ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
ИММУННАЯ СИСТЕМА – система поддержания АГ постоянства организма (и контроля пролиферации неиммунных и иммунных клеток!). Обеспечивает распознавание «свое-чужое», элиминацию «чужого», толерантность к «своему», сдерживание пролиферации опухолей и контроль (ауто)регенерации нелимфоидных тканей: контроль целостности и постоянства внутренней среды организма.
Специфический и неспецифический (врожденный – уже существует (макрофаги, лизоцим, кожа и слизистые, интерферон и пр.).
ИСТОРИЯ ВЗГЛЯДОВ: анти-инфекционная роль – противоопухолевая защита («чужое») – пересадки тканей («свое») – регенерация и формирование целостности организма.
ФИЛОГЕНЕЗ – иммунитет есть на самых ранних стадиях жизни:
Все ГКГ, АТ всех типов, Fc-рецепторы клеток, CD антигены Т-лмф, АГ-рецепторы Т-клеток, АГ-рецепторы В-клеток – это суперсемейство генов иммуноглобулинов, возникших и развивающихся вместе!
Схема 1 Филогенез функций иммунитета
Фагоцитоз пищевой-защитный (прообраз иммунитета – амеба)
¯
Распознавание свое-чужое (ГКГ – губки, предпочтение своего)
Отторжение чужого (кишечнополостные) – имеется уже иммунная память и цитотоксичность (древние Т-лмф и ЕК – кораллы)
¯
АГ-представляющие клетки и кооперация Макрофаг-Т-лмф-В-лмф
(низшие позвоночные: Т- и В-лимф у рыб (тимус и селезенка),
IgM – у круглоротых
¯
IgG – амфибии (лимфоузлы и костный мозг)
¯
IgA – птицы (Фабрициева сумка – Bursa)
¯
IgE у высших плацентарных
(и развитая сеть Идиотип-анти-идиотип).
НЕИММУННЫЕ ФУНКЦИИ ЛИМФОЦИТОВ (система регуляции клеточного роста – СКР система): феномен переноса регенерационной информации (участвуют Т-лимфоциты, органо-специфичность, пассивный перенос, память); реакции гипертрофии (сердца, слюнных желез); регуляция роста – СТГ; регенерации кости (рецепторы к паратиреоидному гормону на Т-лмф); синдром «рант» – карликовости при аутоиммунитете и др. Т.е. иммунитет – специализированная (для контроля пролиферации Т-лмф-эффекторов и системы В-лмф) часть СКР-системы. СКР-система – древнейшая, важнейшая интеграционная система и регулятор всех типов пролиферации и взаимоотношений растущих популяций клеток между собой!
ЕСТЕСТВЕННЫЙ ИММУНИТЕТ: кроме ограничительной функции – кожи, слизистой, рН ЖКТ и т.п., специальные:
Интерфероны: естественные противовирусные белки, альфа-ИФ: 20 пептидов лейкоцитов; бэта-ИФ: 1 полипептид эпителиальных клеток и фибробластов – оба снижают репликацию вируса и пролиферацию зараженных клеток (сигнал – контакт клетки с 2-спиральной РНК);
ИФ–гамма – антивирусный эффект но и цитотоксический, увеличение экспрессии ГКГ обоих классов, отличен от др. ИФ, продуцируется Т-хелперами 1-го типа и Естественными киллерами – ЕК, главный активатор макрофагов и антагонист ИЛ-4, синергист ФНО, он активирует клеточный и снижает гуморальный иммунитет (включая IgE; наследственный дефект его – предпосылка анафилаксии).
Патология ИФ-гамма–рецепторов: с.Дауна (повышение числа рецепторов) – с лимфопенией, атрофией тимуса, аутоиммунным синдромом, компенсаторным снижением ИФ-гамма крови.
ФНО – фактор некроза опухоли – синтез ЕК и макрофагами, большинство из которых – в печени: воспаление в месте введения инфекции создает барьер ее распространению; макрофаги печени участвуют в системных реакциях – сепсис, и некроз печени; другие эффекты – коллапс, ДВС-синдром, полиорганная недостаточность циркуляторной природы, лихорадка – пироген для гипоталамуса, снижение глюкозы крови, мобилизация нейрофилов костного мозга, кахексия – усиливает катаболизм жиров и белков, ФНО – важнейшая роль – сигнал самоподдержания грануломы (превращает макрофаги в эпителиоидные клетки, которые продуцируют новый ФНО).
Эндогенные пептидные антибиотики: известно до 400, эффект зависит от ионных каналов мембран клеток.
С-реактивный белок (СРБ) и маннан-связывающие лектины (МСЛ) – составляют белки острой фазы воспаления, способные связывать фосфорилхолин (СРБ) и маннан бактерий, опсонизируя для фагоцитоза и фиксации С1q (активация классического пути С`).
Комплемент (С`): рецепторы к С` присутствуют на макрофагах, моноцитах, полиморфонуклеарах, В-лимфоцитах, дендритных клетках, эритроцитах, тромбоцитах, эндотелии (к: С3в, С4в, С3d, С1q, С5а – анафилактоксин, С3вi). Функция опсонизации АГ для фагоцитоза и транспорта на эритроцитах, элиминация иммунных комплексов, дегрануляция тучных клеток и активация воспаления.
