ОПУХОЛИ
Особенности предопухолевых состояний и доброкачественных опухолей, классификации опухолей, биологические свойства опухолей, особенности метаболизма опухолей, общая реакция организма на опухоли, канцерогены, теории патогенеза опухолей, этапы опухолевого роста, иммунитет к опухолям, генетика опухолей.
Ежегодно 5 млн человек заболевает и 2 млн умирает от опухолей. В последние годы найдены новые способы лечения опухолей (даже 4-й стадии с отдаленными метастазами), но частота опухолей увеличивается, видимо, не только в связи с экологией, но и в связи с увеличением СПЖ (опухоли – болезнь пожилых). Опухоли дают 20% общей смертности; частота форм: рак легкого, рак кишечника, рак молочной железы, рак простаты. В разных странах наблюдается индивидуальная частота для разных форм опухолей.
ОПУХОЛЬ – патологический процесс неконтролируемой пролиферации клеток с нарушением их дифференцировки.
Так как опухоль – клеточная патология, она имеет место у всех многоклеточных и для всех типов клеток. Опухоли из эпителиальной ткани – рак (карциономы), из железистого эпителия – аденокарциномы; из мезенхимальной (соединительная ткань, кости, хрящи) – саркомы. Возможны первично-множественные опухоли (например, предрасполагает гипотиреоз!). Типичные признаки опухолевых клеток: анаплазия, метаплазия, дисплазия, инвазивность, метастазы
ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ: очаговая гиперплазия ткани, без дедифференцировки клеток, патология – только за счет механического сдавления тканей. Могут перерождаться. Отличия от злокачественных: нет клеточного атипизма (есть тканевой – нарушение структуры тканей); нет изменений обмена веществ в ткани опухоли и в организме; имеется капсула; нет метастазирования; в культуре ткани есть предел роста и прилипание к подложке (злокачественные растут в суспензии); редкие рецидивы.
Зарегистрировано самоизлечение от опухолей (даже 4-й стадии!)
Предрасполагающие факторы: наследственные (ретинобластомы, полипоз толстого кишечника, эндокринных желез); иммунодефицит и аутоиммунитет; географические и культурные факторы (особенности генетики браков, питания и пр.) – рак желудка – в Японии и Аргентине, пищевода – в юго-восточном Китае.
ПРЕДРАКОВЫЕ СОСТОЯНИЯ: патологическое состояние длительного существования атрофических, дистрофических и пролиферативных процессов, повышающих вероятность малигнизации.
Классификация (по Шабаду): Пренеоплазии (неравномерная диффузная гиперплазия и очаговые пролифераты) и Неоплазии (доброкачественные опухоли и «рак на месте» – клеточный атипизм без инфильтративного роста).
Облигантные предраки: дерматоз Боуэна, пигментная ксеродерма.
Факультативные: многие другие состояния гиперплазии ткани.
Экзогенные: кожи, слизистых – обычно сочетаются с длительно текущим воспалением (пролиферативным) с явлениями дистрофии;
Эндогенные: обычно без воспалительного процесса.
Роль Хронического пролиферативного воспаления: обычно сочетается с дистрофией и атрофией длительного течения – каллезная язва желудка, эрозия шейки матки.
Роль Гиперпластических процессов: длительность существования но без воспаления и дистрофии – кистозно-фиброзная мастопатия.
Роль Доброкачественных опухолей: уже имеется гиперпластическая реакция – папилломы, миомы матки, пигментные пятна.
Клиническая классификация опухолей (TNM): степень развития опухоли, лимфоузлов, метастазов. На примере опухоли желудка:
То – нет 1-ичной распознанной опухоли, Тis – (in situ) – опухоль в пе-рвичном очаге, Т1 – в пределах (под)слизистой, Т2 – затронута серо-зная оболочка, Т3 – прорастание серозы; Т4 – рост в соседние ткани.
Nо – нет реакции лимфоузлов, N1 – затронуты ближайшие; N2 – региональные удаляемые при операции; N3 – вовлечены другие лимфоузлы регионы; N4 – отдаленные лимфоузлы.
Мо – нет отдаленных метастазов, М1 – есть.
СТАДИИ ОПУХОЛИ: Стадия О: Tis, No, Mo, Стадия 1: T1, No, Mo;
Стадия 2: T2-3, Nо, Mо; Стадия 3: T1-3, N1-2, Mо; Стадия 4: M1.
