неуспеха в лечении и развития множественной и широкой лекарственной устойчивости МБТ.

Заключение

Побочные действия противотуберкулезных препаратов ограничивают возможности проведения полноценной химиотерапии, особенно при использо- вании стандартных курсов. Химиопрепараты, оказывая токсическое, сенсибили- зирующее действие на организм больного, могут вызывать различные побочные эффекты. Особенно часто они возникают при наличии сопутствующих заболе- ваний печени, желудка, почек, сердечно-сосудистой системы и пр. Поэтому при выборе химиопрепаратов по возможности следует избегать назначения таких средств, которые при имеющемся состоянии различных органов и систем боль- ного противопоказаны или могут вызвать побочные реакции. При этом следует иметь в виду, что побочное действие скорее выявляется при назначении макси- мальных терапевтических доз.

Большинство побочных реакций умеренно выражены и купируются без нанесения ущерба противотуберкулезной терапии. Иногда сложно определить, какой препарат вызвал нежелательный эффект, так как больные получают ком- бинацию лекарственных средств. Неблагоприятные реакции могут возникать из- за взаимодействия препаратов между собой. Некоторые побочные реакции са- мостоятельно исчезают после начала лечения. В остальных случаях необходимо активно купировать возникновение побочных реакций.

При применении 3 противотуберкулезных препаратов побочные реакции наблюдались у 17,5% больных, 4 препаратов – у 18,2%, 5 – у 22,7% больных. Однако побочный эффект химиопрепаратов в 2-3 раза чаще проявлялся у боль- ных, имеющих сопутствующие заболевания. Для раннего распознавания побоч- ных реакций используются иммунологические тесты с химиопрепаратами. Де- сенсибилизирующие средства, кортикостероидные препараты, экстракорпораль- ные методы лечения позволяют ликвидировать побочное действие химиопрепа- ратов у 64% больных без их отмены, и только у 36% больных пришлось заме- нять препарат, вызвавший побочный эффект.

Одновременное применение различных патогенетических средств может предупредить или ликвидировать побочные действия химиопрепаратов. Отмена их производится только при явлениях полной непереносимости или опасности вызвать тяжелые проявления лекарственных осложнений.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Для профилактики нежелательных токсических реакций вследствие применения ксенобиотиков необходимо учи- тывать различные виды взаимодействия между лекарственными средствами. Предлагаем вам для повседневной работы наиболее вероятные сочетания лекарственных средств во фтизиатрии.