Классический путь активации С`: IgM, IgG3 и IgG1 с АГ формируют АГ-АТ комплексы, активирующие С1q и затем С4, С2, затем С3в и всю систему комплемента.
Альтеративный путь активации С`: активация бактериями С3в (опсонин), формирование С5в и С3а (анафилатоксин – воспаление и дегрануляция тучных клеток), активация затем С6, С7, С8, С9 – перфорины мембран для клеток-мишеней. Максимум в крови – С3а.
Защита собственных клеток от С`: мембранные молекулы: DAF CD59 – при дефекте их связывания (снижение фосфатидил-инозитол-гликолипидной связи) – синдром ночной пароксизмальной гемоглобинурии. Сывороточные: снижение ингибитора С` (С1inh) отмечено при наследственном ангионевротическом отеке.
Неспецифический иммунитет – фагоцитоз: это древнейший механизм защиты (и питания) клеток; (СD64+ клетки): нейтрофилы (быстрая реакция при воспалении), моноциты – транспортная форма тканевых макрофагов (Мф). Мф имеет рецепторы: к С`, к маннозе и рецептор для липополисахарида бактерий (СД14); для производных сиаловых кислот (сквенджер-рецепторы «убирающие» организм от поврежденных клеток); рецептор к Fc фрагменту IgG. Другие рецепторы: к ФНО, ИФ-гамма, ИЛ-10 (инактивация Мф); рецепторы для взаимодействия с лимфоцитами это СД40 и ГКГ I и II типов. Продуцируют: ИЛ-1, 6, ФНО-альфа, простагландины и лейкотриен В4, тромбоцит-активирующий фактор, ИЛ-12 и ИЛ-8.
Естественные киллеры (СД56+, ЕК): 15% от всех моноцитов, в основном в печени, также в селезенке, слизистых оболочках. Продуцируют ИФ, ФНО, ИЛ-5 (активация созревания эозинофилов), ИЛ-8 (воспаление). Несут рецепторы к: ГКГ I (подавляют функцию ЕК! – при снижении экспрессии клетками ГКГ I – ЕК активируются!), к Fcg (антитело-зависимая цитотоксичность), к ИЛ-2, 4, 10, 12,15, несут множество интегринов для взаимодействия с клетками и рецепторы к хемоаттрактантам. Осуществляют лизис измененных (опухолевые) и вирус-инфицированных клеток, участвуют в воспалении.
ОРГАНЫ ИММУНИТЕТА: Центральные: Тимус (Тab-лимфоциты) и Костный мозг (Bursa у птиц – В2-лимфоциты) – места продукции лмф. Кроме того, Tgd лимфоциты – тимус-независимая пролиферация в слизистых желудочно-кишечного тракта, где они вместе с В1-лмф обеспечивают низкоаффинный местный иммунитет. Распределение лимфоцитов по периферии идет упорядоченно (рецепторы «хоминга» к тканям на лимфоцитах и сосудах ткани).
Периферические: места жизни лимфоцитов и развития иммунной реакции – лимфоузлы, селезенка, лимфоэпителиальное глоточное кольцо Вальдеера-Пирогова, неинкапсулированные лимфоцитарные скопления ЖКТ, бронхов и мочеполовой системы, также – печень, костный мозг и кровь. В пейеровых бляшках слизистой ЖКТ в основном IgА и IgЕ – продуцирующие В-лимфоциты (IgА составляет 70% продукции Ig за день). Печень – Естественные киллеры (ЕК), обеспечивают толерантность к пищевым продуктам.
РАЗВИТИЕ Т- и В-клеток: из пре-Т- и пре-В-лмф включает пролиферацию и дифференцировку, активные соматические мутации (наработка вариабильности АГ-рецепторов) и выбраковка ауту-АГ-чувствительных клонов (или активная толерантность к «своему»). С возрастом тимус инволюирует и АГ-вариабильность снижается (моноклональный характер ответа в старости) – частично это защитный механизм снижения реакции на стареющие клетки как на ауто-АГ. Апоптически гибнущие тимоциты составляют «тельца Гассаля».
В тимусе строма и дендритные (Д-клетки) участвуют в рестрикции (ограничении) по главному комплексу гистосовместимости (ГКГ), представляя АГ+ГКГ пре-Т-лимфоцитам (которые приходят в тимус из костного мозга или фетальной печени) – развивается позитивная (пролиферация чувствительных к ГКГ+АГ клонов) и негативная селекция (апоптоз высоко аффинных аутоАГ-чувствительных клонов) Т-лмф хелперов, супрессоров и киллеров (аналогично в костном мозге – В-лимфоциты). Более 90% Т-лмф тимуса гибнут – апоптоз.
Период полужизни периферических В-лимфоцитов – 1-1,5 мес.