По степени дифференцировки клеток: G1-высокая, G2- средняя, G3 – низкая, Gх – не поддается оценке.
По степени вовлечения вен: аналогично: Vо-1-2-3-4. Рецидив – r.
Глубина проростания в соседнюю ткань: Р1-2-3-4.
Биологические особенности опухолей:
Морфологический атипизм – клеточный и тканевой – форма и строение клеток, возврат к примитивной эмбриональной организации, большая величина клеток, другая форма, большие ядра с изрезанными границами и неравномерным хроматином, многоядерные клетки, изменение числа хромосом и мутации генов; глубокие изменения клеточных мембран; нарушение соотношения паренхимы и стромы; изменения органелл, ферментов и пр.
Метаболический атипизм: преобладание эволюционно старого пути обмена – гликолиза, отмена эффекта Пастера, преобладание пластических процессов роста (по организму – раковая кахексия); усиление липолиза в организме с активацией ПОЛ; обеднение опухолей ионами Са2+ и накопление К+, повышение – воды.
Атипизм функций: обычно гипофункция, но и гиперфункция – феохромоцитома, альдостерома, инсулома, кортикостерома и др. Дисфункция – синтез других белков (рак легкого – гормоны аденогипофиза) – экспрессия неспецифических для данной ткани генов.
Изменение межтканевой регуляции: кейлонной – регуляторы обратной связи клеточного деления (тканеспецифичны, G1 и G2-М точки приложения эффекта) – снижение их количества и снижение чувствительности к ним; изменение функции Т-лимфоцитов–регуляторов клеточного роста (см. лекцию по иммунологии) – могут как помогать пролиферации клеток, так и снижать ее.
Иммунологический атипизм: появление новых АГ, аутоиммунитет противоопухолевый с Т-киллерами и Естественными киллерами- ЕК
Метастазирование: результат изменения прикрепления к подложке (фосфорилирование микрофиламентов – адгезивных белков), снижения контактного торможения клеток, факторы стимулирующие движение клеток, увеличение электростатического отталкивания клеток, рыхлость стромы опухоли и прорастание в сосуды.
Излюбленные места метастазирования – от расположения и типа опухоли: хорионэпителиома – в легкие, рак легких – в головной мозг. На новом месте опухоль из метастазов развивается при наличии благоприятных факторов: прорастание сосудов, межтканевые взаимодействия. Гематоэнцефалический барьер обычно препятствует метастазам в мозг и из него. Возможны опухолевые эмболии.
А) Гематогенный путь: по кровеносным сосудам.
Б) Лимфогенный – с задержкой в региональных и отдаленных лимфоузлах, наиболее частый путь и естественный барьер распространению опухолей.
В) Тканевой – проростание в соседние ткани.
Механизм метастиазирования:
первичный очаг – новообразование сосудов – прорастание в сосуды
¯
эмболии – перенос в отдаленные ткани – задержка в капиллярах
прикрепление и экстравазация в ткани – адаптация к микроокружению – пролиферация – новые метастазы
ОБЩАЯ РЕАКЦИЯ ОРГАНИЗМА НА ОПУХОЛИ:
Противоопухолевый иммунитет: на измененные АГ клеток опухоли реагируют: Естественные киллеры (ЕК), Т-регуляторы и Т- и В-эффекторы иммунитета с формированием Т-киллеров и АТ против АГ опухоли (обычно ухудшают клеточные реакции за счет феномена блокирования АГ). Обычно развивается общий иммунодефицит, возможны болезни аутоиммунной агрессии и аллергии, патологическая толерантность и др. состояния дисфункции иммунитета. Работают также неспецифические факторы: аллогенного торможения роста «чужой» ткани, факторы контактного торможения, ФНО и ИФ.
Раковая кахексия: чаще на опухоли эпителиальной ткани (рак). Чаще при опухолях ЖКТ – отвращение к мясу, боли при питании, механические препятствия, синдром мальадсорбции; глубокие изменения обмена: перехват у других тканей предшественников пиримидинов (для синтеза ДНК и РНК опухоли), аналогично – для аминокислот (синтез белков опухоли), глюкозы (расходуется на энергообмен – гликолиз, до гипогликемии, включение глюконеогенеза и цикла Кори – образование глюкозы из лактата и пирувата, но он энергозатратен и не покрывает выход энергии при гликолизе) и витаминов; интоксикация продуктами распада опухоли; синтез макрофагами ФНО («кахектина») – усиление катаболизма липидов и белков.