В1-лмф и Тgd поддерживаются вне тимуса – берьерные функции, они низко аффинны и мало зависят от процессов кооперации и АГ-презентации. Процесс прекоммитирования лмф энерго- и пластичнозатратен и приостанавливается при стрессе (стресс-инволюция тимуса за часы). В сыворотке здоровых Ig в основном – от В1 лимфоцитов (!), это ауто-антитела (анти-идиотипические и др., участие в регуляции иммунитета и «очистке» от старых типов клеток, др. функции). Пролиферация клона лимфоцитов – ЛЕЙКОЗЫ:
Пре-В-лимфоциты – пре-В-лейкоз,
Ранние лимфоидные предшественники – острый лимфолейкоз,
Зрелые В-лейкоциты – фолликулярная лимфома Беркета,
СД5+ В1-лимфоциты – хронический лимфолейкоз,
IgМ-секретирующие В-лимф. – макроглобулинэмия Вальденстрема,
Плазматические клетки – множественная миелома.
Аналогично: Т-лейкозы:
Ранние предшественники – острый лимфобластный лейкоз,
Эпителиальные клетки тимуса – тимома,
Тимоциты – острый лимфобластный Т-лейкоз,
Зрелые Т-лимфоциты – хронический Т-лейкоз,
АГ-презентирующие моноциты – болезнь Ходжкина.
Патология тимуса: аплазия тимуса (синдром Ди Джорджии) или дисплазия (С. Незелофа); нарушения пре-коммитирования – аутоиммунитет. Гиперплазия (отсутствие возрастной инволюции) тимуса «статус тимико-лимфатикус» (аутоиммунная реакция с миастенией, В-лимфоинфильтратами тимуса); тимома с аутоиммунной патологией (в т.ч. СКВ, апластические анемии и эндокринопатии); лимфолейкоз и Т-лимфомы (чаще метастатические из костного мозга).
Селезенка: «кладбище эритроцитов» – аутофагоцитоз с естественными АТ к ЭР, поэтому возможна гемолитическая анемия и тромбоцитопения при гиперспленизме (синдром Банти – первичный гиперспленизм с АТ к печени и циррозом; вторичные спленомегалии – при венозном застое, гемобластозах, аутоиммунных заболеваниях, хронических инфекциях, эритропатиях и гемолизе). Амилоидоз селезенки (и удаление) – гипоспленизм с постарением ЭР (базофильные тельца Жолли-Хауэлла), тромбоцитозом и риском бактериемии; медиаторы селезенки – тафцин и спленопоэтин – стимуляторы фагоцитоза; цитокины – при воспалении идут в портальный кровоток и запускают в печени синтез белков острой фазы.
Лимфоузлы: лимфаденопатия реактивная (иммунная, аутоиммунная – сывороточная болезнь; воспалительная в т.ч. лимфаденит гнойный, грануломатозный; лимфогрануломатоз – неоплазия АГ-презентирующих клеток; метастазы опухолей здесь задерживаются. Региональная лимфосистема: в слизистых преобладают Т-лмф (Пейеровы бляшки ЖКТ), но до 30% и В-лф, важны для аутотолерантности к кишечным АГ, аутофлоре и местном иммунитете (IgA особо).
ОБЩАЯ СХЕМА ИММУННОЙ РЕАКЦИИ: презентация АГ макрофагами для Т-хелперов и Т- и В-эффекторов ® кооперация Т-хелпер-Т-эффектор или Т-хелпер-В-лимфоцит ® пролиферация АГ-чувствительного клона лимфоцитов с формированием: Т-хелперов памяти, Т- и В-эффекторов памяти, плазматических клеток (или Т-эффекторов) ® синтез антител (АТ)-иммуноглобулинов вначале IgM затем IgG (или А, Е – класса) и/или Т-эффекторов ® созревание иммуного ответа (переключение на IgG, A, E классы и повышение аффинности АТ) ® элиминация АГ и формирование иммунной памяти ® вторичный ответ на АГ: более высокая, быстрая и высокоаффинная реакция на повторный контакт с АГ.
Реакция на АГ идет в Т-зависимых зонах лимоузлов, затем в В-зависимых зонах (фолликулы для В-лимфоцитов). Природа иммунной памяти точно не известна, как и разная реакция на разные АГ
АНТИГЕНЫ: полные – высокомолекулярные чужеродные (или ставшие таковыми при изменении и нарушении распознавания) агенты и клетки, связывающиеся с АГ-рецепторами лимфоцитов и вызывающие иммунный ответ; гаптены – низкомолекулярные агенты, образующие АГ только при реакции с высокомолекулярными носителями. Количество АГ не ограничено, но т.к. количество АТ реально ограничено – возможны перекрестные реакции к АГ и различная аффинность к АГ (в т.ч. индивидуальная).
Минимальная распознаваемая АТ и АГ-рецептором структурная единица АГ – эпитоп. На каждый эпитоп реагирует свой клон лмф (!) – теория клональной селекции иммунитета; лмф – прекоммитированы к АГ еще до встречи с ним (полу)случайным механизмом формирования их АГ-рецепторов в ходе мутаций пре-лимфоцитов, отбора и первичной умеренной пролиферации.
В ходе АГ-стимуляции происходит отбор АГ-чувствительных клонов в клетки-памяти и вторичный ответ поэтому гораздо выраженнее (формирование АГ-специфического иммунитета). Кроме того, для В-лмф имеет место «созревание» – повышение аффинности синтезируемых антител в ходе уже перичного иммунного ответа.
В 1-ичном и 2-ичном ответе участвуют разные АТ и лмф: в 1-ичном: вначале IgM затем IgG, Т-хелперы и супрессоры ограниченные в кооперации с В-лмф ГКГ и требующие помощи макрофагов в презентации АГ; во 2-ичном: IgG и другие Ig (А, D, Е), Т- лмф хелперы и супрессоры, менее зависимые от ГКГ и способные прямо распознавать эпитопы АГ.
АГ–ПРЕЗЕНТАЦИЯ (А-клетки: макрофаги, дендритные ретикулярные клетки стромы лимфоузлов и тимуса, эпителиальные клетки, купферовские клетки печени и др.): только несколько эпитопов запускают иммунную реакцию путем «сшивки» рецепторов мембраны поэтому обычно А-клетки презентрируют АГ ввиде «суперантигена» в комплексе с ГКГ (обработка АГ нелизосомальными протеазами) и выделяют ИЛ-1, но полисахариды бактерий могут оказывать и поликлональную активацию – в основном IgM-В-лмф, что активирует Т- и В- лмф к пролиферации клона (с участием Са2+ и ферментов). Для полноценной пролиферации клона нужны цитокины Т-хелперов и ограничивающие влияния Т-супрессоров (более 40 цитокинов А-клеток и лмф), а также миграция лфм в лимфоузлы (обычно вблизи АГ) – регулируется хемоаттрактантами, совестимость по ГКГ и наличие ко-рецепторов (типа адгезинов, усиливают реакцию).
Презентация: Лмф – макрофаг: АГ-мостик: АГ вместе с ГКГ II реагирует с АГ-рецепторами Т-лмф и его рецепторами к ГКГ + активирующий ИЛ-1 макрофагов; участвуют также неспецифические молекулы ICAM-1 (макрофаг) с LFA-1 (Т-лимф.). Для презентации абсолютно необходимо и взаимодействие В-7 молекул макрофага (CD80 или CD86 варианты – маркеры «профессиональных» АГ-презентирующих клеток) и CD28 на Т-лмф!
Схема 2 ГКГ-зависимая презентация антигена
А-клетка ИЛ-1 Т-лмф ® пролиферация Т-лмф клона
АГ ———— ® АГ-чувствительная часть рецептора
|
ГКГ II ————- ГКГ II – чувствительная часть рецептора
СД80 (СД86)——СД28
ICAM-1 ———–LFA-1
ЦИТОКИНЫ ИММУНИТЕТА: обычно вырабатываются множеством типов клеток (основные: А-клетки, Т-хелперы и супрессоры, В-клетки, ЕК), активируют продукцию друг друга по каскадному принципу. Цитокины – синтезируются многими клетками и действуют на многие клетки (!), обычно это локальные взаимодействия, не запасаются в клетках а быстро синтезируеются – иРНК их короткоживущая. Начальный цитокин: ИЛ–1 макрофагов, активирующий при АГ-презентации Т-клетки. Главный цитокин кооперации лмф: ИЛ–2.
Переключатели синтеза АТ («созревание» иммунитета и дифференцировка В-клеток) – ИЛ-4,-5. Для синтеза IgE важны синтезируемыми Т-хелперами 2-го типа ИЛ-4 и ИЛ-13 – они переключают иммунную реакцию на синтез IgE и IgG4 (а не IgG2а как обычно при первичной иммунной реакции). Нормальной дифференцировке Т-хелперов 1-го типа препятствует ИЛ-12 фагоцитов (ингибитор).
Отрицательная обратная связь – ИЛ-10 подавляет многие цитокины.
Выделяют 4 группы цитокинов:
Медиаторы доиммунного ответа: тканевых макрофагов в ответ на ба-ктериальные продукты, это – ФНО, ИФ-a и b, ИЛ-1 макрофагов, ИЛ-6, ИЛ-12 и хемокины (привлекают лейкоциты и лмф при воспалении).
Регуляторы активации, пролиферации и дифференцировки клеток: для лимфоцитов – ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-13, фактор роста Т-клеток.
Регуляторы иммунного воспаления: зрелых Т-лимфоцитов – ИФ-гамма (на макрофаги и ЕК), LT (на нейтрофилы), ИЛ-5 (на эозинофилы), ИЛ-9 (на тучные клетки), ИЛ-10 (ингибитор макрофагов), ИЛ-12 (активатор Т-киллеров и ЕК).
Факторы роста гемопоэза: клеток стромы костного мозга и активированных лимфоцитов и макрофагов – ИЛ-3 (на ранние предшественники лейкоцитов), ИЛ-7 (на пре-В и пре-Т), ИЛ-11 (на мегакариоциты), факторы роста моноцитов, макрофагов, стволовых клеток
Общебиологические свойства цитокинов: провоспалительные эффекты: ФНО, ИЛ-1,6,8; ИЛ участвуют в генезе воспаления, лихорадки, синтезе белков ранней фазы, тромбообразовании и расстройстве периферического кровообращения. Группа ИФ, ФНО см выше.