Психоневрологические симптомы: неврозы, психозы, нейро-трофические изменения, невропатии.
Эндокринопатии: стресс-реакции, выработка гормонов опухолями.
Тромбогеморрагические синдромы: дисметаболизм, воспаление, интоксикация продуктами распада опухоли, тромбоэмболии, разъедание сосудистой стенки.
Анемии – витамино-железол-белково-дефицитные; геморрагические.
ГУМОРАЛЬНЫЕ И НЕРВНЫЕ ВЛИЯНИЯ НА РОСТ ОПУХОЛЕЙ:
Опухоли влияют на эндокринный статус: на гипофиз, щитовидную, кору надпочечников, отмечено, что хронические стрессы предрасполагают к опухолям
Гормоны влияют на опухоли: повышение через 5-7 лет частоты первично-множественных опухолей на порядок при гипотиреозе;
Нервные влияния: нервные окончания в ткани опухоли; повышение частоты опухолей при повреждениях мозга; хронические стрессы предрасполагают к опухолям.
ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ: опухоли полиэтиологичны.
Теория Вирхова (воспалительная): роль пролиферативного воспаления в предраковых состояниях и малигнизации.
Теория Конгейма (эмбриональных зачатков): дистопии эмбриональных клеток (тератомы).
Теория химического канцерогенеза (Уильям Потт): рак мошонки трубочистов, рак мочевого пузыря на анилиновом производстве. Химические канцерогены: циклические углеводороды каменного угля – метилхолантрен, дибензпирен, дибензантрацен и др. Часто это прокарциногены, образующие активные соединения уже в организме (с участием микросомального окисления в т.ч.) Другие канцерогены: пластмассы, пестициды, гербициды, УФ, ионизирующее облучение, озон, мышьяк, хроматы, кобальт и пр.
Теория Роуса (вирусная): еще в 1911 г. бесклеточные фильтраты; фактор молока (Биттнер) у мышей. У человека: вирус Эпштейн–Барра (лимфома Беркитта), вирус цитомегалии (саркома Капоши – СПИД), вирус папилломы.
Теория мутаций: от самых различных причин, сбой репарации ДНК и вирусная индукция измененной пролиферации.
Теория иммунодепрессии: учащение опухолей при иммунодепрессантной терапии (в трансплантологии); наличие Т-лимфоцитов-регу-ляторов роста соматических клеток, которые участвуют в активации и подавлении роста клеток опухоли (см. лекцию по иммунитету).
ЭТАПЫ РОСТА ОПУХОЛЕЙ: проявление – до 20 лет.
Этап инициации (трансформации): возникновение мутаций, готовность к делению (иммортализация, готовность к неограниченному делению), но не делится, т.к. нет стимулирующих факторов.
Этап промоции: при действии факторов роста – начало роста, ингибирование генов-онкосупрессоров, создание критической массы клеток, ускользание из-под контроля иммунной системы.
Этап прогрессии: качественные изменения клеток (!), все большая автономность, деструктивный рост, инвазивность, приспособляемость к меняющимся условиям. Важны повторные мутации и селекция (!) в разном направлении клона опухолевых клеток (нестабильность генома характерная для опухолевых клеток).
Важнейший механизм – ангионеогенез (для опухолей более 1-2 мм он необходим для роста) – баланс активаторов – ангиогенин, фактор роста гепатоцитов, трансформирующие факторы роста, ФНО, ПГЕ, ИЛ-8 и др. и ингибиторов – ангиостатин, гепариназа, ИФ, тромбоспондин, тканевой ингибитор металлпротеиназ и др. Многие опухоли продуцируют ангиостатин и хирургическое лечение первичной опухоли активирует рост метастазов. Процесс роста и гибели опухолевой ткани (сдавление, ишемия, тромбозы) чередуются, при этом ишемия ведет к мутациям клеток и изменению их свойств; лечение цитостатиками также ведет к мутациям и затем селекции – феномен развития устойчивости к химиотерапии.
ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ: впервые Фоли показал отторжение при повторных пересадках метилхолантреновой опухоли мышей. Для развитого опухолевого процесса типична иммунодепрессия: АГ-перегрузка, избыток кортикостероидов – стресс, повышение активности неспецифических Т-супрессоров, пластический дефицит обмена.