Группа колониестимулирующих факторов (КСФ) – выделяется Т-клетками, важны в воспалении (ответ острой фазы) как и ИЛ-1-4, 6 и 8 – стимулируют хемотаксис фагоцитов, синтез простагландинов, адгезию эндотелиоцитов, стимулируют пролиферацию, микротромбы и лихораду. Промотор роста, созревания и хемотаксиса эозинофилов – ИЛ-5, а ИЛ-9 – фактор роста тучных клеток.
ФНО – важнейшая роль – сигнал самоподдержания грануломы (превращает макрофаги в эпителиоидные клетки, которые продуцируют новый ФНО), системные эффекты ФНО – лихорадка, анорексия.
Большая группа хемотактических факторов, выделяется при воспалении и привлекает в очаг воспаления клетки иммунитета.
Группа молекул «хоминга», «адгезинов» и др. типы рецепторов.
АГ-РЕЦЕПТОРЫ: Собственно АГ-рецепторы Т-клеток: сходны с вариабельными участками АТ. Способны сами передавать сигнал в клетку (но как и для В-лимфоцитов с ними ассоциированы 4 стабилизирующие цепи и 1 полипептидная цепь внутри клетки).
Природа Т-рецептора – распознавать собственные клетки организма – АГ распознается только вместе с ГКГ своих клеток (феномен 2-ного распознавания), причем АГ связывается с ГКГ внутри клетки и так затем представляется на мембране (феномен АГ-презентации). Без дополнительных пептидных молекул (АГ, собственных), ГКГ молекулы не экспрессируются на клетках!
Корецепторы: СД4 молекула (реагирует с ГКГ II) и СД8 молекула (реагирует с ГКГ I), повышая чувствительность к АГ в 100 раз. Активация Т-клеток – на ГКГ+АГ; но иногда на «суперантигены» – происходит поликлональная прямая активация Т-клеток, что ведет к апоптозу Т-лмф, интоксикации и иммунодефициту (так действуют, например, вирус Эпштейн-Барра, ВИЧ и др.).
Передача сигнала в лимфоците включает активацию тирозинкиназы, фосфолипазы С и Ras (ГТФ-связывающий белок), запускается синтез инозитолтрифосфата (ИТФ), мобилизация Са2+, активация протеинкиназы С и фосфорилирование активирующих гены белков – транскрипции и трансляции. После проведения сигнала возможна интернационализация рецепторов: 1 АГ-ГКГ комплекс на макрофаге интернационализирует до 100 рецепторов на Т-лимфоците.
Чрезмерно большая доза АГ инактивирует Т-клетки апоптозом (высокодозовая толерантность). Некоторые пептиды-антагонисты (АГ) не активируют, а блокируют рецепторы Т-лмф (роль в персистенции вирусных инфекций, в т.ч. ВИЧ).
АГ-рецепторы В-клеток: схожи с АТ соответствующей специфики и изотипа. Сами рецепторы (в отличие от Т лмф) не проникают через мембрану, сигнал передают в клетку вспомогательные белки (так на-зываемые Ig a и b). Передача сигнала сходна с активацией Т-клеток.
Для активации В-лмф должна быть перекрестная сшивка рецепторов несколькими эпитопами АГ, или взаимодействие с ко-рецепторами (СД19, СR2 и др.) АГ-представляющих клеток, что ведет к: готовности к пролиферации АГ-чувствительного клона, экспрессии ГКГ II и рецепторов для кооперации с Т-лимфоцитами.
В костном мозге происходит селекция В-лимфоцитов (IgМ—рецептор-положительные В-лимфоциты при взаимодействии с АГ апоптируются, IgМ и Д-положительные активируются к АГ – клон).
Fc-рецепторы – (к IgG) на В-лимф, Т-лимф и тучных клетках инактивируют активность клеток. Аналогично подавляют активность: KIR (киллер-ингибирующие рецепторы для ЕК и Т-киллеров), СД94 на ЕК, MAFA-рецептор на тучных клетках и др. – все эти рецепторы (кроме Fc) реагируют на АГ клеточных мембран (ГКГ I и др.). Механизм инактивации – стимуляция фасфатаз клеток (дефосфорилирование белков, фосфорилируемых при активации лимфоцитов).
При иммунизации происходит повышение аффинности к АГ за счет селекции клонов, АГ выступает как анти-апоптический сигнал.
РЕЦЕПТОРЫ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ: селектины (для селективного хоминга в ткани лимфоцитов и лейкоцитов, начинают взаимодействие клетка-эндотелий сосуда, адрессины (на эндотелии венул, связывают селектины), интегрины (обеспечивают сильное взаимодействие: лимфоцит-АГ-презентирующие клетки, лимфоцит-эффектор – клетки-мишени; важнейший – LFA-1 блокирует функцию Т-лмф), молекулы суперсемейства Ig (сильное взаимодействие, связывают).
Все ГКГ, АТ всех типов, Fc-рецепторы клеток, CD4, СD8 антигены Т-лимфоцитов, СD19 для В-адгезины, АГ-рецепторы Т-клеток, АГ-рецепторы В-клеток лимф, ICAM – клеточные – это суперсемейство генов иммуноглобулинов!
ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ (ГКГ – HLA у человека): ключевое звено распознавания свое-чужое и инициации иммунитета, развития реакций отторжения, мишень цитотоксичности, основа наследственных нарушений иммунитета, связь с рядом заболеваний. У человека – 6-я хромосома (короткое плечо). Два класса: I: HLA – А,В,С и II: HLA – D (или DR), DP, DQ.
АГ I класса ГКГ – гликопротеиды (a-цепь с полиморфным участком и b2-микроглобулин), на всех ядросодержащих клетках; их (в комплексе с процессированным АГ) распознают СД8+ Т-лмф (в основном – цитотоксические (эффекторные) лмф).
АГ II класса ГКГ – высокополиморфные белки (a- и b2-цепи), представлены на АГ-презентирующих клетках; эти АГ (в комплексе с процессированным АГ) распознают СД4+ Т-лимфоциты (в основном – Т-хелперы).
ГКГ полиморфен: есть аллотипы ГКГ, с некоторыми из которых связана повышенная частота различных патологий.
Иммуноглобулины: имеют вариабельные участки для специфики АГ и константные для связи с клетками, комплементом. Вариабельные участки – тяжелые (Vн) и легкие (VL) цепи вместе формируют АГ-связывающий участок (обычно 2 участка, на IgM больше), Константные участки Vн и VL образуют стабильную часть молекулы (Y образна) – Fc фрагмент с функцией присоединения комплемента и клеток.
Иммуноглобулины – классы:
Изотипы (индивидуальные различия – аллотипы), период полужизни в крови – 3 недели (IgD – 3 дня, IgG2 – 7 дней):
IgM – филогенетически древний, пентамер! Есть на поверхности В-кл в ранние стадии созревания, участвует в 1-ичном ответе, мало зависят от Т-кооперации, хорошо фиксируют комплемент;
IgG – IgG1-4 подтипы, на поверхности зрелых В-лмф, типичны для 2-ичного ответа, зависят от Т-В-кооперации, проходит через плаценту (врожденный пассивный иммунитет), умеренно фиксирует комплемент (IgG3 особенно);
IgA – в секрете слизистых всех, молозиво и молоко;
IgD – на незрелых В-кл, низкие концентрации в сыворотке;
IgE – реагин, фиксируется на тучных клетках и базофилах, хуже – эозинофилах и тромбоцитах (низкоаффинные рецепторы), в очень низкой концентрации, филогенетически моложе всех.
КООПЕРАЦИЯ ЛМФ: Т-Т-кооперация: сейчас СД4+ Т-лимфоциты делят на Тх-1 и Тх-2.
Тх1 продуцируют ИЛ-2, ИЛ-3, LT (активатор нейтрофилов), ИФ-гамма (активатор макрофагов) и ФНО-альфа, активирует иммунное воспаление для клеток (макрофаги, ЕК) – главная функция для Тх1 таким образом – реакции ГЗТ, иммунное воспаление и Т-иммунитет.
Тх2 продуцирует ИЛ-3, 4, 5, 6, 10 и 13, участвуя в аллергических реакциях немедленного типа (ГНТ), действуют на В-лмф, эозинофилы. Тх3 (СД4+) – выполняют роль супрессоров через цитокин TGF-b1 (ингибитор пролиферации Т- и В-лмф и функции макрофагов).
Другой тип Т-супрессоров (СД8+) разивается под действием ИЛ-10 и сам секретирует ИЛ-10 – этот цитокин тормозит продукцию макрофагами ИЛ-12, что подавляет развитие Тх1.
Супрессия иммуннного ответа достигается и Т-киллерами со свойствами ЕК и с рецепторами к Fas (индукция апоптоза активированных Т-эффекторов в поздние сроки иммунной реакции) – главная их роль состоит в индукции толерантности к пище (в печени). Расстройства функции супрессии печени при ее повреждении: аллергия к пище.
Толерантность: отсутствие реакции на АГ: делецией клона или анергией, на большие количества аутоАГ часто. Кооперация Тх-В-лимф и Тх-Т-эффекторов возможна за счет нескольких механизмов.
Т-х – Т-эффектор кооперация:
А) через АГ-мостик: Тхелпер – АГ – Т-эффектор (или В-л); рестрикция по ГКГ (Т-хелперы распознают рецепторами: ГКГ II или Т-эффектор с ГКГ или В-лмф с ГКГ) + ИЛ-2.
Б) через Идиотип-антиидиотипические взаимодействия.
В) только через АГ-мостик (клетки памяти некоторые).
Г) через дистантные цитокины – неспецифическая реакция.
Т-В-кооперация: в Т-зависимых зонах лимфоузлов, В-лмф типично презентирует АГ для Т-клеток (вместе с ГКГ I и II) с участием СД4 и СД8 молекул Т-клеток, СД80 и СД86 (и СД40 и СД30) молекул В-лмф, с участием цитокинов от Т-лмф:
ИЛ-2 (пролиферация Т- и В- лимфоцитов),
ИЛ-6 (пролиферация и дифференцировка В-лимф).
ИЛ-4 (пролиферация и дифференцировка В-лмф, IgE переключение)
ИЛ-13 (дифференцировка В-лмф и IgE переключение ),
Т-фактор-роста–бета (дифференцировка В-лмф, IgA переключение),
При вторичном ответе важнейшая молекула на В-лимф – СД40 (в переключении с IgM на IgG, A, E).
От ОХ40 молекулы активированных В-лмф зависит формирование Т-хелперов-2 для вторичного иммунного ответа.
Для пролиферации клона В-лимфоцитов достаточно СД40 молекулы и эффекта ИЛ-4 (со стороны Т-хелперов-2, тогда как Т-хелперы-1 нужны в основном для Т-эффекторов).
Для дифференцировки В-лмф в плазматические клетки важны ИЛ-5 и ИЛ-6 (тоже выделяются Т-хелперами-2).
Т-независимые АГ: липополисахариды, молимерные белки и пр. – на них реагируют тимус-независимые Т-лимф (Тgd). Полностью независимые от Т-клеток АГ (1-го типа )индуцируют В-лимф поликлонально, быстро – за 2 дня, только IgM ответ без иммунной памяти.
На полисахаридные Т-независимые АГ 2-го типа реагируют зрелые В1 (СД5+) лимфоциты (формируются к 5-летнему возрасту), имеется и ГКГ I – зависимое распознавание Тgd – лмф. Этот механизм важен для нефагоцитируемых инкапсулированных бактерий – пиогенные, пневмококки, сальмолнеллы, Hemophilius influenzae B.
Лмф-регуляторы иммунитета: предполагалось наличие специфических популяций Т-супрессоров (а также А- клеточные и В-супрессорные эффекты): специфичность подавления по АГ, изотипу, аллотипу, идиотипу, регуляция созревания иммунного ответа и переключения изотипа АТ. Сейчас считают, что специфических Т-супрессоров нет (!), супрессия распределена: Tх2 – вырабатывают иммуносупрессорные цитокины и переключатели созревания иммунного ответа; ТСД8+ цитотоксические лмф – незавершенный киллерный эффект (прямая супрессия); В-лмф – анти-ИД антитела и цитокины; А-клетки – супрессорные цитокины, как и др. типы клеток.
Примеры: ИЛ-4 Т-хелперов переключает В-лмф на синтез IgE, а интерфероны уменьшают продукцию реагинов. ИЛ-5 стимулирует переключение на IgА ответ. Анти-Идиотип: «внутренний иммунологический образ АГ» – образует сеть регуляции АТ и Т-кл.
Схема 3 АГ-ГКГ-зависимая кооперация лимфоцитов
Т-хелп-2 ®ИЛ-4 ® В-лимф ® пролиферация АГ-чувстви-
ГКГ-рецептор ——– ГКГ тельного клона В-клеток
АГ–рецептор —АГ— АГ-рецептор ¯ ¯ИЛ5 и ИЛ-6
СД40-лиганд ——– СД40-молекула В-памяти Дифференцировка в
плазматические клетки
ПАТОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИММУНИТЕТА:
Недостаточное распознавание АГ: естественная толерантность к прионам: облигатные внутриклеточные без-НК паразиты устойчивые к кипячению и детергентам (вызывают ряд заболеваний с очень длительным латентным периодом и быстрым прогрессированием при начале болезни – амилоидоз с атаксией, деменцией и смерть).
Вирусы: часто иммунитет не успевает реагировать на изменение АГ: вирус гриппа; АТ к вирусу иногда ведут к персистенции инфекции т.к. главный иммунитет – клеточный; АГ+ткани дают аутоиммунный ответ. Бактерии: незавершенный фагоцитоз – хронические болезни (ТВС, бруцеллез, лепра). Грибки: хроническая персистенция их ведет к хронической болезни иммунных компоексов и ГЗТ.
Паразиты: часто развитие аллергии.
ИММУНОДЕФИЦИТЫ: 1-ичные (генетические) и 2-ичные (приобретенные – ВИЧ); Т- и В-дефициты, смешанные формы.
ДЕФЕКТ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ЗВЕНЬЕВ ИММУНИТЕТА: комплемента, интерферонов, фагоцитоза как и – 1-ичные IgM В-иммунодефициты дают выраженные и частые гнойные инфекции.
1-ичные В-дефициты: дают снижение устойчивости к гноеродной инфекции, рецидивирующие инфекции ЛОР и дыхательной системы, инфекции кожи, ЖКТ, возможен менингит и сепсис. Снижение Ig всех или одного класса, снижение числа В-лмф. При нормальном обычно числе Т-лмф.
Наиболее частый вариант селективного Ig – дефицита – IgА-ИД:
IgА–дефицит – частота до 1:600 человек! чаще у монголоидов (в 300 раз!), сцеплен с ГКГ II (DR5) – дефект терминальной дифферен-цировки В-лмф (фетальный фенотип В-лмф)– рецидивирующие инфекции слизистых с анафилактическим компонентом.
Дефицит IgG – обычно нетяжел, аутосомно-рецессивный.