Антигены опухолей: 1. Индуцированные канцерогенами: строго индивидуальны – антигенный полиморфизм (видимо, случайные мутации происходят).
- Индуцированные вирусами: идентичны для типа вируса.
- Опухоле-ассоциированные трансплантационные АГ: соответственно АГ пересаженных тканей (тканеспецифичны) – в эксперименте
- Эмбриональные АГ: карциноэмбриональные антигены (КЭА).
- Гетерогенные АГ: АГ других тканей – в гепатоме почечный АГ.
Решающая роль – ГЗТ реакциям. РНТ – дают феномен усиления роста опухоли, блокируя АГ и «перебивая» ГЗТ. Для свободных опухолевых клеток (лейкозы), однако, РНТ играет значимую роль.
Гипотеза иммунного надзора (Бернета): как контроль за АГ-постоянством организма. Однако, представление о эволюционно-формирующей роли опухолевого надзора для иммунитета оставлено (сейчас предложена теория первичного контроля координации клеточной пролиферации всех типов тканей как первичный эволюционный фактор формирования Т-системы иммунитета).
Ускользание от иммунного надзора:
а) иммунодепрессия – любое подавление иммунной реактивности;
б) «феномен усиления» роста опухоли АТ к ее антигенам;
в) блокирующие АТ к рецепторам Т–лмф;
г) иммунологическая толерантность к АГ опухолей (врожденным);
д) иммунодепрессанты опухолевых клеток, вызывающие активное подавление иммунитета;
е) скорость роста опухолей опережает возможности иммунитета;
ж) генетические изменения баланса опухоль-иммунитет,
з) нарушения контроля тканевого роста прямыми Т-регуляторами.
ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЕРЫ: появление в крови или выявляемые на клетках при пункции опухоли:
Клеточно–специфические маркеры (простатоспецифический АГ);
Эмбриональные и плодные АГ: альфа-фетопротеин (АФП) – опухоли печени, карциноэмбриональный АГ (КЭА) – опухоли ЖКТ, и др.
Цитоплазматические промежуточные филаменты: разные эпителиальные клетки экспрессируют разные кератины; саркома – виметин (маркер мезенхимальных опухолей).
Дифференцировочные АГ: определение типа опухоли.
Иммуномаркеры: АФП, КЭА, хорионический гонадотропин, кислая фосфатаза – предстательной железы и пр.; иммуногистохимически (на метастазах): кератины, муцин, эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, тироглобулин, кислая фосфатаза, виметин.
ГЕНЕТИКА ОПУХОЛЕЙ: до 300 форм семейной предрасположенности к опухолям.
Изменение числа, формы хромосом (в т.ч. «филадельфийская хромосома» при миелолейкозе);
Сцепление онкологии с HLA-системой ГКГ (лимфогрануломатоз чаще для HLA5);
Передача по наследству (высокораковые линии мышей и у человека), связана с передачей новой мутации или уже имеющейся; а также мутации в половой клетке или в соматической (опухолевый клон);
Врожденные (фактор молока у мышей; не геном, а при рождении);
Мутации генов–супрессоров опухолевого роста: р53, р27, MADH4. Важнейший – р53, он блокирует пролиферацию клеток в G1 стадии при любых повреждениях ДНК и запускает репарацию, а при ее недостатке – апоптоз необратимо измененной клетки. Белок р27 – блокирует клетки в S фазе, взаимодействуя с белками-циклинами, совершенно необходимыми для продвижения клетки в цикле.
Мутации генов клеточного взаимодействия: кадгерина и др. гены.
ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ: хирургическое – очага и метастазов,
лучевая терапия (в т.ч. протонная узколокализованная),
химиотерапия (цитостатики самой различной природы, чаще всего антиметаболиты разного типа),
иммунотерапия (в т.ч. ИФ, ЕК),
гормонотерапия (для гормонозависимых опухолей),
влияние на ангионеогенез,
паллиативная терапия (паллиативная хирургия) и симптоматическая (аналгетики, психологическая , хосписы).
ПРОФИЛАКТИКА ОПУХОЛЕЙ: информация и пропаганда, ранняя диагностика, лечение предопухолевых процессов, «здоровый образ жизни», иммунонормализация.