Дефицит IgM – наборот, тяжелейшие бактериальные поражения глаз, мозговых оболочек и ЛОР, сепсис.
Избыток IgM – аутоиммунные поражения – холодовая гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения.
Простой вариабельный иммунодефицит: наиболее частая форма у взрослых, группа патологий – нарушение образования плазматических клеток из В-лимфоцитов – лимфоциты не снижены, а Ig всех типов снижены, отмечают гиперплазию лимфоузлов, инфекции и аутоиммунный синдром. Некоторые формы: Изолированная недостаточность идиотипа – к вирусу Эпштейн-Барра – молниеносная смерть при мононуклеозе (сцепленная с Х-хромосомой лимфопролиферативная иммунопатия);
дефициты ферментов: транскобаламина II, биотинкарбоксилазы.
1-ИЧНЫЕ Т-ДЕФИЦИТЫ: наклонность к хроническим инфекциям на условно-патогенную флору, снижение ГЗТ при кожных тестах, РТПХ частые при переливании донорской крови, заболевание при вакцинации живыми вакцинами; повышение онко-патологии, часто истощение, задержку развития, хронические диарреи (рант-синлром). Врожденная гипоплазия тимуса – синдром Ди Джорджии (с челюстно-личевыми аномалиями) и синдром Незелофа – В-система сохранена.
Дефицит ферментов (пуриннуклеозидфосфорилазы – ПНФ).
СМЕШАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ: дефекты полустволовых клеток для Т-В-системы и выше (по шкале созревания) или дефект кооперации – любой ответ на АГ требует Т-В-кооперации, дефект всех звеньев распознавания, кооперации, выделения цитокинов – дает смешанный иммунодефицит (Т- и В- лимфопению).
Тяжелый комбинированный ИД: полное врожденное отсутствие всех специфических иммунных функций (дефект дифференцировки пре-стволовых клеток в лимфоциты) – форма аутосомно–рециссивная (швейцарский тип) и дефект аденозиндезаминазы (АДА), сюда же относят ретикулярный дисгенез (сочетание с агранулоцитозом) и синдром голых лимфоцитов у выходцев из Средиземноморья (нарушение экспрессии ГКГ – дефект ГКГ II – активации СД4+ Т-хелперов) – отсутствие лимфопении.
Синдром дефицита лейкоцитарных адгезинов: комбинированный иммунодефицит с нарушением заживления ран.
Менее тяжелые ИД смешанные: синдром Вискотт–Олдрича: ИД с тромбоцитопенией, эозинофилией, дерматитом – Х-рецессивное наследование, дефицит IgM с повышением IgA и IgE и дефект Т-лимфоцитов к полисахаридным АГ, аутоиммунитет и анафилаксия (в 10% дает гемобластоз). Синдром Луи Барр (атаксия, абазия, телеангиэктазия, ИД) с детских лет, дефицит IgE, IgA и ГЗТ.Иммунодефицит с тимомой – аутоиммунный характер, панцитопения, миастения, кандидамикоз. Дефицит всасывания цинка: энтеропатический акродерматит (с энтеритом, ИД, неврологией).
Дефицит макрофагов: хроническая грануломатозная болезнь – дефект расщепления после фагоцитоза (НАДФ*Н-оксидаза дефект). Синдром Чедиак–Хигаши – аномалия везикл многих клеток и тромбоцитов – рекуррентные инфекции, кровотечения, в нейронах – патология нервной системы.. Дефект молекул адгезии: интегринов (плохое заживление ран, рекуррентные инфекции) и селектинов (снижается санация очага воспаления – невозможность эмиграции лейкоцитов). Дефекты неспецифического иммунитета – см. выше.
ВТОРИЧНЫЕ ИД: широко распространены. Естественные: младенчество, старость и беременность. Этиология: инфекция, облучение, яды (бензол), лекарства (цитостатики), аутоиммунные заболевания, лимфопролиферативные заболевания и опухоли; потеря белка крови (кровопотери, ожоги, нефротический синдром), истощение, гиперкортицизм, СПИД, СХУ (синдром хронической усталости – инфекционное заболевания с ИД).
СПИД – этиология ретровирус: 2 цепи РНК–ВИЧ, пандемия со 100% летальностью и половым путем передачи (также гематогенным, трансплацентарным и при грудном вскармливании), у животных пандемии нет. Проникновение в лимфоцит Тх1 – через СД4+ (инфицирует и нейроны, хондроциты, СД8+ Т-лмф, эндотелий, лейкоциты, фибробласты).
Клиника: гриппоподобный синдром с последующим многолетним периодом ремиссии и клинический период с различными манифестациями ИД (лимфаденопатия, кандидозы, саркома Капоши, пневмонии).
Патогенез: цитопатогенное действие на СД4+ Т-лмф, снижение ГКГ на макрофагах, на СД8+, лимфоцитоз с истощением цитолитических Т-лмф, снижение функции ЕК, поликлональная активация В-лмф (IgG1,3, IgA, IgE) со снижением специфического иммунитета, аплазия в костном мозге.
Лечение: иммуностимуляторы различного типа, ингибиторы вируса, профилактика важнее.
